1 Rezumat general al evaluării ştiinţifice a PRAC
|
|
- Alfred Lyons
- 5 years ago
- Views:
Transcription
1 Anexa I Concluzii ştiinţifice, motivele modificării termenilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă şi explicaţia detaliată a motivelor ştiinţifice pentru diferenţele faţă de recomandarea PRAC 1
2 Concluzii ştiinţifice şi explicaţia detaliată a motivelor ştiinţifice pentru diferenţele faţă de recomandarea PRAC 1 Rezumat general al evaluării ştiinţifice a PRAC Sistemul renină-angiotensină (SRA) este un sistem hormonal care reglează tensiunea arterială şi echilibrul hidric. Medicamentele care acţionează asupra SRA funcţionează prin blocarea sistemului renină-angiotensină la diferite niveluri, reducând tensiunea arterială, iar utilizarea lor în tratamentul hipertensiunii şi al complicaţiilor asociate (inclusiv infarct miocardic acut, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală cronică) este recomandată în multe ghiduri clinice actuale. Medicamentele cu acţiune asupra SRA cuprind inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ai ECA), precum benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril şi zofenopril, blocantele receptorilor de angiotensină (BRA), precum candesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan, eprosartan, olmesartan, losartan şi azilsartan, precum şi inhibitorii direcţi ai reninei, cum ar fi aliskirenul. Noţiunea de blocare dublă a SRA prin utilizarea unei combinaţii obţinute din mai multe medicamente cu acţiune asupra SRA a apărut la sfârşitul anilor 90, având la bază un model experimental care lansa ipoteza potrivit căreia utilizarea unei combinaţii dintre un blocant BRA, un inhibitor al ECA sau aliskiren ar putea asigura o blocare mai completă a SRA, care s-ar putea traduce printr-un control mai adecvat al tensiunii arteriale şi prin efecte nefroprotectoare şi cardioprotectoare. În ultimii ani au apărut însă date noi, care au ridicat semne de întrebare în ceea ce priveşte eficacitatea şi care au identificat motive de îngrijorare privind siguranţa, asociate cu terapia de blocare dublă a SRA prin utilizarea combinaţiei de inhibitori ai ECA, blocante BRA sau aliskiren. În special, publicarea de către Makani et al 1 a unei metaanalize, care a cuprins peste de pacienţi, a ridicat motive de îngrijorare cu privire la faptul că o combinaţie din mai multe medicamente cu acţiune asupra SRA poate fi asociată unui risc crescut de hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi insuficienţă renală, comparativ cu utilizarea în monoterapie a unui medicament cu acţiune asupra SRA. În plus, metaanaliza a sugerat că utilizarea mai multor medicamente cu acţiune asupra SRA nu poate prezenta un beneficiu mai mare faţă de utilizarea unui medicament cu acţiune asupra SRA în monoterapie în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii globale. S- a luat notă de faptul că CHMP (Comitetul pentru medicamente de uz uman ) efectuase deja o evaluare 2 în temeiul articolului 20 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 referitoare la produsele care conţin aliskiren, concluzionând că aceste produse trebuie contraindicate la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală moderată până la severă, care urmează tratament cu inhibitori ai ECA sau blocante BRA. În urma analizării noilor dovezi disponibile din literatura ştiinţifică de specialitate şi dată fiind gravitatea motivelor de îngrijorare privind siguranţa identificate, agenţia italiană de reglementare în domeniul medicamentelor (AIFA) a hotărât să iniţieze o evaluare în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE a Consiliului sesizând în acest sens Comitetul consultativ pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilenţă (PRAC) la 17 aprilie 2013 şi solicitând PRAC să emită o recomandare privind raportul beneficiu-risc pentru terapia de blocare dublă a SRA prin utilizarea combinaţiei de inhibitori ai ECA, blocante BRA sau aliskiren şi să indice dacă trebuie luate măsuri de reglementare cu privire la autorizaţiile de introducere pe piaţă ale produselor implicate în această procedură. 1 Makani H, Bangalore S, Desouza KA, Shah A, Messerli FH. Efficacy and safety of dual blockade of the reninangiotensin system: meta-analysis of randomized trials. BMJ Jan 28;346:f360. doi: /bmj.f European Medicines Agency recommends new contraindications and warnings for aliskiren-containing medicines, 17/02/2012, 0b01ac058004d5c1 2
3 PRAC a evaluat totalitatea datelor disponibile, inclusiv studiile clinice, metaanaliza şi publicaţiile, răspunsurile titularilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă, precum şi raportul grupului ştiinţific consultativ în domeniul afecţiunilor cardiovasculare (GSC ACV). În opinia PRAC, există dovezi considerabile provenite din studii clinice de amploare şi din metaanalize, care demonstrează în mod concludent că terapia de blocare dublă a SRA prin utilizarea combinaţiei de inhibitori ai ECA, blocante BRA sau aliskiren este asociată unui risc crescut de reacţii adverse, incluzând hipotensiune, hiperkaliemie şi insuficienţă renală, comparativ cu utilizarea acestor medicamente în monoterapie, în special la pacienţii cu nefropatie diabetică. Acest aspect reprezintă un motiv de îngrijorare deosebit, deoarece aceşti pacienţi şi pacienţii cu insuficienţă renală au deja o predispoziţie la dezvoltarea hiperkaliemiei. PRAC a considerat că datele disponibile privind eficacitatea indică faptul că terapia de blocare dublă a SRA nu oferă un beneficiu semnificativ la populaţia generală de pacienţi, deşi există dovezi care sugerează că unele subpopulaţii de pacienţi selectate pot obţine un beneficiu din această terapie de blocare dublă a SRA. În special, un număr de studii clinice efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă au demonstrat că adăugarea unui al doilea medicament cu acţiune asupra SRA poate să reducă numărul de internări datorate insuficienţei cardiace la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, acest aspect fiind considerat un criteriu final semnificativ clinic. Prin urmare, PRAC a concluzionat că terapia de blocare dublă a SRA nu trebuie utilizată în mod normal în tratamentul insuficienţei cardiace şi este contraindicată la populaţia generală de pacienţi, deşi anumiţi pacienţi care continuă să manifeste simptome în timpul administrării monoterapiei sau pentru care nu pot fi utilizate alte terapii alternative şi, posibil, inclusiv pacienţii cu nefropatie diabetică, pot să prezinte un beneficiu. Tratamentul trebuie efectuat numai sub supravegherea medicului specialist şi sub rezerva unei monitorizări atente şi frecvente a funcţiei renale, a electroliţilor şi a tensiunii arteriale. PRAC a considerat că totalitatea datelor disponibile sugerează în mod evident că motivele de îngrijorare identificate în ceea ce priveşte siguranţa şi lipsa eficacităţii reprezintă un efect de clasă şi, prin urmare, a considerat că toate substanţele active implicate în procedură sunt afectate de concluziile evaluării. PRAC a fost de părere că motivele de îngrijorare identificate în timpul acestei proceduri în ceea ce priveşte siguranţa şi lipsa de eficacitate a terapiei de blocare dublă a SRA ar putea fi gestionate în mod corespunzător prin efectuarea unor modificări ale informaţiilor referitoare la produs, fără a fi necesare măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscurilor. Prin urmare, PRAC a concluzionat că trebuie revizuite informaţiile referitoare la produs ale tuturor medicamentelor cu acţiune asupra SRA pentru a reflecta riscurile identificate şi pentru a furniza recomandări medicilor care prescriu medicamente şi pacienţilor. A fost introdusă o atenţionare pentru a preciza că terapia de blocare dublă a SRA prin utilizarea combinaţiei de inhibitori ai ECA, blocante BRA sau aliskiren este contraindicată şi că, dacă este considerată absolut necesară, trebuie efectuată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu condiţia monitorizării atente şi frecvente a funcţiei renale, a electroliţilor şi a tensiunii arteriale. Cu toate acestea, PRAC a specificat în mod clar că, pe baza datelor din studiile ONTARGET 3 şi VA NEPHRON-D 4, utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi a blocantelor BRA este contraindicată la pacienţii cu nefropatie diabetică. De asemenea, PRAC a considerat că datele suplimentare revizuite au confirmat contraindicaţia pe baza datelor din studiul ALTITUDE 5 referitoare la utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA sau a blocantelor BRA în asociere cu produse care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau cu insuficienţă renală [rata de filtrare glomerulară (RFG) < 60 ml/min/1,73 m 2 ] şi că acest aspect trebuie, de asemenea, implementat în informaţiile referitoare la produs ale blocantelor BRA şi inhibitorilor ECA. În cazul produselor care conţin candesartan şi valsartan, care sunt autorizate şi în tratamentul insuficienţei cardiace, au fost aprobate informaţii suplimentare pentru a reflecta faptul că 3 ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial 4 Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes 5 Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiorenal Endpoints 3
4 terapia de blocare dublă a SRA în asociere cu un inhibitor al ECA poate fi prezenta beneficii la anumiţi pacienţi care nu pot utiliza alte tratamente pentru insuficienţa cardiacă, sub rezerva utilizării lor sub supravegherea unui medic specialist şi a monitorizării atente şi frecvente a funcţiei renale, electroliţilor şi tensiunii arteriale. 4
5 Concluzie generală PRAC a concluzionat că raportul beneficiu-risc al medicamentelor cu acţiune asupra SRA rămâne favorabil, inclusiv în contextul terapiei de blocare dublă a SRA, sub rezerva revizuirilor aprobate pentru informaţiile referitoare la produs. Motivele recomandării PRAC Întrucât PRAC a analizat procedura în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE iniţiată de Italia ca urmare a apariţiei de noi dovezi privind eficacitatea şi siguranţa terapiei de blocare dublă a SRA prin utilizarea combinaţiei de inhibitori ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină II sau aliskiren, pentru a determina dacă trebuie luate măsuri de reglementare privind autorizaţiile de introducere pe piaţă ale produselor implicate în această procedură; PRAC a evaluat totalitatea datelor disponibile, incluzând studiile clinice, metaanaliza şi publicaţiile, răspunsurile titularilor autorizaţiilor de introducerii pe piaţă, precum şi raportul grupului ştiinţific consultativ în domeniul afecţiunilor cardiovasculare; În opinia PRAC, există dovezi considerabile, în special cele obţinute din studiile ONTARGET, ALTITUDE şi VA NEPHRON-D, care demonstrează clar că terapia de blocare dublă a SRA prin utilizarea combinaţiei de inhibitori ECA, blocante ale receptorilor de angiotensină II sau aliskiren este asociată cu un risc crescut de evenimente adverse, incluzând hipotensiune, hiperkaliemie şi insuficienţă renală, comparativ cu utilizarea acestor medicamente în monoterapie; PRAC a considerat că datele de eficacitate disponibile indică faptul că terapia de blocare dublă a SRA nu oferă un beneficiu semnificativ pentru populaţia generală de pacienţi, deşi anumite subpopulaţii de pacienţi pot obţine un beneficiu prin acest tratament, sub rezerva aplicării terapiei sub supravegherea unui medic specialist şi a monitorizării atente şi frecvente a funcţiei renale, electroliţilor şi tensiunii arteriale; În opinia PRAC, motivele de îngrijorare identificate referitoare la siguranţă şi la lipsa eficacităţii suplimentare a terapiei de blocare dublă a SRA reprezintă un efect de clasă şi că, prin urmare, concluziile evaluării se aplică tuturor substanţelor active implicate în această procedură; În opinia PRAC, motivele de îngrijorare identificate referitoare la siguranţă şi la lipsa eficacităţii suplimentare a terapiei de blocare dublă a SRA pot fi gestionate în mod corespunzător prin modificări în informaţiile referitoare la produs, fără a fi necesare măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscurilor. În consecinţă, PRAC a concluzionat că raportul beneficiu-risc al medicamentelor cu acţiune asupra SRA rămâne favorabil, cu condiţia ca informaţiile referitoare la produs să fie revizuite astfel încât să reflecte motivele de îngrijorare asociate cu terapia de blocare dublă a SRA. Prin urmare, după ce a analizat problema, PRAC a recomandat modificarea autorizaţiilor de introducere pe piaţă pentru medicamentele cu acţiune asupra SRA. 5
6 2 Explicaţia detaliată a motivelor ştiinţifice pentru diferenţele faţă de recomandarea PRAC După ce a analizat recomandarea PRAC, CHMP a fost de acord cu concluziile ştiinţifice generale şi cu motivele recomandării. Cu toate acestea, CHMP a considerat că sunt necesare modificări suplimentare minore ale formulării propuse pentru Rezumatul caracteristicilor produsului. Au fost aduse modificări indicaţiei de tratament al insuficienţei cardiace, la punctul 4.4 pentru produsele care conţin candesartan şi la punctele 4.2 şi 4.4 pentru produsele care conţin valsartan, în scopul armonizării ulterioare a formulării pentru cele două substanţe. În plus, au fost efectuate mai multe modificări de natură tipografică şi legate de evaluarea calităţii documentelor (QRD Quality Review of Documents). În special, precizările recomandate de PRAC referitoare la contraindicaţii au fost eliminate de la punctul 5.1 (unde au fost propuse) şi de la punctul 4.4 pentru aliskiren, deoarece fuseseră deja propuse la punctul 4.3 şi, prin urmare, au fost considerate redundante. Au fost efectuate modificări corespunzătoare, după caz, informaţiilor referitoare la produs aprobate în prezent. Avizul CHMP După analiza recomandării PRAC, CHMP aprobă concluziile ştiinţifice generale ale PRAC şi consideră că autorizaţiile de introducere pe piaţă ale medicamentelor cu acţiune asupra SRA trebuie modificate. 6
7 Anexa II Modificări aduse punctelor relevante din Rezumatul caracteristicilor produsului şi prospect 7
8 Pentru medicamentele care conţin inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitori ECA), benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril şi zofenopril, se vor modifica informaţiile existente privind produsul (se va introduce, înlocui sau elimina text, după cum este necesar) pentru a reflecta textul aprobat de mai jos. I. Rezumatul caracteristicilor produsului Pct Indicaţii terapeutice Cu privire la toţi inhibitorii ECA menţionaţi la pct. 4.1, despre care se specifică că pot fi utilizaţi în monoterapie sau concomitent cu alte medicamente antihipertensive, trebuie adăugată următoarea precizare: (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Pct Doze şi mod de administrare Cu privire la toţi inhibitorii ECA menţionaţi la pct. 4.2, despre care se specifică că pot fi utilizaţi în monoterapie sau concomitent cu alte medicamente antihipertensive, trebuie adăugată următoarea precizare: (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Pct. 4.3 Contraindicaţii La acest punct, trebuie adăugată următoarea contraindicaţie: Administrarea concomitentă a [Denumirea produsului] cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Pct Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Următorul text trebuie introdus în această secţiune: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune La acest punct, trebuie adăugat următorul text: 8
9 Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului reninăangiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Pct. 5.1 Proprietăţi farmacodinamice La acest punct, trebuie adăugat următorul text: Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. II. Prospect Următorul text trebuie inclus la punctele specificate: Pct. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să <luaţi> <utilizaţi> X 9
10 Nu <luaţi> <utilizaţi> X <:> dacă aveţi diabet zaharat sau funcţia rinichilor afectată şi urmaţi tratament cu un medicament pentru scăderea tensiunii arteriale care conţine aliskiren Atenţionări şi precauţii Înainte să <luaţi> <utilizaţi> X, adresaţi-vă medicului dumneavoastră <sau><,> <farmacistului> <sau asistentei medicale> dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente utilizate pentru tratarea tensiunii arteriale mari: - un blocant al receptorilor angiotensinei II (BRA) (cunoscuţi şi sub denumirea de sartani de exemplu, valsartan, telmisartan, irbesartan), mai ales dacă aveţi probleme ale rinichilor asociate diabetului zaharat. - aliskiren Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă verifice funcţia rinichilor, tensiunea arterială şi valorile electroliţilor (de exemplu, potasiu) din sânge, la intervale regulate de timp. Vezi şi informaţiile de la punctul Nu <luaţi> <utilizaţi> X <:> X împreună cu alte medicamente <Spuneţi <medicului dumneavoastră> <sau> <farmacistului> dacă <luaţi> <utilizaţi>, <aţi luat> <utilizat> recent sau s-ar putea să <luaţi> <utilizaţi> orice alte medicamente.> Este posibil ca medicul dumneavoastră să trebuiască să vă modifice doza şi/sau să ia alte măsuri de precauţie: Dacă luaţi un blocant al receptorilor angiotensinei II (BRA) sau aliskiren (vezi şi informaţiile de la punctele Nu <luaţi> <utilizaţi> X <:> şi Atenţionări şi precauţii ). 10
11 Pentru medicamentele care conţin blocanţi ai receptorilor angiotensinei II, azilsartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan şi telmisartan, se vor modifica informaţiile existente privind produsul (se va introduce, înlocui sau elimina text, după cum este necesar) pentru a reflecta textul aprobat de mai jos I. Rezumatul caracteristicilor produsului Pct Indicaţii terapeutice Cu privire la toţi blocanţii receptorilor angiotensinei II menţionaţi la pct. 4.1, despre care se specifică că pot fi utilizaţi în monoterapie sau concomitent cu alte medicamente antihipertensive, trebuie adăugată următoarea precizare: (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Pct Doze şi mod de administrare Cu privire la toţi blocanţii receptorilor angiotensinei II menţionaţi la pct. 4.2, despre care se specifică că pot fi utilizaţi în monoterapie sau concomitent cu alte medicamente antihipertensive, trebuie adăugată următoarea precizare: (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Pct. 4.3 Contraindicaţii La acest punct, trebuie adăugată următoarea contraindicaţie: Administrarea concomitentă a [Denumirea produsului] cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Pct Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului reninăangiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv 11
12 insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Pct. 5.1 Proprietăţi farmacodinamice La acest punct, trebuie adăugat următorul text (pentru medicamentele care conţin telmisartan care conţin deja o referire pe larg la ONTARGET la pct. 5.1, trebuie adăugat următorul text, suplimentar faţă de textul existent, care trebuie păstrat): Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. II. Prospect Următorul text trebuie inclus la punctele specificate: Pct. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să <luaţi> <utilizaţi> X Nu <luaţi> <utilizaţi> X <:> 12
13 dacă aveţi diabet zaharat sau funcţia rinichilor afectată şi urmaţi tratament cu un medicament pentru scăderea tensiunii arteriale care conţine aliskiren Atenţionări şi precauţii Înainte să <luaţi> <utilizaţi> X, adresaţi-vă medicului dumneavoastră <sau><,> <farmacistului> <sau asistentei medicale> dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente utilizate pentru tratarea tensiunii arteriale mari: - un inhibitor al ECA (de exemplu, enalapril, lisinopril, ramipril), mai ales dacă aveţi probleme ale rinichilor asociate diabetului zaharat. - aliskiren Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă verifice funcţia rinichilor, tensiunea arterială şi valorile electroliţilor (de exemplu, potasiu) din sânge, la intervale regulate de timp. Vezi şi informaţiile de la punctul Nu <luaţi> <utilizaţi> X <:> X împreună cu alte medicamente <Spuneţi <medicului dumneavoastră> <sau> <farmacistului> dacă <luaţi> <utilizaţi>, <aţi luat> <utilizat> recent sau s-ar putea să <luaţi> <utilizaţi> orice alte medicamente.> Este posibil ca medicul dumneavoastră să trebuiască să vă modifice doza şi/sau să ia alte măsuri de precauţie: Dacă luaţi un inhibitor al ECA sau aliskiren (vezi şi informaţiile de la punctele Nu <luaţi> <utilizaţi> X <:> şi Atenţionări şi precauţii ). 13
14 Pentru produsele care conţin candesartan, se vor modifica informaţiile existente privind produsul (se va introduce, înlocui sau elimina text, după cum este necesar) pentru a reflecta textul aprobat de mai jos I. Rezumatul caracteristicilor produsului Pct Indicaţii terapeutice Cu privire la medicamentele care conţin candesartan menţionate la pct. 4.1, despre care se specifică că pot fi utilizaţi în monoterapie sau concomitent cu alte medicamente antihipertensive, trebuie adăugată următoarea precizare: (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Suplimentar, indicaţia existentă privind insuficienţa cardiacă trebuie revizuită după cum urmează: Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă şi funcţie sistolică ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă 40%) când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau ca terapie adjuvantă la inhibitorii ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în ciuda administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt toleraţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1). Pct Doze şi mod de administrare Următoarea referinţă trebuie adăugată la punctul Doze la pacienţii cu hipertensiune arterială : (vezi pct 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Trebuie adăugat următorul text la punctul Doze la pacienţii cu insuficienţă cardiacă : [Denumirea produsului] poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru insuficienţă cardiacă, inclusiv inhibitori ai ECA, beta-blocanţi, diuretice şi digitalice sau cu o combinaţie a acestor medicamente. [Denumirea produsului] poate fi administrat concomitent cu un inhibitor al ECA la pacienţii cu insuficienţă cardiacă simptomatică, în ciuda administrării terapiei optime, când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu sunt toleraţi. Combinaţia dintre un inhibitor al ECA, un diuretic care economiseşte potasiul şi [Denumirea produsului] nu este recomandată şi trebuie avută în vedere numai după evaluarea atentă a posibilelor beneficii şi riscuri (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.1). Pct. 4.3 Contraindicaţii La acest punct, trebuie adăugată următoarea contraindicaţie: Administrarea concomitentă a [Denumirea produsului] cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Pct Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Următorul text trebuie introdus în această secţiune: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) 14
15 Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Următorul text trebuie inclus la punctul Insuficienţă cardiacă : Tratament concomitent cu un inhibitor al ECA în insuficienţa cardiacă Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiunea arterială, hyperkalemie şi funcţie renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când [Denumirea produsului] este utilizat concomitent cu un inhibitor al ECA. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi candesartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune La acest punct, trebuie adăugat următorul text: Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului reninăangiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Pct. 5.1 Proprietăţi farmacodinamice La acest punct, trebuie adăugat următorul text: Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. 15
16 ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. II. Prospect Următorul text trebuie inclus la punctele specificate: Pct. 1. Ce este X şi pentru ce se utilizează X poate fi utilizat pentru a trata pacienţii adulţi cu insuficienţă cardiacă, cu funcţie afectată a muşchiului cardiac, când nu pot fi utilizaţi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), sau suplimentar inhibitorilor ECA când simptomele persistă în ciuda tratamentului şi când nu pot fi utilizaţi antagonişti ai receptorilor de mineralocorticoizi (ARM). (Inhibitorii ECA şi ARM sunt medicamente utilizate pentru tratarea insuficienţei cardiace). Pct. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să <luaţi> <utilizaţi> X Nu <luaţi> <utilizaţi> X <:> dacă aveţi diabet zaharat sau funcţia rinichilor afectată şi urmaţi tratament cu un medicament pentru scăderea tensiunii arteriale care conţine aliskiren Atenţionări şi precauţii Înainte să <luaţi> <utilizaţi> X, adresaţi-vă medicului dumneavoastră <sau><,> <farmacistului> <sau asistentei medicale> dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente utilizate pentru tratarea tensiunii arteriale mari: - un inhibitor al ECA (de exemplu, enalapril, lisinopril, ramipril), mai ales dacă aveţi probleme ale rinichilor asociate diabetului zaharat. - aliskiren 16
17 dacă luaţi un inhibitor al ECA împreună cu un medicament care aparţine clasei de medicamente cunoscute sub denumirea de antagonişti ai receptorilor de mineralocorticoizi (ARM). Aceste medicament sunt utilizate pentru tratarea insuficienţei cardiace (vezi X împreună cu alte medicamente ). Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă verifice funcţia rinichilor, tensiunea arterială şi valorile electroliţilor (de exemplu, potasiu) din sânge, la intervale regulate de timp. Vezi şi informaţiile de la punctul Nu <luaţi> <utilizaţi> X <:> X împreună cu alte medicamente <Spuneţi <medicului dumneavoastră> <sau> <farmacistului> dacă <luaţi> <utilizaţi>, <aţi luat> <utilizat> recent sau s-ar putea să <luaţi> <utilizaţi> orice alte medicamente.> Este posibil ca medicul dumneavoastră să trebuiască să vă modifice doza şi/sau să ia alte măsuri de precauţie: Dacă luaţi un blocant al receptorilor angiotensinei II (BRA) sau aliskiren (vezi şi informaţiile de la punctele Nu <luaţi> <utilizaţi> X <:> şi Atenţionări şi precauţii ). - Dacă sunteţi tratat cu un inhibitor al ECA împreună cu anumite alte medicamente pentru tratarea insuficienţei cardiace, cunoscute sub denumirea de antagonişti ai receptorilor de mineralocorticoizi (ARM) (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă). 17
18 Pentru medicamentele care conţin valsartan, se vor modifica informaţiile existente privind produsul (se va introduce, înlocui sau elimina text, după cum este necesar) pentru a reflecta textul aprobat de mai jos I. Rezumatul caracteristicilor produsului: Pct Indicaţii terapeutice Cu privire la medicamentele care conţin valsartan menţionate la pct. 4.1, despre care se specifică că pot fi utilizaţi în monoterapie sau concomitent cu alte medicamente antihipertensive, trebuie adăugată următoarea precizare: (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Suplimentar, pentru medicamentele autorizate pentru tratamentul insuficienţei cardiace, indicaţia existentă privind insuficienţa cardiacă trebuie revizuită după cum urmează: Insuficienţă cardiacă Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau, la pacienţii care nu tolerează beta-blocanţii, ca terapie adjuvantă la inhibitorii când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1). Pct Doze şi mod de administrare Cu privire la medicamentele care conţin valsartan menţionate la pct. 4.2, despre care se specifică că pot fi utilizaţi în monoterapie sau concomitent cu alte medicamente antihipertensive, trebuie adăugată următoarea precizare: (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Suplimentar, pentru medicamentele autorizate pentru tratamentul insuficienţei cardiace, trebuie adăugat următorul text la pct. Insuficienţă cardiacă : Valsartan poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate acestea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, valsartan şi un beta-blocant sau un diuretic care economiseşte potasiul (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale. Pct. 4.3 Contraindicaţii La acest punct, trebuie adăugată următoarea contraindicaţie: Administrarea concomitentă a [Denumirea produsului] cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Pct Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Următorul text trebuie introdus în această secţiune: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) 18
19 Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Suplimentar, pentru medicamentele autorizate pentru tratamentul insuficienţei cardiace, următorul text trebuie inclus la punctul Insuficienţă cardiacă : Insuficienţă cardiacă Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când [Denumirea produsului] este utilizat în combinaţie cu un inhibitor al ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi [Denumirea produsului] nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această combinaţie creşte aparent riscul apariţiei reacţiilor adverse şi, prin urmare, nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă întrun inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Trebuie avută grijă la începerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2). Utilizarea [Denumirea produsului] la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină, de regulă, scăderea tensiunii arteriale, cu toate acestea, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este, de obicei, necesară cu condiţia să fie respectate instrucţiunile privind dozele (vezi pct. 4.2). La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensinăaldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea [Denumirea produsului] să fie asociată cu afectarea funcţiei renale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. Pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune La acest punct, trebuie adăugat următorul text: 19
20 Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului reninăangiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). Pct. 5.1 Proprietăţi farmacodinamice La acest punct, trebuie adăugat următorul text: Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo. II. Prospect Următorul text trebuie inclus la punctele specificate, după caz: Pct. 1. Ce este X şi pentru ce se utilizează 20
21 X poate fi utilizat pentru a trata insuficienţa cardiacă simptomatică la pacienţii adulţi. X este utilizat când o clasă de medicamente, numită inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) (un medicament pentru tratarea insuficienţei cardiace), nu poate fi utilizat sau poate fi utilizat suplimentar inhibitorilor ECA atunci când alte medicamente pentru tratarea insuficienţei cardiace nu pot fi utilizate. Pct. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să <luaţi> <utilizaţi> X Nu <luaţi> <utilizaţi> X <:> dacă aveţi diabet zaharat sau funcţia rinichilor afectată şi urmaţi tratament cu un medicament pentru scăderea tensiunii arteriale care conţine aliskiren Atenţionări şi precauţii Înainte să <luaţi> <utilizaţi> X, adresaţi-vă medicului dumneavoastră <sau><,> <farmacistului> <sau asistentei medicale> dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente utilizate pentru tratarea tensiunii arteriale mari: - un inhibitor al ECA (de exemplu, enalapril, lisinopril, ramipril), mai ales dacă aveţi probleme ale rinichilor asociate diabetului zaharat. - aliskiren - dacă sunteţi tratat cu un inhibitor al ECA împreună cu anumite alte medicamente pentru tratarea insuficienţei cardiace, cunoscute sub denumirea de antagonişti ai receptorilor de mineralocorticoizi (ARM) (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă) sau beta-blocanţi (de exemplu, metoprolol). Este posibil ca medicul dumneavoastră să vă verifice funcţia rinichilor, tensiunea arterială şi valorile electroliţilor (de exemplu, potasiu) din sânge, la intervale regulate de timp. Vezi punctul Nu <luaţi> <utilizaţi> X <:> X împreună cu alte medicamente <Spuneţi <medicului dumneavoastră> <sau> <farmacistului> dacă <luaţi> <utilizaţi>, <aţi luat> <utilizat> recent sau s-ar putea să <luaţi> <utilizaţi> orice alte medicamente.> Este posibil ca medicul dumneavoastră să trebuiască să vă modifice doza şi/sau să ia alte măsuri de precauţie: Dacă luaţi un blocant al receptorilor angiotensinei II (BRA) sau aliskiren (vezi şi informaţiile de la punctele Nu <luaţi> <utilizaţi> X <:> şi Atenţionări şi precauţii ). Dacă sunteţi tratat cu un inhibitor al ECA împreună cu anumite alte medicamente pentru tratarea insuficienţei cardiace, cunoscute sub denumirea de antagonişti ai receptorilor de mineralocorticoizi (ARM) (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă) sau beta-blocanţi (de exemplu, metoprolol). 21
22 Pentru medicamentele care conţin aliskiren, se vor modifica informaţiile existente privind produsul (se va introduce, înlocui sau elimina text, după cum este necesar) pentru a reflecta textul aprobat de mai jos I. Rezumatul caracteristicilor produsului Pct. 4.3 Contraindicaţii Următoarea contraindicaţie trebuie să se reflecte în această secţiune: Administrarea concomitentă a [Denumirea produsului] cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor angiotensinei II este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m 2 ) (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Pct Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Următorul text trebuie să se reflecte în această secţiune: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) La persoanele susceptibile, au fost raportate hipotensiune arterială, sincopă, accident vascular cerebral, hiperkaliemie şi diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), mai ales când au fost combinate medicamente care afectează acest sistem (vezi pct. 5.1). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA, prin concomitentă a aliskirenului cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor angiotensinei II. Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Pct. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune La acest punct, trebuie adăugat următorul text: Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului reninăangiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, accidentul vascular cerebral, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1). II. Prospect Următorul text trebuie inclus la punctele specificate: Pct. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să <luaţi> <utilizaţi> X Nu <luaţi> <utilizaţi> X <:> dacă aveţi diabet zaharat sau funcţia rinichilor afectată şi sunteţi trataţi cu oricare dintre clasele următoare de medicamente utilizate pentru tratarea tensiunii arteriale mari: - un inhibitor al ECA, cum sunt enalapril, lisinopril, ramipril 22
GRAFURI NEORIENTATE. 1. Notiunea de graf neorientat
GRAFURI NEORIENTATE 1. Notiunea de graf neorientat Se numeşte graf neorientat o pereche ordonată de multimi notată G=(V, M) unde: V : este o multime finită şi nevidă, ale cărei elemente se numesc noduri
More informationGhid de instalare pentru program NPD RO
Ghid de instalare pentru program NPD4758-00 RO Instalarea programului Notă pentru conexiunea USB: Nu conectaţi cablul USB până nu vi se indică să procedaţi astfel. Dacă se afişează acest ecran, faceţi
More informationPROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR
AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATA NR. 7746/2006/01 Anexa 1' NR. 4188/2004/01 NR. 4189/2004/01 NR. 4190/2004/01 Prospect PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR CRESTOR 5 mg comprimate filmate Rosuvastatină
More informationREZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2921/2010/01-02-03-04-05 Anexa 2 2922/2010/01-02-03-04-05 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
More informationREZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5402/2013/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI MultiLac fără potasiu soluție
More informationPROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 3853/2011/01-18 Anexa 1' NR. 3855/2011/01-16 Prospect PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR Atacand Plus 16 mg/12,5 mg comprimate Atacand Plus 32 mg/25 mg comprimate
More informationLosartan/Hidroclorotiazidă Tecnimede 100 mg/25 mg comprimate filmate
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 3131/2010/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI /Hidroclorotiazidă Tecnimede 100 mg/25 mg comprimate filmate
More informationAplicatii ale programarii grafice in experimentele de FIZICĂ
Aplicatii ale programarii grafice in experimentele de FIZICĂ Autori: - Ionuț LUCA - Mircea MIHALEA - Răzvan ARDELEAN Coordonator științific: Prof. TITU MASTAN ARGUMENT 1. Profilul colegiului nostru este
More informationVISUAL FOX PRO VIDEOFORMATE ŞI RAPOARTE. Se deschide proiectul Documents->Forms->Form Wizard->One-to-many Form Wizard
VISUAL FOX PRO VIDEOFORMATE ŞI RAPOARTE Fie tabele: create table emitenti(; simbol char(10),; denumire char(32) not null,; cf char(8) not null,; data_l date,; activ logical,; piata char(12),; cap_soc number(10),;
More informationClick pe More options sub simbolul telefon (în centru spre stânga) dacă sistemul nu a fost deja configurat.
1. Sus în stânga, click pe Audio, apoi pe Audio Connection. 2. Click pe More options sub simbolul telefon (în centru spre stânga) dacă sistemul nu a fost deja configurat. 3. 4. Alegeți opțiunea favorită:
More informationMail Moldtelecom. Microsoft Outlook Google Android Thunderbird Microsoft Outlook
Instrucțiunea privind configurarea clienților e-mail pentru Mail Moldtelecom. Cuprins POP3... 2 Outlook Express... 2 Microsoft Outlook 2010... 7 Google Android Email... 11 Thunderbird 17.0.2... 12 iphone
More informationModalităţi de redare a conţinutului 3D prin intermediul unui proiector BenQ:
Modalităţi de redare a conţinutului 3D prin intermediul unui proiector BenQ: Proiectorul BenQ acceptă redarea conţinutului tridimensional (3D) transferat prin D-Sub, Compus, HDMI, Video şi S-Video. Cu
More informationPasul 2. Desaturaţi imaginea. image>adjustments>desaturate sau Ctrl+Shift+I
4.19 Cum se transformă o faţă în piatră? Pasul 1. Deschideţi imaginea pe care doriţi să o modificaţi. Pasul 2. Desaturaţi imaginea. image>adjustments>desaturate sau Ctrl+Shift+I Pasul 3. Deschideţi şi
More informationParcurgerea arborilor binari şi aplicaţii
Parcurgerea arborilor binari şi aplicaţii Un arbore binar este un arbore în care fiecare nod are gradul cel mult 2, adică fiecare nod are cel mult 2 fii. Arborii binari au şi o definiţie recursivă : -
More informationClasele de asigurare. Legea 237/2015 Anexa nr. 1
Legea 237/2015 Anexa nr. 1 Clasele de asigurare Secţiunea A. Asigurări generale 1. accidente, inclusiv accidente de muncă şi boli profesionale: a) despăgubiri financiare fixe b) despăgubiri financiare
More informationDIRECTIVA HABITATE Prezentare generală. Directiva 92/43 a CE din 21 Mai 1992
DIRECTIVA HABITATE Prezentare generală Directiva 92/43 a CE din 21 Mai 1992 Birds Directive Habitats Directive Natura 2000 = SPAs + SACs Special Protection Areas Special Areas of Conservation Arii de Protecţie
More informationCu ce se confruntă cancerul de stomac? Să citim despre chirurgia minim invazivă da Vinci
Cu ce se confruntă cancerul de stomac? Să citim despre chirurgia minim invazivă da Vinci Opţiunile chirurgicale Cancerul de stomac, numit şi cancer gastric, apare atunci când celulele normale ies de sub
More informationSUBIECTE CONCURS ADMITERE TEST GRILĂ DE VERIFICARE A CUNOŞTINŢELOR FILIERA DIRECTĂ VARIANTA 1
008 SUBIECTE CONCURS ADMITERE TEST GRILĂ DE VERIFICARE A CUNOŞTINŢELOR FILIERA DIRECTĂ VARIANTA 1 1. Dacă expresiile de sub radical sunt pozitive să se găsească soluţia corectă a expresiei x x x 3 a) x
More informationSplit Screen Specifications
Reference for picture-in-picture split-screen Split Screen-ul trebuie sa fie full background. The split-screen has to be full background The file must be exported as HD, following Adstream Romania technical
More informationMINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA. Managementul bolilor cardiovasculare, în diabetul si pre-diabetul zaharat.
MINISTERUL SĂNĂTĂŢIL REPUBLICII MOLDOVA Managementul bolilor cardiovasculare, în diabetul si pre-diabetul zaharat Ghid naţional Chişinău 2014 1 Elaborat în baza Ghidului Societăţii Europene de Cardiologie
More informationPlatformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic
Platformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic Proiect nr. 154/323 cod SMIS 4428 cofinanțat de prin Fondul European de Dezvoltare Regională Investiții pentru viitorul
More informationSTANDARDUL INTERNAŢIONAL DE AUDIT 500 PROBE DE AUDIT CUPRINS
1 P a g e STANDARDUL INTERNAŢIONAL DE AUDIT 500 PROBE DE AUDIT CUPRINS Paragrafele Introducere...1-2 Conceptul de probe de audit...3-6 Probe de audit adecvate si suficiente...7-14 Utilizarea aserţiunilor
More informationApplication form for the 2015/2016 auditions for THE EUROPEAN UNION YOUTH ORCHESTRA (EUYO)
Application form for the 2015/2016 auditions for THE EUROPEAN UNION YOUTH ORCHESTRA (EUYO) Open to all born between 1 January 1990 and 31 December 2000 Surname Nationality Date of birth Forename Instrument
More informationRaionul Şoldăneşti la 10 mii locuitori 5,2 4,6 4,4 4,8 4,8 4,6 4,6 Personal medical mediu - abs,
Indicatorii de bază privind sănătatea populaţiei raionului şi rezultatele de activitate a instituţiilor medico - sanitare publice Reţeaua instituţiilor medicale: -spitale republicane 17 - - - - - - -spitale
More informationPlatformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic
Platformă de e-learning și curriculă e-content pentru Proiect nr. 154/323 cod SMIS 4428 cofinanțat de prin Fondul European de Dezvoltare Regională Investiții pentru viitorul dumneavoastră. Programul Operațional
More informationPage 1 of 6 Motor - 1.8 l Duratorq-TDCi (74kW/100CP) - Lynx/1.8 l Duratorq-TDCi (92kW/125CP) - Lynx - Curea distribuţie S-MAX/Galaxy 2006.5 (02/2006-) Tipăriţi Demontarea şi montarea Unelte speciale /
More informationLESSON FOURTEEN
LESSON FOURTEEN lesson (lesn) = lecţie fourteen ( fǥ: ti:n) = patrusprezece fourteenth ( fǥ: ti:nθ) = a patrasprezecea, al patrusprezecilea morning (mǥ:niŋ) = dimineaţă evening (i:vniŋ) = seară Morning
More informationAnexa 2. Instrumente informatice pentru statistică
Anexa 2. Instrumente informatice pentru statistică 2.1. Microsoft EXCEL şi rutina HISTO Deoarece Microsoft EXCEL este relativ bine cunoscut, inclusiv cu unele funcţii pentru prelucrări statistice, în acest
More information4 Caracteristici numerice ale variabilelor aleatoare: media şi dispersia
4 Caracteristici numerice ale variabilelor aleatoare: media şi dispersia Media (sau ) a unei variabile aleatoare caracterizează tendinţa centrală a valorilor acesteia, iar dispersia 2 ( 2 ) caracterizează
More informationGHIDUL NAŢIONAL PRIVIND UTILIZAREA PRUDENTĂ A ANTIMICROBIENELOR ÎN MEDICINA VETERINARĂ
GHIDUL NAŢIONAL PRIVIND UTILIZAREA PRUDENTĂ A ANTIMICROBIENELOR ÎN MEDICINA VETERINARĂ - 2016 - NOTĂ: Acest ghid a fost întocmit în baza legislaţiei sanitare veterinare în vigoare şi a recomandărilor specialiştilor
More informationRegister your product and get support at www.philips.com/welcome Wireless notebook mouse SPM9800 RO Manual de utilizare a c b d e f g RO 1 Important Câmpurile electronice, magnetice şi electromagnetice
More informationReprezentări grafice
Reprezentări grafice Obiective: - realizarea graficelor pentru reprezentarea datelor; Problema 1: S-a realizat un studiu pe un lot format din 19 nou născuţi pentru care se urmăresc parametrii biomedicali:
More informationGhidul administratorului de sistem
Ghidul administratorului de sistem SOFTWARE DE GESTIONARE A TERAPIEI PENTRU DIABET Română Accesarea fişierelor de date CareLink Pro stochează date despre utilizator şi dispozitiv într-un fişier de centralizare
More informationTeoreme de Analiză Matematică - II (teorema Borel - Lebesgue) 1
Educaţia Matematică Vol. 4, Nr. 1 (2008), 33-38 Teoreme de Analiză Matematică - II (teorema Borel - Lebesgue) 1 Silviu Crăciunaş Abstract In this article we propose a demonstration of Borel - Lebesgue
More informationANEXĂ COMISIA EUROPEANĂ,
REGULAMENTUL (UE) 2017/1505 AL COMISIEI din 28 august 2017 de modificare a anexelor I, II şi III la Regulamentul (CE) nr. 1221/2009 al Parlamentului European şi al Consiliului privind participarea voluntară
More informationSTANDARDUL INTERNAŢIONAL DE AUDIT 120 CADRUL GENERAL AL STANDARDELOR INTERNAŢIONALE DE AUDIT CUPRINS
1 P a g e STANDARDUL INTERNAŢIONAL DE AUDIT 120 CADRUL GENERAL AL STANDARDELOR INTERNAŢIONALE DE AUDIT CUPRINS Paragrafele Introducere 1-2 Cadrul general de raportare financiară 3 Cadrul general pentru
More informationMaria plays basketball. We live in Australia.
RECAPITULARE GRAMATICA INCEPATORI I. VERBUL 1. Verb to be (= a fi): I am, you are, he/she/it is, we are, you are, they are Questions and negatives (Intrebari si raspunsuri negative) What s her first name?
More informationProspect: Informaţii pentru utilizator Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Etopozidă
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6597/2014/01-06 Anexa 1 Prospect Prospect: Informaţii pentru utilizator Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Etopozidă Citiţi cu atenţie şi
More informationTTX260 investiţie cu cost redus, performanţă bună
Lighting TTX260 investiţie cu cost redus, performanţă bună TTX260 TTX260 este o soluţie de iluminat liniară, economică şi flexibilă, care poate fi folosită cu sau fără reflectoare (cu cost redus), pentru
More informationPress review. Monitorizare presa. Programul de responsabilitate sociala. Lumea ta? Curata! TIMISOARA Page1
Page1 Monitorizare presa Programul de responsabilitate sociala Lumea ta? Curata! TIMISOARA 03.06.2010 Page2 ZIUA DE VEST 03.06.2010 Page3 BURSA.RO 02.06.2010 Page4 NEWSTIMISOARA.RO 02.06.2010 Cu ocazia
More informationSUPORT CURS MANAGEMENTUL CALITATII
Investeşte în oameni! Titlul proiectului: Centrul de Excelenţă în Promovarea Femeii pe poziţii calificate şi înalt calificate în Sectorul Comercial Contract nr.: POSDRU/144/6.3/S/126027 Proiect cofinanţat
More informationSTANDARDUL INTERNAŢIONAL DE AUDIT 315 CUNOAŞTEREA ENTITĂŢII ŞI MEDIULUI SĂU ŞI EVALUAREA RISCURILOR DE DENATURARE SEMNIFICATIVĂ
1 P a g e STANDARDUL INTERNAŢIONAL DE AUDIT 315 CUNOAŞTEREA ENTITĂŢII ŞI MEDIULUI SĂU ŞI EVALUAREA RISCURILOR DE DENATURARE SEMNIFICATIVĂ CUPRINS Paragraf Introducere 1-5 Proceduri de evaluare a riscului
More informationPROCEDURA DE LUCRU A TRATAMENTULUI FIBRINOLITIC CU STREPTOKINAZA
PROCEDURA DE LUCRU A TRATAMENTULUI Definitie: FIBRINOLITIC CU STREPTOKINAZA Streptokinaza este o enzima eliberata de streptococii hemolitici, care este capabila sa distruga cheagurile de sange, se foloseste
More informationENVIRONMENTAL MANAGEMENT SYSTEMS AND ENVIRONMENTAL PERFORMANCE ASSESSMENT SISTEME DE MANAGEMENT AL MEDIULUI ŞI DE EVALUARE A PERFORMANŢEI DE MEDIU
SISTEME DE MANAGEMENT AL MEDIULUI ŞI DE EVALUARE A PERFORMANŢEI DE MEDIU Drd. Alexandru TOMA, ASEM, (Bucureşti) Acest articol vine cu o completare asupra noţiunii de sistem de management al mediului, în
More informationAnexa nr.1. contul 184 Active financiare depreciate la recunoașterea inițială. 1/81
Anexa nr.1 Modificări și completări ale Reglementărilor contabile conforme cu Standardele Internaționale de Raportare Financiară, aplicabile instituțiilor de credit, aprobate prin Ordinul Băncii Naționale
More informationDocument cu Intrebari si Raspunsuri (Q&A) referitoare la desfasurarea studiilor clinice in Romaniavers
Document cu Intrebari si Raspunsuri (Q&A) referitoare la desfasurarea studiilor clinice in Romaniavers. 01-30.01.2014 I. Intrebari cu privire la Protocol Q1: Avand in vedere ca s-a decis sa nu mai fie
More informationriptografie şi Securitate
riptografie şi Securitate - Prelegerea 16 - Criptografia asimetrică Adela Georgescu, Ruxandra F. Olimid Facultatea de Matematică şi Informatică Universitatea din Bucureşti Cuprins 1. Limitările criptografiei
More informationPARLAMENTUL EUROPEAN
PARLAMENTUL EUPEAN 2004 2009 Comisia pentru mediu, sănătate publică şi siguranţă alimentară 2008/0165(COD) 23.12.2008 AMENDAMENTELE 26-115 Proiect de raport Johannes Blokland (PE415.331v01-00) Substanţele
More informationAUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 3362/2011/ Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 3362/2011/01-02-03 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Bronchipret TP comprimate
More informationSimilaritatea mărcilor în procedura de opoziţie
Similaritatea mărcilor în procedura de opoziţie - Studii de caz - Eugenia Dumitru Dan Petcu Serviciul Marci Cap Aurora August 2012 Similaritatea mărcilor în procedura de opoziţie Cap Aurora, august 2012
More informationSTUDIU PROSPECTIV AL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI DIN IAŞI
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE «GR.T. POPA» IAŞI STUDIU PROSPECTIV AL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI DIN IAŞI TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT Conducător ştiinţific: Prof. Univ. Dr. Silvia
More informationDOCUMENT JUSTIFICATIV
DOCUMENT JUSTIFICATIV Document justificativ in conformitate cu Art. 29, Alineatul 1 al Reg. (CE) nr.834/2007 DOCUMENTARY EVIDENCE Documentary evidence according to Article 29(1) of Reg. (EC) no.834/2007
More informationSecuritatea şi Sănătatea. în utilizarea Produselor Chimice la locul de muncă
Securitatea şi Sănătatea în utilizarea Produselor Chimice la locul de muncă Ziua Internaţională a securităţii şi sănătăţii în muncă 28 aprilie 2014 Copyright Organizaţia Internaţională a Muncii 2014 Prima
More informationZOOLOGY AND IDIOMATIC EXPRESSIONS
ZOOLOGY AND IDIOMATIC EXPRESSIONS ZOOLOGIA ŞI EXPRESIILE IDIOMATICE 163 OANA BOLDEA Banat s University of Agricultural Sciences and Veterinary Medicine, Timişoara, România Abstract: An expression is an
More informationGREUTATE INALTIME IMC TAS TAD GLICEMIE
Corelaţii Obiective: - Coeficientul de corelaţie Pearson - Graficul de corelaţie (XY Scatter) - Regresia liniară Problema 1. Introduceţi în Excel următorul tabel cu datele a 30 de pacienţi aflaţi în atenţia
More information22METS. 2. In the pattern below, which number belongs in the box? 0,5,4,9,8,13,12,17,16, A 15 B 19 C 20 D 21
22METS CLASA a IV-a 1. Four people can sit at a square table. For the school party the students put together 7 square tables in order to make one long rectangular table. How many people can sit at this
More informationCurriculum vitae Europass
Curriculum vitae Europass Informaţii personale Nume / Prenume Adresă(e) Foia Liliana Georgeta Str. Toma-Cozma Nr. 12, RO- 700555, Iasi, Romania Telefon(oane) +40 232301808 (office) Mobil: +40 744704452
More informationPROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7376/2006/01-02-03 Anexa 1' Prospect PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR MENJUGATE, liofilizat şi solvent pentru suspensie injectabilă Vaccin meningococic oligozaharidic
More informationcombinată şi s-a estimat un efect mai benefic ai indicilor remodelării miocardice vizavi de administrarea remediilor separat.
18. Schnyder G, Roffi M, Pin R, Flammer Y, Lange H, Eberli FR, Meier B, Turi ZG, Hess OM. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels. Curr Pharm Des. 2004;10(4):369-73.
More informationHama Telecomanda Universala l in l
H O M E E N T E R T A I N M E N T Hama Telecomanda Universala l in l 00040081 2 6 5 3 12 1 14 13 4 8 7 9 17 4 10 16 15 Manual de utilizare Funcţia Tastelor 1. TV: Selectati aparatul pe care doriţi să-l
More informationCircuite Basculante Bistabile
Circuite Basculante Bistabile Lucrarea are drept obiectiv studiul bistabilelor de tip D, Latch, JK şi T. Circuitele basculante bistabile (CBB) sunt circuite logice secvenţiale cu 2 stări stabile (distincte),
More informationSTRATEGII {I CONTROVERSE ÎN MANAGEMENTUL CRIZELOR HIPERTENSIVE
STRATEGII {I CONTROVERSE ÎN MANAGEMENTUL CRIZELOR HIPERTENSIVE {erban Marinescu Hipertensiunea arterială (HTA) este una din cele mai comune probleme clinice. Medici de toate specialităţile se pot întâlni
More informationLUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC
Pædiatric Rheumatology InterNational Trials Organisation LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC Ce este această boală? Lupusul eritematos sistemic (LES) este o boală autoimună cronică (ceea ce înseamnă că sistemul
More informationFIŞA CU DATE DE SECURITATE
FIŞA CU DATE DE SECURITATE Conform Anexa I / Regulamentul nr.453/2010 al Parlamentului European şi al Consiliului de modificare a Regulamentului Parlamentului şi al Consiliului Europei nr. 1907/2006 privind
More informationAnexa II. Concluzii ştiinţifice şi motivele revocării / modificării termenilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă
Anexa II Cncluzii ştiinţifice şi mtivele revcării / mdificării termenilr autrizaţiilr de intrducere pe piaţă 36 Cncluzii ştiinţifice Rezumat general al evaluării ştiinţifice a medicamentelr care cnţin
More informationSplit Screen Specifications
Reference for picture-in-picture split-screen Cuvantul PUBLICITATE trebuie sa fie afisat pe toată durata difuzării split screen-ului, cu o dimensiune de 60 de puncte in format HD, scris cu alb, ca in exemplul
More informationC O A C H I N G H O G A N L E A D PLAN DE DEZVOLTARE PENTRU AUTOCUNOAŞTEREA STRATEGICĂ. Raport pentru: Jane Doe ID: HB290681
S E L E C T D E V E L O P L E A D H O G A N L E A D C O A C H I N G PLAN DE DEZVOLTARE PENTRU AUTOCUNOAŞTEREA STRATEGICĂ Raport pentru: Jane Doe ID: HB290681 Data: 02 August 2012 2 0 0 9 H o g a n A s
More informationBANCA NAŢIONALĂ A ROMÂNIEI
BANCA NAŢIONALĂ A ROMÂNIEI Regulament nr. 18/2009 privind cadrul de administrare a activităţii instituţiilor de credit, procesul intern de evaluare a adecvării capitalului la riscuri şi condiţiile de externalizare
More informationPROBLEME DE TEORIA NUMERELOR LA CONCURSURI ŞI OLIMPIADE
PROBLEME DE TEORIA NUMERELOR LA CONCURSURI ŞI OLIMPIADE Corneliu Mănescu-Avram Nicuşor Zlota Lucrarea prezentata la Conferinta Anuala a SSMR din Romania, Ploiesti, 19-21 octombrie 2012 Abstract. This paper
More informationRolul factorilor de risc cardiovascular în apariţia procesului de ateroscleroză subclinică la pacienţii hipertensivi
5 PRACTICA MEDICALÅ CERCETARE ŞTIINºIFICÅ Rolul factorilor de risc cardiovascular în apariţia procesului de ateroscleroză subclinică la pacienţii hipertensivi Role of cardiovascular risk factors in the
More informationMarketing politic. CURS (tematică & bibliografie) Specializarea Ştiinţe Politice, anul III
Marketing CURS (tematică & bibliografie) Specializarea Ştiinţe Politice, anul III Lect.dr. Corina Barbaros (corina.barbaros@uaic.ro) Obiectivele cursului: 1. Familiarizarea studenţilor cu modelele clasice
More information9.1. Structura unităţii de I/E. În Figura 9.1 se prezintă structura unui sistem de calcul împreună cu unitatea
9. UNITATEA DE I/E Pe lângă unitatea centrală şi un set de module de memorie, un alt element important al unui sistem de calcul este sistemul de I/E. O unitate de I/E (UIE) este componenta sistemului de
More informationPolitica de confidenţialitate InControl Ultima actualizare: 25 mai 2018
Politica de confidenţialitate InControl Ultima actualizare: 25 mai 2018 LA CE VĂ PUTEŢI AŞTEPTA DE LA ACEASTĂ POLITICĂ DE CONFIDENŢIALITATE Jaguar Land Rover este unul dintre producătorii mondiali de vârf
More informationComplicaţii generale apărute în cabinetul stomatologic în timpul tratamentelor odontale uzuale analiză statistică
Complicaţii generale apărute în cabinetul stomatologic în timpul tratamentelor odontale uzuale analiză statistică Conf. univ. Dana Cristina BODNAR Conf. univ. Mihai BURLIBAŞA (mburlibasa@gmail.com) Conf.
More informationInformaţii de bază / Evaluarea riscurilor generalităţi Partea I a II-a
Instrument pentru evaluarea riscurilor Informaţii de bază / Evaluarea riscurilor generalităţi Partea I a II-a http://hwi.osha.europa.eu 2 INSTRUMENT PENTRU EVALUAREA RISCURILOR I INFORMAŢII DE BAZĂ / EVALUAREA
More informationAUTORITATEA NAŢIONALĂ DE SUPRAVEGHERE A PRELUCRĂRII DATELOR CU CARACTER PERSONAL DECIZIE
AUTORITATEA NAŢIONALĂ DE SUPRAVEGHERE A PRELUCRĂRII DATELOR CU CARACTER PERSONAL DECIZIE cu privire la prelucrările de date cu caracter personal efectuate în sisteme de evidenţă de tipul birourilor de
More informationBe well VALORILE ŞI STANDARDELE NOASTRE BAZA SUCCESULUI NOSTRU. Cod de conduită Ediţia III
Be well VALOILE ŞI STANDADELE NOASTE BAZA SUCCESULUI NOSTU Cod de conduită Ediţia III ASISTENŢA SUPLIMENTAĂ esurse pentru angajaţii noştri Superiorul sau şeful Este recomandat să începeţi prin consultarea
More informationMinisterul Sănătăţii al Republicii Moldova INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE. DEPRESTOP 20 mg comprimate filmate
Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE DEPRESTOP 20 mg comprimate filmate Numărul certificatului de înregistrare în Republica Moldova: nr. 15970 din 07.09.2010 DENUMIREA
More informationUniversitatea din Bucureşti. Facultatea de Matematică şi Informatică. Şcoala Doctorală de Matematică. Teză de Doctorat
Universitatea din Bucureşti Facultatea de Matematică şi Informatică Şcoala Doctorală de Matematică Teză de Doctorat Proprietăţi topologice ale atractorilor sistemelor iterative de funcţii (Rezumat) Îndrumător
More informationSisteme de management al calităţii PRINCIPII FUNDAMENTALE ŞI VOCABULAR
STANDARD ROMÂN ICS 00. 004.03 SR EN ISO 9000 Februarie 2001 Indice de clasificare U 35 Sisteme de management al calităţii PRINCIPII FUNDAMENTALE ŞI VOCABULAR Quality management systems - Fundamentals and
More informationContractul privind Relaţia Comercială cu Clientul pentru Produse
Contractul privind Relaţia Comercială cu Clientul pentru Produse Acest Contract privind Relaţia Comercială cu Clientul pentru Programe (CRA) şi Anexele şi Documentele Tranzacţionale (TD) aplicabile reprezintă
More informationClasificarea internaţională a funcţionării, dizabilităţii şi sănătăţii
CIF Clasificarea internaţională a funcţionării, dizabilităţii şi sănătăţii Organizaţia Mondială a Sănătăţii Geneva WHO Library Cataloguing-in-Publication data Clasificarea internaţională a funcţionării,
More information10 Estimarea parametrilor: intervale de încredere
10 Estimarea parametrilor: intervale de încredere Intervalele de încredere pentru un parametru necunoscut al unei distribuţii (spre exemplu pentru media unei populaţii) sunt intervale ( 1 ) ce conţin parametrul,
More informationUNIVERSITATEA DE MEDICINĂ I FARMACIE DIN CRAIOVA REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ I FARMACIE DIN CRAIOVA REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT EFECTUL STATINEI ÎN STABILIZAREA PLĂCII DE ATEROM ÎN ATEROMATOZA CAROTIDIANĂ NESEMNIFICATIVĂ HEMODINAMIC CONDUCĂTOR DE DOCTORAT:
More informationProcedura Controlul documentelor
Procedura Controlul documentelor 1 SCOP Scopul prezentei proceduri este de a stabili modul în care este asigurată în ENVICONS CIT ţinerea sub control a documentelor şi datelor, astfel încât să se asigure
More informationManualul operatorului Addendum. Nellcor Sistem de monitorizare respiratorie a pacientului amplasat lângă pat Ritmul respiraţiei Versiunea 1.
Manualul operatorului Addendum Nellcor Sistem de monitorizare respiratorie a pacientului amplasat lângă pat Ritmul respiraţiei Versiunea 1.0 COVIDIEN, COVIDIEN cu sigla, sigla Covidien şi rezultate pozitive
More informationGhid metodologic de implementare a proiectelor pilot
Ministerul Internelor şi Reformei Administrative Unitatea Centrală pentru Reforma Administraţiei Publice Ghid metodologic de implementare a proiectelor pilot 1 Prefaţă În contextul aderării României la
More informationMonitorizarea consumului de energie: Puterea Informaţiei
Monitorizarea consumului de energie: Puterea Informaţiei Detectaţi oportunităţi de reducere a costurilor şi îmbunătăţiţi performanţa clădirii cu o soluţie probată Studiu / Iunie 2011 Make the most of your
More informationFINANCIAL DIAGNOSIS THE WAY TO GET FINANCIAL PERFORMANCES BY THE COMPANY
DIAGNOSTICUL FINANCIAR MODALITATE DE OBŢINERE A PERFORMANŢELOR FINANCIARE ALE FIRMEI PROF.UNIV.DR. CĂRUNTU CONSTANTIN LECT.UNIV.DR. LĂPĂDUŞI MIHAELA LOREDANA UNIVERSITATEA CONSTANTIN BRÂNCUŞI FINANCIAL
More informationIBM OpenPages GRC on Cloud
Termenii de Utilizare IBM Termeni Specifici Ofertei SaaS IBM OpenPages GRC on Cloud Termenii de Utilizare ("TdU") sunt alcătuiţi din aceşti Termeni de Utilizare IBM Termeni Specifici Ofertei SaaS ("Termenii
More informationACTIVITATEA FIZICĂ ŞI STAREA DE SĂNĂTATE
IOAN TRIFA ACTIVITATEA FIZICĂ ŞI STAREA DE SĂNĂTATE Îndrumar pentru studenţii de la facultăţile de neprofil Universitatea din Oradea Facultatea de Geografie, Turism şi Sport CUPRINS Capitolul I. Activitatea
More informationEPI INFO. - Cross-tabulation şi testul 2 -
EPI INFO - Cross-tabulation şi testul 2 - Au drept scop verificarea unor ipoteze obţinute în urma centralizării datelor unei cercetări statistice şi stabilirea posibilelor legături între variabile. Acest
More informationAnexa 2.49 PROCEDURA ANALIZA EFECTUATĂ DE MANAGEMENT
Anexa 2.49 PROCEDURA UNIVERSITATEA VALAHIA DIN TÂRGOVIŞTE COD: PROCEDURĂ OPERAŢIONALǍ Aprobat: RECTOR, Prof. univ. dr. ION CUCUI Responsabilităţi. Nume, prenume Funcţia Semnătura Elaborat Conf. univ. dr.
More informationPLANIFICAREA UNUI SISTEM MODERN DE TRANSPORT
PLANIFICAREA UNUI SISTEM MODERN DE TRANSPORT UN GHID PENTRU ARHITECTURA SISTEMELOR INTELIGENTE DE TRANSPORT De ce este nevoie de o arhitectură şi cum este creată aceasta Versiunea 2 Planificarea unui Sistem
More informationStart spre mai bine. Deficitul de alfa-1 antitripsină RECOMANDĂRILE GRUPULUI EUROPEAN DE EXPERŢI DAAT
RECOMANDĂRILE GRUPULUI EUROPEAN DE EXPERŢI DAAT Deficitul de alfa-1 antitripsină Start spre mai bine Politici mai bune Diagnostic mai bun Îngrijiri mai bune DAAT - O BOALĂ RARĂ, O NEVOIE REALĂ DE A ACŢIONA
More informationTERMENI DE REFERINŢĂ
TERMENI DE REFERINŢĂ Concurs de Selectare a unui evaluator pentru evaluarea externă a Proiectului Consolidarea Protecţiei Juridice şi Sporirea Nivelului de Conştientizare cu privire la aplicarea relelor
More informationAgenția Europeană de Siguranță a Aviației 26 aug 2010 AVIZUL NR. 04/2010. din 26 august 2010
Agenția Europeană de Siguranță a Aviației 26 aug 2010 AVIZUL NR. 04/2010 AL AGENŢIEI EUROPENE DE SIGURANŢĂ A AVIAŢIEI din 26 august 2010 pentru un Regulament al Comisiei XXX/2010 de stabilire a normelor
More informationOPTIMIZAREA GRADULUI DE ÎNCĂRCARE AL UTILAJELOR DE FABRICAŢIE OPTIMIZING THE MANUFACTURING EQUIPMENTS LOAD FACTOR
OPTIMIZING THE MANUFACTURING EQUIPMENTS LOAD FACTOR OPTIMIZAREA GRADULUI DE ÎNCĂRCARE AL UTILAJELOR DE FABRICAŢIE Traian Alexandru BUDA, Magdalena BARBU, Gavrilă CALEFARIU Transilvania University of Brasov,
More informationASISTENŢA MEDICALĂ AMBULATORIE DE SPECIALITATE PENTRU SPECIALITĂŢILE PARACLINICE
ASISTENŢA MEDICALĂ AMBULATORIE DE SPECIALITATE PENTRU SPECIALITĂŢILE PARACLINICE Nr. Crt. Cod PACHET DE BAZA - PENTRU PERSOANELE ASIGURATE - Lista investigaţiilor paraclinice - analize de laborator Denumirea
More informationSORIN CERIN STAREA DE CONCEPŢIUNE ÎN COAXIOLOGIA FENOMENOLOGICĂ
SORIN CERIN STAREA DE CONCEPŢIUNE ÎN COAXIOLOGIA FENOMENOLOGICĂ EDITURA PACO Bucureşti,2007 All right reserved.the distribution of this book without the written permission of SORIN CERIN, is strictly prohibited.
More information