20. TRANSPLANTUL MEDULAR

Size: px
Start display at page:

Download "20. TRANSPLANTUL MEDULAR"

Transcription

1 20. TRANSPLANTUL MEDULAR Chimioterapia (CHT) intensivă, cu doze foarte mari (high-dose) susţinută de transplantul de celule stem (tulpină, suşă) hematopoietice a devenit o metodă promiţătoare de tratament a tumorilor chimio-radiosensibile. Transplantul de celule sangvine şi măduvă osoasă reprezintă înlocuirea totală sau parţială a celulelor stem după un tratament imunosupresiv şi mieloablativ preparativ (în general o secvenţă de CHT high-dose cu sau fără radioterapie şi imunosupresive). Reprezintă o metodă potenţială pentru o varietate de boli maligne şi nemaligne. Transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH) reprezintă procedura terapeutică destinată să restabilească funcţia hematopoietică şi imună la pacienţi cu diverse boli dobândite/moştenite, maligne/nemaligne. Sursa de celule hematopoietice şi tipul de transplant sunt alese în funcţie de factori precum: diagnosticul, starea generală a pacientului şi disponibilitatea unui donator de măduvă osoasă HLA-compatibilă. Tabelul 12.1 sumarizează avantajele şi dezavantajele tipurilor majore de transplant (autolog, singenic, alogenic). Tabel Tipurile de transplant cu celule stem hematopoietice Tipul de transplant Avantaje Dezavantaje Autolog: măduvă osoasă Disponibilă imediat; morbiditate În general, risc crescut de recidivă. cu PBSC sau CSCO şi mortalitate redusă Poate realiza o grefă prelungită obţinute de la pacient. Singenic: măduvă osoasă Morbiditate şi mortalitate Există puţin donori disponibili. sau PBSC obţinute de la asemănătoare ca transplantul rate de recidivă mai crescute decât frate geamăn, identic. alogenic în transplantul alogenic datorită absenţei efectului grefă-contragazdă. Alogenic: măduvă osoasă, PBSC Risc redus de recidivă foarte redus. Mortalitatea şi morbiditatea cea mai sau CSCO obţinute de la un Mini-BMT necesită un regim crescută. Riscul fenomenului de donator înrudit (sau aproape preparativ mai puţin intensiv, grefă-contragazdă acut sau cronic identic) fenotipic. cu morbiditate şi mortalitate redusă. rămâne semnificativ. PBSC - celule stem periferice; CSCO - celule stem din cordonul ombilical; BMT - transplant de celule stem din măduvă. Motivaţia utilizării I. Efectul dozelor foarte mari Toxicitatea principală dependentă de doză pentru majoritatea agenţilor chimioterapici şi pentru iradierea corporală totală (total body irradiation TBI) este distrucţia măduvei osoase hematogene şi apariţia aplaziei medulare care pune în pericol viaţa. Beneficiind de o sursă de măduvă osoasă nouă se poate administra o doză mai mare (high-dose) de CHT sau

2 radioterapie (RT) care ar avea un efect mai curativ în neoplaziile sensibile (ex. limfoame, neuroblastom). Administrând doze foarte mari (high-dose) de chimioterapice citotoxice şi/sau TBI se obţine distrucţia măduvei osoase sau o aplazie controlată. Beneficiind de o sursă nouă de măduvă osoasă, transplantul de măduvă osoasă (TMO) poate să devină o metodă cu potenţial curativ pentru unele malignităţi. Studiile clinice din ultimele trei decade au demonstrat că dozele foarte mari (highdose) de CHT cu sau fără asocierea RT pot conduce la ameliorarea ratelor de răspuns şi a supravieţuirii generale la pacienţii cu variate tipuri de neoplasme şi boli nemaligne. CHT high-dose pare să exploateze efectul doză-răspuns (curbei de distrugere logaritmică) observat la numeroşi agenţi citostatici, particular pentru agenţii alkilanţi (la majoritatea acestora, dozele pot fi crescute de 4 până la 10 ori; la unii alkilanţi precum Thiotepa, doza poate fi crescută de 30 ori când se asociază TCSH). La majoritatea agenţilor nealkilanţi nu se poate creşte doza de mai mult de 2 ori (excepţii: Citarabină, Etoposid, Mitoxantron, Paclitaxel). Dozarea majorităţii agenţilor citostatici este limitată de mielosupresie, chiar şi după asocierea factorilor hematopoietici de creştere (G-CSF). Utilizarea factorilor de creştere hematopoietici permite creşterea dozelor şi asociaţii terapeutice în doze care normal ar asocia un grad de mielosupresie neacceptabil. Celulele stem (suşă) hematopoietice ar putea acoperi toxicitatea medulară doză-dependentă a unor nivele mult mai crescute de citostatice mieloablative. Ameliorarea modalităţilor de susţinere includ actual: antibiotice, antiemetice, citokine hematopoietice (factori de creştere hematopoietici) şi variate produse din sânge ce au condus la ameliorarea siguranţei procedurii de transplant şi la diminuarea morbidităţii secundare. Totuşi, celulele stem derivate din măduva osoasă, din sângele periferic sau din sângele cordonului ombilical ca şi factorii de creştere hematopoietici pentru expansiune clonală sunt necesare pentru a proteja pacientul de efectele mieloablative. Terapeutul poate creşte dozele chimioterapiei dincolo de toxicitatea medulară până la apariţia toxicităţii non-hematologice. În ciuda intensificării dozelor, numeroşi pacienţi prezintă recidivă datorită imposibilităţii eradicării celulelor tumorale reziduale sau, în cazul autotransplantului, reinfuzia de celule stem hematopoietice ar conţine celule tumorale contaminante malign. În transplantul autolog (cel mai frecvent actual) au fost dezvoltate noi strategii pentru a eradica boala minimă reziduală prin noi modalităţi imunoterapice post transplant care ar scădea contaminarea celulelor tumorale prin selecţia pozitivă (a celulelor stem) sau negativă (tehnicile de purjare). Transplantul alogenic este o sursă de celule stem hematopoietice care nu prezintă riscul contaminării cu celule maligne. Experienţa clinică demonstrează că în transplantul alogenic intervine şi un efect imunoterapic prin fenomenul grefă-contra-gazdă (GCG) ce contribuie la eradicarea bolii minime reziduale după transplant. Imunoreactivitatea poate fi folosită şi prin utilizarea TCSH non-mieloablative în boala reziduală sau prin donator de limfocite la momentul recidivei în unele hemopatii maligne. Totuşi, morbiditatea şi mortalitatea TCSH rămân problematice datorită fenomenului de GCG şi a imunosupresiei prelungite. II. Biologia transplantului medular De mai mult timp s-a demonstrat că prin administrarea de celule stem hematopoietice pluripotente este posibilă repopularea măduvei osoase şi redobândirea funcţiilor ei de sinteză. Progresele în identificarea celulelor prin cercetare imună au arătat că printre cele care poartă antigene CD34 pe suprafaţa lor ar putea fi şi celulele stem pluripotente. Acestea se

3 găsesc în măduvă, cordonul ombilical (CO) al fătului şi în număr mic ca celule circulante în sângele periferic (PBSC - peripheral blood stem cells). Distrugerea deliberată a măduvei osoase prin administrarea de doze mari de CHT cu sau fără TBI este în realitate un efect secundar al terapiei care distruge celulele tumorale. Perfuzia ulterioară de celule stem provenite din măduva osoasă, cordon ombilical sau din sângele periferic permite repopularea măduvei şi producerea hematiilor, globulelor albe şi trombocitelor. Celulele hematologice mature reapar (măsurabil) în sângele periferic la un interval de 1-4 săptămâni de la transplant. III. Agenţii chimioterapici utilizaţi pentru strategiile intensive Alegerea agenţilor pentru intensificarea dozei se bazează pe: - absenţa pragului şi aspectului liniar al curbei doză-răspuns, - absenţa toxicităţii non-hematologice care permite escaladarea dozelor, preferabil de 5 până la 10 ori mai mari decât dozele convenţionale, - efectul sinergic antitumoral cu alţi agenţi, fără sumarea toxicităţii non-hematologice a acestora. Aceste condiţii sunt îndeplinite de clasa agenţilor alkilanţi ale căror doze sunt adesea reduse cu 20-40% în asociaţii comparativ cu monoterapia în regimurile de high-dose. Toxicitatea extramedulară constă în principal din cea gastro-intestinală (mucozită, diaree) sau toxicitate majoră (pulmonară, cardiacă, renală, neurologică). Asocierea citostaticelor într-un regim particular este grevată de riscul suprapunerii toxicităţilor secundare. Cele mai frecvente citostatice utilizate în regim de intensificare a dozei (high-dose) sunt: - agenţii alkilanţi: Ciclofosfamida (probabil cel mai utilizat), Ifosfamida, Carmustina (BCNU), Busulfan (Myleran ), Melfalan, derivaţii de platină (Cisplatin, Carboplatin), Thiotepa. - agenţii nealkilanţi (mai puţin utilizaţi): Citarabina (Ara-C), Etoposid, Mitoxantron (Novantron ), Paclitaxel (Taxol, Sindaxel ), Fludarabină (Fludara ). - iradierea corporală totală (TBI): parte integrantă a mai multor protocoale de transplant, particular în malignităţile non-hematologice ce necesită transplant alogenic sau autolog. Totuşi, indicele terapeutic al TBI rămâne foarte redus. Dozele uzuale de TBI sunt de 10-14Gy în 2-3 şedinţe de iradiere zilnică, 3-4 zile consecutiv. Fracţionarea (şi hiperfracţionarea) reduce substanţial riscul atât de pneumopatie interstiţială cât şi de sindrom veno-ocluziv hepatic. Toxicităţile pulmonare, hepatică şi gastro-intestinală rămân importante, cu risc de anulare a beneficiului terapeutic (Tabelul 12.3). IV. Regimurile de transplant În ultimele trei decade au fost testate un număr crescut de regimuri de intensificare preparative (de condiţionare) care necesită asocierea factorilor de creştere hematopoietici. Alegerea agenţilor chimioterapici este arbitrară, bazată în mare parte pe date anecdotice, în funcţie de experienţa personală şi preferinţele terapeuţilor. Puţine dintre aceste regimuri de intensificare au fost comparate în studii randomizate. Beneficiile regimurilor de inducţie, care au precedat intensificarea, precum şi beneficiul ciclurilor high-dose nu au fost riguros stabilite. V. Tipurile de transplant de măduvă Din 1968, când a fost prima oară practicat şi până astăzi, transplantul de măduvă osoasă (MO) a cunoscut o varietate de forme. Decizia de a utiliza un tip sau altul de TCSH este dictată de boala pacientului şi condiţiile de aplicare. În unele cazuri pot fi utilizate mai multe modalităţi.

4 În ziua transplantului, măduva osoasă sau celulele stem sunt infuzate în sângele pacientului utilizând metodele similare ale transfuziei produselor sangvine. Volumul produsului care conţine celulele stem şi metoda de infuzie variază în funcţie de sursa celulelor stem şi de necesitatea de manipularea produsului. Se utilizează administrarea pe catetere centrale, pe calea cu lumenul cel mai mare. Există posibilitatea efectelor secundare, inclusiv anafilaxia. Medicaţia şi echipamentul de urgenţă trebuie să fie imediat disponibile iar personalul va fi antrenat special în administrarea produselor de celule stem periferice. 1. Transplantul singenic Implică existenţa unei compatibilităţi între un donator identic, frate geamăn şi transplantat (recipient), cu o compatibilitate de 5/6 (cu o singură lipsă de compatibilitate) sau donaţie de la unul din părinţi sau membrii familiei ce pot fi utilizaţi ca sursă de celule stem. 2. Transplantul alogenic, cu sau fără relaţie de rudenie Dată fiind existenţa unui număr limitat de alele HLA, cercetarea unui număr mare de indivizi a condus la observaţia că în populaţia generală există compatibilităţi antigenice complete sangvine. Tiparea tisulară este întreprinsă prin studiul antigenelor sangvine şi căutarea ulterioară în băncile computerizate ale diferitelor registre internaţionale, dacă un pacient are un donor compatibil. Posibilitatea de TCSH de la un donator compatibil este mai întâi verificată prin determinări serologice şi moleculare pentru confirmarea unei histocompatibilităţi de 6/6 sau 5/6 a HLA A, B şi DR. În prezent, intervalul de timp necesar pentru găsirea unui donator compatibil depinde în mare parte de etnie şi de statutul social al gazdei. Probabilitatea de a găsi un donator compatibil într-o familie depinde de numărul de fraţi şi poate fi mai scăzută de 25% (în cazul a 2 fraţi gemeni) sau mai mare de 90%, în familiile cu 5 sau >5 fraţi. Formula pentru a calcula şansele unei anumite persoane de a găsi un frate donator HLAcompatibil este: 1 (0,75) N, unde N este numărul potenţial de fraţi compatibili donatori. Odată cu înfiinţarea Registrului Internaţional al Donatorilor, posibilitatea de a alege între milioane de donatori potenţiali voluntari cu ajutorul registrelor computerizate internaţionale a crescut enorm. Măduva alogenică este obişnuit administrată în una sau două pungi de perfuzie cu măduvă ABO compatibilă (asemănător cu transfuzia de sânge total) administrat într-un volum de 500 ml până 2 litri, în 2-4 ore. Măduva osoasă poate fi manipulată pentru îndepărtarea celulelor roşii dacă donatorul este ABO incompatibil. Sau se pot îndepărta limfocitele selectate pentru a reduce riscul fenomenului de grefă-contra-gazdă (GCG). Aceste volume mai reduse de ml sunt administrate în 2-4 ore. Efectele secundare ale măduvei sunt datorate reacţiilor alergice (frison, febră, prurit), supraîncărcare volemică (edem, tahicardie, hipertensiune) sau, rareori hemoliză intravasculară (anafilaxie, hemoglobinurie). Transplantul de PBSC este de asemenea utilizat la pacienţii alogenici. Donatorul va fi pregătit prin administrarea factorilor de creştere hematopoietici care mobilizează celulele periferice ca pregătire pentru citafereză. PBSC vor fi colectate de la donatorul sănătos, cu ace periferice în vena antecubitală. Indicaţiile transplantului alogenic a. bolile hematopoietice cu diminuarea hematopoiezei (primară) genetică sau secundară (dobândită): anemia aplastică, talasemia, alte boli ale eritrocitului şi sindroame mielodisplazice.

5 b. boli determinate de deficite predominant genetice a unor enzime sau deficite imune: precum deficit de adenozin-deaminază sau boala Gaucher; transplantul de MO în aceste situaţii poate juca un rol curativ. c. bolile maligne ce includ dezvoltarea sau invazia măduvei osoase de către clonele celulare maligne; în aceste cazuri măduva osoasă este fie sediul primar de dezvoltare a unor hemopatii (ex. leucemii, mielomul multiplu) sau este sediul secundar de metastazare (limfoamele Hodgkin şi non-hodgkin). Lezarea măduvei osoase prin chimio-radioterapie, în scopul distrugerii clonelor maligne necesită susţinere hematopoietică prin transplant. Rezultatele colectate din registrul de date de transplant demonstrează că transplantul alogenic de măduvă este asociat cu morbiditate şi mortalitate crescută datorate în mare parte fenomenului de GCG. Principalele hemopatii maligne pentru care este indicat tratamentul prin TCSH alogenic sunt: Tabel Indicaţiile de transplant în hemopatii Indicaţia Tipul de transplant preferat Supravieţuire fără semne de boală (% la aprox. 5 ani) Leucemia granulocitară cronică Alogenic înrudit sau neînrudit - faza iniţială stabilă faza accelerată a doua fază stabilă Mielodisplazia Alogenic înrudit Leucemia acută non-limfoblastică - prima remisiune Alogenic înrudit sau nu recădere precoce Autolog a doua sau alte remisiuni Alogenic înrudit sau nu Autolog Leucemie acută limfoblastică - a doua remisiune sau mai multe Alogenic înrudit sau nu Autolog Limfom malign non-hodgkinian (intermediar sau high-grade) - după tratament iniţial Autolog sau alogenic înrudit recădere responsivă Boala Hodgkin - recădere sau boală Autolog sau alogenic înrudit responsivă Mielom multiplu Autolog sau alogenic înrudit Anemie aplastică Alogenic înrudit Imunodeficienţe Alogenic înrudit sau nu congenitale Haploidentic Hemoglobinopatii Alogenic înrudit 53-94

6 Fazele transplantului alogenic Transplantul alogenic decurge în 3 etape: A. Faza de pretransplant Pacienţii cu boala malignă minimă reziduală beneficiază cel mai mult de transplant. În acest scop se utilizează protocoale de pregătire cu chimioterapice pentru eradicarea celulelor maligne reziduale. Protocolul ideal de pregătire presupune eradicarea bolii reziduale şi inducerea unei imunosupresii eficace pentru a preîntâmpina instalarea bolii de respingere a grefei (graft rejection). Cele mai frecvente protocoale de chimioterapie utilizate astăzi în faza de pretransplant includ: a. Ciclofosfamida 120mg/kg şi radioterapie corporală totală (total body irradiation TBI) fracţionată cu doza de 8-14 Gy. b. Etoposid (VP-16) 60 mg/kg şi TBI fracţionată cu doza de 12-13,2 Gy. c. Melfalan 110mg/m 2 şi TBI fracţionată în doza de 9,5-14 Gy. d. Ciclofosfamidă 6g/m 2 şi Etoposid mg/m 2 e. Carmustina (BCNU) mg/m 2. f. Ciclofosfamid 120 mg/kg şi Busulfan mg/kg corp Noile protocoale adaugă un al treilea citostatic la cele menţionate sau încorporează anticorpi monoclonali anti-tumorali chelaţi cu Iod sau Ytrium împotriva a mai mulţi antigeni ţintă precum markerul mieloid CD33 sau markerul limfoid CD20. Toxicitatea secundară este crescută, dependentă de profilul toxic al fiecărui agent terapeutic (Tabel 3). Toxicitatea acută şi subacută cea mai frecventă cuprinde greţuri, vărsături, mucozită, diaree, confuzie mentală, convulsii, cefalee, eritem cutanat, acidoză, hipotensiune, toxicitate cardiacă şi instalarea bolii veno-ocluzive (BVO), cu icter, hepatomegalie, creştere ponderală rapidă (cu începere de la ziua 10 la ziua 25) după administrare. Toxicitatea pe termen lung include: sterilitate, cataractă, osteoporoză, toxicitate cardiacă, renală, hepatică şi de SNC. Efectele secundare pe termen lung cu potenţial letal includ şi riscul celei de a doua malignităţi, atât pentru tumori solide cât şi pentru hemopatii maligne. Riscul este estimat la 6% la 15 ani după transplant. Toxicitatea chimioterapiei în regim de doze foarte mari este diferită de aceea a dozelor clasice (vezi Tabelul 12.3) Tabel Toxicitatea agenţilor chimioterapici în regim de high-dose Toxicitate extramedulară Citostatic (doză) doză- limitantă Alte toxicităţi BCNU (Carmustin) ( mg/m 2 ) Pneumonită interstiţială Insuficienţă renală, encefalopatie, G/V, BVO Busulfan (12-16 mg/kg) Mucozită, BVO Convulsii, rash, G/V, hiperpigmentare, pneumonită Ciclofosfamid ă ( mg/kg) Cardiomiopatie Cistită hemoragică, SSN-ADH, G/V, pneumonită interstiţială Citarabină (Ara-C) (4-36 mg/m 2 ) SNC, ataxie, mucozită Edem pulmonar, conjunctivită, rash, febră, hepatită Cisplatin ( mg/m 2 ) Insuficienţă renală, neuropatie periferică Acidoză tubulară renală, ototoxicitate, hipomagneziemie, hipokaliemie Carboplatin ( Ototoxicitate, Hepatită, hipomagneziemie,

7 mg/m 2 ) Etoposid ( mg/m 2 ) Ifosfamidă ( mg/m 2 ) Melfalan ( mg/m 2 ) Mitoxantron (30-75 mg/m 2 ) Paclitaxel ( (Taxol) mg/m 2 ) Thiotepa ( mg/m 2 ) Fludarabină ( mg/m 2 ) insuficienţă renală Mucozită Encefalopatie, insuficienţă renală Mucozită Cardiomiopatie SNC, ataxie, neuropatie periferică Mucozită SNC, tulburări vizuale, neuropatie periferică hipokaliemie, neuropatie periferică G/V, hepatită, febră, pneumonie Cistită hemoragică G/V, hepatită, SSN-ADH, pneumonită Mucozită Anafilaxie, mucozită Rash intertriginos, G/V, hiperpigmentare G/V, sindrom de liză tumorală, imunosupresie G/V = greţuri, vărsături; BVO = boala venoocluzivă; SSN-ADH = sindromul secreţiei neadecvate de ADH; SNC = sistemul nervos central. Adaptat după Karanes Ch. În Skeel RT (ed) Handbook of Cancer Therapy. B. Faza de transplantare După completarea protocolului pregătitor se aşteaptă câteva zile înaintea transplantului alogenic de măduvă osoasă sau de celule suşă periferice. Acest interval de timp este necesar pentru eliminarea metaboliţilor activi, pentru ca celulele reinjectate să nu fie lezate. De asemenea, în această fază se aplică tratamentul profilactic al complicaţiilor majore legate direct de transplantul alogenic. Astfel, pentru a diminua riscul vital al instalării bolii GCG sunt utilizate mai multe metode pentru a scădea numărul de limfocite T (LyT) din celulele grefei (principalele responsabile): expunerea viitoarei grefe la anticorpii monoclonali şi la alte tehnici complementare de separare fizico-chimică. Rezultatul acestor metode este reducerea incidenţei şi severităţii bolii GCG. Depleţia de celule T a fost însă asociată cu o creştere a recidivelor (determinate de subseturile de limfocite T). Alte complicaţii posibile includ: dezvoltarea unor limfoproliferări B, ca urmare a asocierii infecţiei cu virusul Epstein-Barr (EBV). Din acest motiv, înaintea transplantului de MO se administrează şi un imunosupresor pentru a preveni boala GCG. Reinfuzia de MO sau PBSC are de obicei loc în decurs de 1-3 zile după completarea fazei pregătitoare. Toate produsele hematopoietice de grefă vor fi iradiate profilactic cu o doza de 1,2-2Gy, pentru a înlătura limfocitele prezente. Produsele de transfuzie sunt de asemenea filtrate pentru a scădea incidenţa reacţiilor febrile (frisoane) datorate aglutininelor. Pacienţii cu trombocitopenie severă, refractară la transfuziile de masă plachetară, necesită administrarea de IgG şi plasmafereză pentru a menţine un nivel al numărului de trombocite la peste mm 3, în situaţiile când nu apar hemoragii (cu excepţia mucozitelor).

8 C. Faza terapiilor de susţinere După administrarea protocolului de pregătire al transplantului de măduvă hematogenă, toţi pacienţii vor fi strict supravegheaţi pentru riscul infecţiilor bacteriene şi fungice favorizate de neutropenie. Durata neutropeniei după transplant determină riscul complicaţiilor infecţioase. Pacienţii ce au fost supuşi transplantului alogenic necesită o izolare strictă faţă de cei cu transplant autolog de măduvă şi profilaxia antibacteriană şi antifungică riguroasă. Complicaţiile principale ale transplantului alogenic de măduvă După transplantul alogenic trebuie evitate următoarele complicaţii mai frecvente: a. Neutropenia septică aproape toţi pacienţii dezvoltă febră după transplant, cu hemoculturi pozitive în decurs de 7 zile de la instalarea neutropeniei. Infecţiile sunt determinate cel mai frecvent de bacteriile enterice sau de cele ce se găsesc pe suprafaţa pielii. Tratamentul antibiotic trebuie continuat până ce se ajunge la valori de > 500 neutrofile/mm 3. Prevenţia infecţiilor fungice (cel mai frecvent Aspergillus şi Candida) este o componentă foarte importantă a terapiilor de susţinere. Pentru cei cu neutropenii prelungite se preconizează tratamente profilactice antifungice cu: Amfotericin (5-10 mg/zi) i.v. sau Fluconazol (Diflucan 200mg x 2 ori/zi). Când pacienţii prezintă perioade febrile mai lungi se administrează Amfotericina în doze crescute, de mg/zi. b. Mucozita, greaţa şi anorexia sunt rezultatul toxicităţii protocoalelor de CHT grea urmate de transplant. Mucozita şi anorexia necesită adesea nutriţie parenterală pentru susţinerea echilibrului caloric. Datorită mucozitei, nutriţia enterală nu se poate aplica, motiv pentru care nutriţia totală parenterală este menţinută până ce pacientul se poate alimenta per os. c. Boala veno-ocluzivă (BVO) este o complicaţie severă (datorită lezării celulelor endoteliale ale sinusoidelor hepatice) caracterizată prin hepatomegalie, icter, retenţie de fluide; poate surveni la 10-20% din pacienţi, la 8-10 zile după tratamente citostatice cu doze crescute (în special cu Busulfan). Diagnosticul este, în acest caz, clinic. Profilaxia BVO constă din doze mici de Heparină în primele 2 săptămâni după transplant (TMO). Odată apărută, BVO necesită monitorizarea retenţiei hidrice şi a funcţiei renale; prognosticul este rezervat. d. Sindromul acut de grefă-contra-gazdă apare după infuzia limfocitelor imunocompetente asociate grefei de celule stem. Acest sindrom poate surveni după transplantul alogenic sau după transfuzia de celule stem hematopoietice la pacienţii imunodeficienţi care prezintă locus-uri HLA ce permit grefarea celulelor transfuzate. Organele afectate în principal sunt pielea, ficatul şi tractusul gastro-intestinal, din raţiuni necunoscute. Sindromul apare frecvent la interval de zile după transplantare şi poate avea grade diferite de severitate. Tratamentul constă din doze crescute de Prednison (1-2mg/kg/zi) iar la cei ce nu răspund la corticoizi se recomandă imunoglobuline antitimocit (10mg/kg/zi 5-10 zile). e. Sindromul cronic de grefă-contra-gazdă (GCG) apare frecvent după 6 luni la cei ce au fost supuşi unui transplant medular alogenic. Poate fi adesea precedat de un sindrom GCG acut ce a fost sau nu tratat în prealabil. Sindromul cronic de GCG este în relaţie cu prezenţa LyT în grefa medulară şi seamănă cu alte boli autoimune ale ţesutului conjunctiv precum: sclerodermia, sindromul Sjögren, ciroza biliară şi bronşiolita obliterantă. Pacienţii cu GCG prezintă frecvent citopenie. Tratamentul sindromului cronic de GCG constă în cure prelungite de corticosteroizi, Ciclosporină, uneori Azatioprina şi alte modalităţi precum: Psoralen-Lumină Ultravioletă A (PUVA) pentru piele şi mucoasa bucală. Thalidomida şi fotoforeza au fost de asemenea utilizate cu rezultate diverse. Prognosticul sindromului GCG cronic ca şi a celui acut este în relaţie cu extensia leziunilor funcţionale ale organelor compromise.

9 f. Infecţiile tardive după transplantul alogenic sunt determinate de Pneumocystis carinii, Varicela zoster, bacterii încapsulate şi citomegalovirus (CMV). Toţi pacienţii ce sunt supuşi unui transplant alogenic trebuie să fie profilactizaţi împotriva infecţiilor cu Pneumocystis Carinii (cu Trimetoprim) şi CMV (ce determină pneumopatii interstiţiale la 15-20% pacienţi, necesitând un tratament cu Ganciclovir (Cytoven) 5 mg/kg corp timp de 3 săptămâni şi imunoglobuline I.V. Refacerea funcţiei imune după transplantul alogenic Reluarea producţiei adecvate de celule albe (ex. valori ale neutrofilelor > 500 mm 3 ) durează, în general de la 10 zile la câteva săptămâni, în funcţie de sursa şi cantitatea de celule stem administrată. Acoperirea completă a funcţiei imune şi a funcţiei măduvei osoase poate dura câteva luni. În general, producţia globulelor albe reapare prima, urmate de plachete şi de globulele roşii. O parte importantă din memoria imună a persoanei este pierdută, ceea ce face pacientul vulnerabil la reactivarea unor infecţii virale (herpes simplex, CMV), sau la noi infecţii (varicela, poliomielita). La un interval de 6-12 luni după transplant, pacientul trebuie vaccinat pentru bolile copilăriei. Avantajele şi dezavantajele transplantului alogenic Avantajele majore ale transplantului alogenic de MO sau de celulele stem periferice includ absenţa celulelor maligne ce contaminează produsul de grefă şi posibilitatea de tratament a unor boli maligne şi nemaligne ale măduvei hematopoietice. Dezavantajele transplantului alogenic de celule stem medulare sau periferice cuprind dificultatea de a găsi un donator cu compatibilitate HLA şi dezvoltarea bolii GCG ce contribuie la morbiditatea şi mortalitatea acestei modalităţi terapeutice, Incidenţa acesteia limitând aplicarea procedurii la pacienţii tineri. 3.A. Transplantul autolog de MO Măduva osoasă este colectată înaintea administrării şi introdusă prin imersie într-o baie de apă caldă. Se injectează ml de produs cu celule stem cu ajutorul seringilor cu dispozitiv automat de injectare lentă I.V. sau în pungi mici. Imediat pot surveni efecte secundare datorită nivelului de dimetilsulfoxid (DMSO) din produs, folosit drept crioconservant (bufeuri de căldură, greţuri, eritem toracic, bradicardie, disgeuzie). 3.B. Transplantul autolog de celule stem periferice (PBSC) / din sângele din cordonul ombilical Precursorii celulelor hematopoietice sunt celule primitive pluripotente capabile de autoreînnoire şi maturare spre toate liniile hematopoietice. Aceştia sunt de asemenea prezenţi în sângele periferic şi, deşi numărul lor este redus (< 1%, comparativ cu 3-5% în măduvă), pot fi prelevaţi şi utilizaţi în terapie. Tehnologiile actuale permit selectarea moleculară, reţinerea celulelor normale şi eliminarea celor maligne în sânge şi măduvă; s-a creat oportunitatea ca sângele periferic să fie utilizat ca sursă de celule stem. PBSC sunt administrate în manieră asemănătoare cu transplantul autolog. Produsele de sânge cu celule stem periferice sunt de volum mai crescut şi conţin concentraţii mai crescute de DMSO. Perfuzia va dura mai mult, cu perioade mai lungi de repaus a pacientului şi efecte secundare, obişnuit mai frecvent observate. Sângele din cordonul ombilical este o sursă bogată de celule stem ce poate fi colectat de la naştere şi păstrat pentru utilizare alogenică sau pentru potenţiala utilizare ca transplant autolog. Actual, există bănci de sânge de cordon ombilical, dar standardizarea şi acreditarea acestora este în stadii precoce.

10 Ambele proceduri utilizează măduva proprie a pacientului şi / sau celule progenitorii periferice (PBSC) care sunt crioconservate până la utilizarea viitoare. Numărul de celule nucleate CD34+ necesare pentru asigurarea succesului este acelaşi pentru ambele proceduri: transplantul alogenic şi mobilizarea cu factori de creştere hematopoietici ameliorează calitatea celulelor PBSC şi accelerează refacerea granulocitelor şi trombocitelor în comparaţie cu transplantul autolog de MO. Indicaţiile transplantului autolog Indicaţiile principale ale transplantului autolog de MO sau de celule stem periferice (PBSC) sunt: - tratamentul hemopatiilor maligne - tratamentul tumorilor maligne solide - tratamentul disfuncţiilor hematopoietice secundare dozelor crescute de CHT şi RT Pacienţii cu următoarele hemopatii maligne şi tumori solide maligne pot fi candidaţi pentru transplantul autolog de măduvă sau de PBSC. Leucemia acută mieloidă (LAM) păstrează aceleaşi indicaţii ca şi în cazul transplantului alogenic. La pacienţii cu LAM la prima remisiune, aplicarea transplantului autolog a determinat rezultate comparabile cu cele obţinute prin chimioterapia de consolidare. Odată cu introducerea transplantului de PBSC, ratele de mortalitate asociate transplantului autolog de MO a scăzut de la 15% la aproximativ la 5%. La pacienţii cu LAM, fără un donator HLA compatibil, se poate preconiza transplantul autolog sau administrarea de Citarabină high-dose. Leucemia limfoidă cronică (LLC) în majoritatea cazurilor se preferă transplantul autolog la momentul recidivei. În majoritatea cazurilor celulele autologe stem recoltate sunt contaminate cu celule de LLC reziduale. Aceasta a condus la cercetarea unor metode de purjare a măduvei in vivo cu anticorpi monoclonali precum Campath 1H şi Rituximab. Limfoamele non-hodgkiniene (LMNH) indicaţia cea mai importantă o reprezintă pacienţii cu LMNH de înaltă malignitate, cu factori de risc negativi (vârsta < 60 ani, valori LDH crescute, status de performanţă scăzut şi existenţa mai multor sedii extralimfatice), precum şi pacienţii cu recidivă ce beneficiază de procedura curentă astăzi: CHT high-dose cu sau fără TBI şi transplant de PBSC. Pacienţii transplantaţi pot atinge o perioadă de supravieţuire fără boală de 80% la 4 ani. Boala Hodgkin (BH) transplantul autolog poate fi indicat la pacienţii cu BH, la cei cu recidivă precoce (< 12 luni de la terapia iniţială) sau ca inducţie a remisiunii primare. Ratele de supravieţuire fără boală la care se pot spera după transplantul autolog sunt de 60% la pacienţii la prima recidivă şi de 20% la cei cu recidivă după mai mult de 2 protocoale de CHT. Mielomul multiplu (MM) pacienţii cu stadiile de I-III de boală, cu invazie medulară minimă cu un răspuns la CHT pot fi propuşi pentru transplant autolog. Supravieţuirea fără semne de boală la pacienţii cu transplant autolog este de 28 % iar supravieţuirea la 5 ani de 52%. Tumorile solide Reconstituirea de celule stem hematopoietice autologe este o modalitate acceptabilă în tratamentul acelor tumori solide care demonstrează existenţa unei relaţii doză-răspuns la CHT citostatică high-dose. Grupul optim de pacienţi cu tumori solide la care se poate propune TCSH ca şi secvenţialitatea CHT high-dose rămân în curs de investigaţie. În tumorile solide maligne transplantul autolog de celule stem hematopoietice este aplicat mai frecvent: a. cancerul mamar (CM) în stadiul II la pacientele cu risc crescut de metastază (>10 ganglioni axilari invadaţi), pacientele cu stadiul IIIA şi IIIB (local-avansat şi inflamator); deşi

11 studiile actuale confirmă ameliorarea semnificativă a timpului de supravieţuire fără semne de boală (de la 15% la 25%) la pacientele tratate cu transplant autolog, rezultatele privind efectele terapiilor high-dose asupra supravieţuirii generale sunt încă controversate. b. cancerele ovariene (CO) sunt sensibile la CHT convenţională, ceea ce a justificat testarea CHT cu doză crescută. Transplantul autolog după CHT high-dose a fost tipul de intensificare cel mai frecvent utilizată, mai multe studii de fază II (cu doze mari de Carboplatin, Melfalan şi antracicline) sugerând o ameliorare a supravieţuirii fără progresie şi a supravieţuirii generale la 2 ani de 12% şi 35%, respectiv. c. Alte tumori solide includ: tumorile germinale testiculare non-seminomatoase din grupa de risc nefavorabil, cancerul bronho-pulmonar cu celule mici, sarcoamele Ewing şi anumite tipuri de sarcoame de părţi moi. Copiii cu tumori maligne solide pot beneficia de transplant autolog de celule stem urmat de CHT high-dose numai în centrele specializate, în următoarele situaţii: - tumorile germinale: după recidivă sau boala progresivă - sarcoamele Ewing: stadiile IV şi după recidiva localizată - sarcoamele de ţesuturi moi: stadiile IV sau după recidiva locală nerezecabilă - neuroblastoamele: stadiul IV (la copii >1 an, stadii mai reduse cu deleţia de cromozom 1p şi/sau amplificarea oncogenei n-myc - sarcoamele osteogenice: valoarea transplantului de celule stem nu este clară - tumori cerebrale: copiii cu meduloblastom şi cu glioame cu grad crescut de diferenţiere, responsive la CHT. În general, transplantele alogenice de celule stem nu pot fi recomandate la copii cu tumori solide. Etapele transplantului autolog de celule stem medulare sau periferice Etapele transplantului autolog sunt similare cu cele ale transplantului alogenic: a. etapa de pregătire este similară cu aceea utilizată în transplantul alogenic dar necesită ameliorări pentru creşterea eficacităţii. Sunt utilizate o varietate de protocoale de CHT highdose (intensificare). Ca urmare, toxicitatea asociată citostaticelor este mai diversă. Efectele secundare suplimentare includ: insuficienţa renală, tulburările electrolitice, alopecia (după Cisplatin şi Carboplatin), confuzie mentală, tulburări de echilibru şi cistita hemoragică (după Ciclofosfamidă şi Ifosfamidă), mialgii, neuropatie centrală şi periferică (Paclitaxel) şi tulburări cerebeloase (Ara-C). b. etapa de transplant propriu-zisă. Efectele secundare asociate administrării directe a transplantului autolog de celule stem medulare sau periferice sunt minime şi includ: greaţa, retenţie salină, dispnee şi cefalee. Deoarece la conservarea materialului biologic autolog se foloseşte drept crioconservant dimetilsulfoxidul (DMSO) acesta poate determina descreşterea saturaţiei în O 2, efecte iritante şi retenţie hidrică la peste 15% din pacienţi. c. faza post transplant. Efectele secundare asociate cu transplantul autolog de MO sau de PBPC sunt similare cu cele descrise la transplantul alogenic cu excepţia faptului că nu este necesară profilaxia infecţiei cu Pneumocystis carinii. Alte efecte secundare ale transplantului autolog - eşecul grefei este extrem de rar după administrarea de PBSC asociat cu factorii de creştere hematopoietici, deoarece sunt necesare tehnici negative de selecţie (purging) sau selecţie pozitivă a celulelor progenitoare CD34+, cu eliminarea a numeroase celule cu rol de facilitare a reacţiei de rejet a grefei; în schimb survin mai frecvent neutropenii şi trombocitopenii tardive. - infecţiile bacteriene incidenţa şi tipul infecţiilor secundare sunt similare cu cele descrise la transplantul alogenic, dar perioada de neutropenie absolută (durata medie de 10 zile)

12 este mai scurtă. De asemenea, infecţiile fungice şi virale sunt tratate profilactic, încât mortalitatea este redusă. - neoplaziile secundare sindroamele mielodisplazice şi leucemiile sunt semnalate rar după transplantul autolog de măduvă sau de celule stem periferice. Incidenţa modificărilor cariotipice poate depăşi 9% la 9 ani după TCSH cu PBSC. Avantajele şi dezavantajele transplantului autolog În transplantul autolog, celulele stem provin din măduva proprie sau celulele sangvine periferice ale pacientului. În general, aceste celule nu determină boala de rejet a transplantului (GCG) şi din acest motiv, transplantul autolog este asociat cu o morbiditate şi mortalitate mai scăzută ca TCSH alogenic, crescând numărul pacienţilor ce pot fi propuşi pentru această modalitate terapeutică ca şi creşterea limitei de vârstă (>60 ani) la pacienţii la care se poate aplica. Dezavantajele TCSH autolog includ: posibilitatea de contaminare a celulelor grefei cu celule maligne, ceea ce ar determina creşterea incidenţei recidivelor, absenţa efectului imunosupresor benefic al tumorii contra gazdei şi posibilitatea limitată de utilizare în tratamentul bolilor genetice limfohematopoietice. Rolul asistentei medicale în procesul transplantului de măduvă osoasă A. Administrare Particularităţile nursing-ului pacienţilor cu transplant de măduvă osoasă (TMO) impun tratarea acestora într-un mediu şi de către un personal medical specializat. De asemenea, atât pacientul cât şi aparţinătorii pot necesita suport psihologic pe parcursul acestui proces. 1. Servicii spitaliceşti paturile trebuie grupate într-un segment separat al unui serviciu de hematologie sau de oncologie ( sectorul steril ); personalul medical superior şi mediu, de asistenţă socială, nutriţioniştii trebuie antrenaţi în problemele speciale implicate de TMO şi ale pacientului transplantat. Trebuie să existe acces non-stop la farmacie, laboratoare, serviciul de radiologie şi centrul de transfuzii, şi de asemenea la servicii de terapie intensivă (sau cel puţin este necesară instruirea personalului în noţiunile elementare privind acordarea îngrijirilor specifice de terapie intensivă). Raportul asistente-pacienţi variază în funcţie de tipul de transplant şi de îngrijirile necesare, dar ar trebui să fie, în medie, de 1:3. Tabel Cunoştinţe necesare personalului medical pentru nursing-ul pacienţilor cu TMO Chimio- şi Administrare, efecte secundare, siguranţa radioterapie Dispozitive de acces vascular Înţelegerea TMO Întreţinere, defecţiuni manipulării Sistemul imun, tipuri de transplant, surse de celule stem, afereză Terapie intensivă Sepsis, insuficienţă cardiacă, sindrom de compresiune de venă cavă superioară, pneumonie, bronşiolită obliterantă, insuficienţă hepatică, insuficienţă renală,

13 Complicaţii ale transplantării Măsuri suportive Suport psihosocial (pacient / familie) hemoragie digestivă Greţuri, vărsături, astenie, infecţii, sângerări, toxicitate de organ, boală grefă-contra-gazdă (GCG), complicaţii tardive Medicaţie, profilaxia infecţiilor, capacitate de evaluare, transfuzii, suport nutriţional Anxietate, depresie, delir, suferinţă, vină, luptă 2. Servicii ambulatorii pot fi acordate într-un sector special, sau de către un personal specializat într-un serviciu ambulatoriu. După TMO, pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru un anumit interval după externare pentru diagnosticarea complicaţiilor legate de transplant (ex. boala GCG, pneumonia cu citomegalovirus). Metodele noi de transplantare, cum ar fi mini-tmo şi transplantul de celule stem periferice (TCSP), determină reducerea numărului de zile de spitalizare şi în consecinţă acordarea unei importanţe din ce în ce mai mari acestor servicii. B. Educarea pacientului şi familiei Este necesară o instruire aprofundată a pacientului şi familiei sale în privinţa procedeului efectiv de TMO, a autoîngrijirii şi riscurilor pe care acesta la implică. Asistenta medicală are un rol important mai ales în procesul de educare asupra îngrijirii pacientului, de asemenea putând fi necesară învăţarea de către aceasta a unor metode de comunicare cu pacienţii pediatrici, cu cei care vorbesc o altă limbă sau care prezintă particularităţi din punct de vedere cultural, psihologic sau religios, pentru a le facilita accesul la informaţii referitoare la tratamentul pe care îl urmează. C. Suport social şi psihologic Asistenta trebuie să fie capabilă să evalueze sumar starea psihologică a pacientului. Uneori pot apare probleme care să necesite asistenţă din partea unui psiholog, psihiatru sau asistent social (anxietate, depresie, abuz de substanţe, non-complianţă, tendinţă la suicid). D. Modalităţi terapeutice complementare şi alternative Asistenta trebuie să obţină o listă completă a produselor vegetale, suplimentelor vitaminice sau oricărei alte medicaţii fără prescripţie medicală utilizată de pacient, deoarece unele dintre acestea pot fi periculoase în contextul TMO (hemoragii, infecţii). Masajul terapeutic a dovedit un efect benefic asupra oboselii, greţii, stress-ului şi anxietăţii la pacienţii cu TMO, ca şi meloterapia, terapia prin relaxare, divertismentul şi exerciţiul fizic. Acupunctura nu prezintă beneficii clare. E. Efecte adverse În afara efectelor secundare obişnuite ale chimioterapiei (greţuri, vărsături, diaree, cistită hemoragică, convulsii, alopecie, mucozită şi astenie), iradierii corporale totale (febră, parotidită, greţuri, vărsături, diaree, alopecie, mucozită, astenie, cataractă) şi supresiei medulare (infecţii bacteriene, virale şi fungice, hemoragii, anemie), TMO prezintă unele efecte adverse potenţial letale, rareori întâlnite în alte condiţii.

14 a.boala veno-ocluzivă a ficatului (BVO) se datorează unor doze mari din anumite citostatice (busulfan) sau iradierii corporale totale (20% dintre pacienţi) şi se manifestă prin hepatomegalie dureroasă, hiperbilirubinemie şi câştig ponderal refractar la diuretice, decesul producându-se în 50% din cazuri, prin encefalopatie hepatică şi coagulopatii. Tratamentul constă în administrarea de heparină şi activator tisular al plasminogenului (tpa). Intervenţiile de nursing implică următoarele: monitorizarea semnelor şi simptomelor pacientului administrarea de diuretice, analgezice, oxigen sau produşi sangvini (după prescripţie) prevenirea leziunilor datorate aspiraţiei, sângerărilor, căderilor sau delirului asigurarea unui aport nutriţional corect, eventual prin nutriţie parenterală asigurarea suportului psihologic şi furnizarea anumitor informaţii b.boala GCG acută este o complicaţie autoimună gravă (risc de aspergiloză, pneumonii virale) a TMO (40-60% din cazuri), apărută în primele 3 luni după transplant, ca efect al acţiunii limfocitelor donorului asupra celulelor şi organelor pacientului (piele, ficat, tract digestiv). Poate determina eritem, prurit, dureri, rash, vezicule, descuamare, hiperbilirubinemie, hepatocitoliză, diaree, mucozită. Poate fi prevenită prin administrarea de metotrexat, ciclosporină A, tacrolimus, corticosteroizi, proceduri de îndepărtare a limfocitelor medulare. Tratamentul bolii GCG acute constă în administrarea de imunosupresoare în doze mari, micofenolat, globulină anti-timocitică (GAT), anticorpi monoclonali. Intervenţiile de nursing implică: monitorizarea semnelor şi simptomelor pacientului şi a testelor de laborator administrarea medicaţiei imunosupresoare conform prescripţiilor şi urmărirea semnelor şi simptomelor de infecţie prevenirea leziunilor cutanate c. Boala GCG cronică apare la 20% dintre supravieţuitorii pe termen lung ai TMO alogenic, ca tulburare autoimună cu manifestări similare cu sclerodermia, determinând o alterare importantă a calităţii vieţii şi risc infecţios crescut (pneumonie bacteriană, sepsis). Determină leziuni multi-organice (piele, ochi, cavitate orală, glande salivare, tract digestiv, muşchi, ficat, vagin) şi o mare varietate de semne şi simptome (xerodermie, modificări de pigmentare şi îngroşare cutanată, hiposudoraţie, xeroftalmie, xerostomie, tulburări de deglutiţie, anorexie, hipotonie musculară, polimiozită, fasceită, contracturi musculare, ciroză hepatică, uscăciunea şi îngroşarea mucoasei vaginale). Metodele de profilaxie sunt aceleaşi ca şi în cazul bolii GCG acute, iar tratamentul constă în administrarea de corticosteroizi, ciclosporină A, thalidomidă, psoralen+radiaţii UV (PUVA), fotochimioterapie extracorporală. Intervenţiile de nursing implică următoarele: monitorizarea semnelor şi simptomelor pacientului administrarea medicaţiei imunosupresoare conform prescripţiilor, instruirea pacientului şi aparţinătorilor asupra particularităţilor terapiei şi necesităţii urmăririi semnelor şi simptomelor de infecţie (tratamentul se desfăşoară de cele mai multe ori în regim ambulator) recomandarea fizioterapiei şi a exerciţiilor fizice, pentru o conservare cât mai bună a mobilităţii dotarea pacientului cu mijloace terapeutice paliative, cum ar fi lacrimile sau saliva artificială

15 asigurarea aportului alimentar corespunzător, eventual recomandarea unui consult de către un nutriţionist asigurarea suportului psiho-emoţional F. Complicaţii tardive În afară de boala GCG cronică, există un număr de complicaţii pe termen lung ale TMO care pot influenţa supravieţuirea şi calitatea vieţii pacienţilor. Asistenta medicală are un rol important în depistarea precoce a acestor complicaţii şi în suportul acordat pacientului şi familiei sale pentru a le depăşi sechelele. Tabel Complicaţii tardive ale TMO Neurologice Tulburări de atenţie / memorie / capacitate de învăţare; neuropatie periferică; leucoencefalopatie; recidivă la nivelul SNC Endocrine Hipotiroidism; scăderea fertilităţii / sterilitate; insuficienţă ovariană / menopauză precoce; întârzieri ale creşterii Oftalmologice Cataractă; tulburări de acuitate vizuală; sindrom sicca ( ochi uscat ) Cardio-respiratorii Cardiomiopatie; insuficienţă cardiacă congestivă; pericardită; fibroză pulmonară; bronşiolită obliterantă; pneumonită interstiţială Renale Insuficienţă renală (frecvent sindrom nefrotic); sindrom hemolitic-uremic (SHU); cistită hemoragică Musculo-scheletale Necroză aseptică Alte Disfuncţie / rejet de grefă; recidivă / a doua neoplazie Concluzii Transplantul alogenic sau autotransplantul de celule stem include celule progenitorii hematopoietice capabile să restaureze pe termen lung şi scurt funcţiile sistemului hematopoietic şi imun, urmat de reinjectarea acestora la gazdă. Transplantul de măduvă hematopoietică poate fi deci utilizat pentru a susţine şi restabili funcţia hematopoietică după tratamente high-dose de CHT pentru majoritatea hemopatiilor maligne şi a unor tumori solide. Aceste proceduri fac apel la cunoştinţe ample de genetică, biologie, boli infecţioase, virusologie, imunologie şi terapie intensivă ce necesită o echipă antrenată şi mijloace tehnice deosebite. Deşi cu aspecte încă controversate, transplantele de celule stem oferă posibilităţi în unele situaţii considerate în eşec la mijloacele convenţionale, reprezentând o şansă pentru mulţi pacienţi.

16 Bibliografie Apperley J., Gluckman E., Grawohl A. (eds.) The European Bone Marrow Transplantation Handbook Blood and marrow transplantation. E.S.H. Paris, Armitage J.O., Antman K.H. (eds.) High-Dose Cancer Therapy: Pharmacology, Hematopoietins, Stem Cells. Williams & Wilkins, Baltimore, Craddock C. Hematopoietic stem-cell transplantation: recent progress and future promise. Lancet Oncol. 2000: Forman S.J. Bone marrow transplantation, în: Pazdur R., Coia L.R., Hoskins J.W., Wagman L.D. (eds.): Cancer management: a multidisciplinary approach, 8 th Edition, CMP Oncology, 2004: Forman S.J., Blume K.G., Thomas E.D. (eds.) Bone Marrow Transplantation, Blackwell, Boston, Gratwohl A., Baldomero H., Demirer T., Rosti G., Dini G., Ladenstein R. et al. Hematopoietic stem cell transplantation for solid tumors in Europa. Annals of Oncolgy, 2004; 15: Karanes C. High-dose chemotherapy with hematopoietic progenitor cell and cytokine support, în: Skeel R.T. (ed.): Handbook of cancer chemotherapy. 6 th Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2003: Peters W.P., Ross M., Vredenburgh J.J. et al. High dose chemotherapy and autologous bone marrow support as consolidation after standard-dose adjuvant chemotherapy for high risk primary breast cancer. J. Clin. Oncol., 1993; 11: Rizzo J,D,, Elias A,D,, Stiff P,J, et al. Autologus stem cell transplantation for small cell lung cancer. Biol. Blood Marrow Transplant, 202; 8: Smith B.R. Stem cell transplantation, în: DeVita V.T. Jr, Hellman S., Rosenberg S.A. (eds.) Cancer: Principles and practice of oncology. 6th Edition, Lippincott-Raven, Philadelphia, 2001: Somlo G. Bone marrow transplantation, în: Pollock R.E. UICC Manual of Clinical Oncology, 7 th Edition, Willey-Liss Inc., New York, 1999: Schivan J.C. Blood and marrow transplantation. În Shelton B., Ziefeld R.C., Olsen M.M. (eds) - Manual of cancer nursing. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004: Vose J.M. Bone marrow transplantation. În Abeloff M.D., Armitage J.O., Niederhuber J.E., Kastan M.B., McKenna W.G. (eds.) - Clinical Oncology, 3 rd Edition, Elsevier Churchill Livingstone, New York, 2004:

TRANSPLANTUL HEPATIC SCOPUL

TRANSPLANTUL HEPATIC SCOPUL TRANSPLANTUL HEPATIC SCOPUL prelungirea duratei vieţii şi creşterea calităţii vieţii pacienţilor cu boli hepatice în stadiul final Principalul tip de transplant OLT (ortotopic liver transplatation) Constă

More information

PROCEDURA DE LUCRU A TRATAMENTULUI FIBRINOLITIC CU STREPTOKINAZA

PROCEDURA DE LUCRU A TRATAMENTULUI FIBRINOLITIC CU STREPTOKINAZA PROCEDURA DE LUCRU A TRATAMENTULUI Definitie: FIBRINOLITIC CU STREPTOKINAZA Streptokinaza este o enzima eliberata de streptococii hemolitici, care este capabila sa distruga cheagurile de sange, se foloseste

More information

GRAFURI NEORIENTATE. 1. Notiunea de graf neorientat

GRAFURI NEORIENTATE. 1. Notiunea de graf neorientat GRAFURI NEORIENTATE 1. Notiunea de graf neorientat Se numeşte graf neorientat o pereche ordonată de multimi notată G=(V, M) unde: V : este o multime finită şi nevidă, ale cărei elemente se numesc noduri

More information

Raionul Şoldăneşti la 10 mii locuitori 5,2 4,6 4,4 4,8 4,8 4,6 4,6 Personal medical mediu - abs,

Raionul Şoldăneşti la 10 mii locuitori 5,2 4,6 4,4 4,8 4,8 4,6 4,6 Personal medical mediu - abs, Indicatorii de bază privind sănătatea populaţiei raionului şi rezultatele de activitate a instituţiilor medico - sanitare publice Reţeaua instituţiilor medicale: -spitale republicane 17 - - - - - - -spitale

More information

DIRECTIVA HABITATE Prezentare generală. Directiva 92/43 a CE din 21 Mai 1992

DIRECTIVA HABITATE Prezentare generală. Directiva 92/43 a CE din 21 Mai 1992 DIRECTIVA HABITATE Prezentare generală Directiva 92/43 a CE din 21 Mai 1992 Birds Directive Habitats Directive Natura 2000 = SPAs + SACs Special Protection Areas Special Areas of Conservation Arii de Protecţie

More information

Cu ce se confruntă cancerul de stomac? Să citim despre chirurgia minim invazivă da Vinci

Cu ce se confruntă cancerul de stomac? Să citim despre chirurgia minim invazivă da Vinci Cu ce se confruntă cancerul de stomac? Să citim despre chirurgia minim invazivă da Vinci Opţiunile chirurgicale Cancerul de stomac, numit şi cancer gastric, apare atunci când celulele normale ies de sub

More information

Pasul 2. Desaturaţi imaginea. image>adjustments>desaturate sau Ctrl+Shift+I

Pasul 2. Desaturaţi imaginea. image>adjustments>desaturate sau Ctrl+Shift+I 4.19 Cum se transformă o faţă în piatră? Pasul 1. Deschideţi imaginea pe care doriţi să o modificaţi. Pasul 2. Desaturaţi imaginea. image>adjustments>desaturate sau Ctrl+Shift+I Pasul 3. Deschideţi şi

More information

VISUAL FOX PRO VIDEOFORMATE ŞI RAPOARTE. Se deschide proiectul Documents->Forms->Form Wizard->One-to-many Form Wizard

VISUAL FOX PRO VIDEOFORMATE ŞI RAPOARTE. Se deschide proiectul Documents->Forms->Form Wizard->One-to-many Form Wizard VISUAL FOX PRO VIDEOFORMATE ŞI RAPOARTE Fie tabele: create table emitenti(; simbol char(10),; denumire char(32) not null,; cf char(8) not null,; data_l date,; activ logical,; piata char(12),; cap_soc number(10),;

More information

Parcurgerea arborilor binari şi aplicaţii

Parcurgerea arborilor binari şi aplicaţii Parcurgerea arborilor binari şi aplicaţii Un arbore binar este un arbore în care fiecare nod are gradul cel mult 2, adică fiecare nod are cel mult 2 fii. Arborii binari au şi o definiţie recursivă : -

More information

Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila Facultatea de Medicină Generală TEZĂ DE DOCTORAT

Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila Facultatea de Medicină Generală TEZĂ DE DOCTORAT Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila Facultatea de Medicină Generală TEZĂ DE DOCTORAT "Valoarea predictivă a examenului ecografic, a fibroscanului şi a AFP în depistarea cancerului hepatic

More information

Split Screen Specifications

Split Screen Specifications Reference for picture-in-picture split-screen Split Screen-ul trebuie sa fie full background. The split-screen has to be full background The file must be exported as HD, following Adstream Romania technical

More information

Aplicatii ale programarii grafice in experimentele de FIZICĂ

Aplicatii ale programarii grafice in experimentele de FIZICĂ Aplicatii ale programarii grafice in experimentele de FIZICĂ Autori: - Ionuț LUCA - Mircea MIHALEA - Răzvan ARDELEAN Coordonator științific: Prof. TITU MASTAN ARGUMENT 1. Profilul colegiului nostru este

More information

23. Urmărirea pacientului

23. Urmărirea pacientului 23. Urmărirea pacientului URMĂRIREA BOLNAVULUI ONCOLOGIC. EVALUAREA REZULTATELOR TERAPEUTICE, STUDIILE CLINICE Succesele terapiilor oncologice au condus la un număr crescut de supravieţuitori dintre pacienţii

More information

TTX260 investiţie cu cost redus, performanţă bună

TTX260 investiţie cu cost redus, performanţă bună Lighting TTX260 investiţie cu cost redus, performanţă bună TTX260 TTX260 este o soluţie de iluminat liniară, economică şi flexibilă, care poate fi folosită cu sau fără reflectoare (cu cost redus), pentru

More information

LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC

LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC Pædiatric Rheumatology InterNational Trials Organisation LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC Ce este această boală? Lupusul eritematos sistemic (LES) este o boală autoimună cronică (ceea ce înseamnă că sistemul

More information

Platformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic

Platformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic Platformă de e-learning și curriculă e-content pentru Proiect nr. 154/323 cod SMIS 4428 cofinanțat de prin Fondul European de Dezvoltare Regională Investiții pentru viitorul dumneavoastră. Programul Operațional

More information

Application form for the 2015/2016 auditions for THE EUROPEAN UNION YOUTH ORCHESTRA (EUYO)

Application form for the 2015/2016 auditions for THE EUROPEAN UNION YOUTH ORCHESTRA (EUYO) Application form for the 2015/2016 auditions for THE EUROPEAN UNION YOUTH ORCHESTRA (EUYO) Open to all born between 1 January 1990 and 31 December 2000 Surname Nationality Date of birth Forename Instrument

More information

SUBIECTE CONCURS ADMITERE TEST GRILĂ DE VERIFICARE A CUNOŞTINŢELOR FILIERA DIRECTĂ VARIANTA 1

SUBIECTE CONCURS ADMITERE TEST GRILĂ DE VERIFICARE A CUNOŞTINŢELOR FILIERA DIRECTĂ VARIANTA 1 008 SUBIECTE CONCURS ADMITERE TEST GRILĂ DE VERIFICARE A CUNOŞTINŢELOR FILIERA DIRECTĂ VARIANTA 1 1. Dacă expresiile de sub radical sunt pozitive să se găsească soluţia corectă a expresiei x x x 3 a) x

More information

Modalităţi de redare a conţinutului 3D prin intermediul unui proiector BenQ:

Modalităţi de redare a conţinutului 3D prin intermediul unui proiector BenQ: Modalităţi de redare a conţinutului 3D prin intermediul unui proiector BenQ: Proiectorul BenQ acceptă redarea conţinutului tridimensional (3D) transferat prin D-Sub, Compus, HDMI, Video şi S-Video. Cu

More information

PENTRU STUDIUL DURERII

PENTRU STUDIUL DURERII DUREREA Vol. XIX, Nr. 3 Iulie - Septembrie 2009 ISSN 1220-8752 REVISTA ASOCIAŢIEI ROMÂNE PENTRU STUDIUL DURERII Comitet editorial Directori Onorifici Acad. Prof. Dr. Constantin POPA PhD Acad. Prof. Dr.

More information

Press review. Monitorizare presa. Programul de responsabilitate sociala. Lumea ta? Curata! TIMISOARA Page1

Press review. Monitorizare presa. Programul de responsabilitate sociala. Lumea ta? Curata! TIMISOARA Page1 Page1 Monitorizare presa Programul de responsabilitate sociala Lumea ta? Curata! TIMISOARA 03.06.2010 Page2 ZIUA DE VEST 03.06.2010 Page3 BURSA.RO 02.06.2010 Page4 NEWSTIMISOARA.RO 02.06.2010 Cu ocazia

More information

4 Caracteristici numerice ale variabilelor aleatoare: media şi dispersia

4 Caracteristici numerice ale variabilelor aleatoare: media şi dispersia 4 Caracteristici numerice ale variabilelor aleatoare: media şi dispersia Media (sau ) a unei variabile aleatoare caracterizează tendinţa centrală a valorilor acesteia, iar dispersia 2 ( 2 ) caracterizează

More information

riptografie şi Securitate

riptografie şi Securitate riptografie şi Securitate - Prelegerea 16 - Criptografia asimetrică Adela Georgescu, Ruxandra F. Olimid Facultatea de Matematică şi Informatică Universitatea din Bucureşti Cuprins 1. Limitările criptografiei

More information

Ghid de instalare pentru program NPD RO

Ghid de instalare pentru program NPD RO Ghid de instalare pentru program NPD4758-00 RO Instalarea programului Notă pentru conexiunea USB: Nu conectaţi cablul USB până nu vi se indică să procedaţi astfel. Dacă se afişează acest ecran, faceţi

More information

Clasele de asigurare. Legea 237/2015 Anexa nr. 1

Clasele de asigurare. Legea 237/2015 Anexa nr. 1 Legea 237/2015 Anexa nr. 1 Clasele de asigurare Secţiunea A. Asigurări generale 1. accidente, inclusiv accidente de muncă şi boli profesionale: a) despăgubiri financiare fixe b) despăgubiri financiare

More information

LESSON FOURTEEN

LESSON FOURTEEN LESSON FOURTEEN lesson (lesn) = lecţie fourteen ( fǥ: ti:n) = patrusprezece fourteenth ( fǥ: ti:nθ) = a patrasprezecea, al patrusprezecilea morning (mǥ:niŋ) = dimineaţă evening (i:vniŋ) = seară Morning

More information

Circuite Basculante Bistabile

Circuite Basculante Bistabile Circuite Basculante Bistabile Lucrarea are drept obiectiv studiul bistabilelor de tip D, Latch, JK şi T. Circuitele basculante bistabile (CBB) sunt circuite logice secvenţiale cu 2 stări stabile (distincte),

More information

PREZENTARE INTERFAŢĂ MICROSOFT EXCEL 2007

PREZENTARE INTERFAŢĂ MICROSOFT EXCEL 2007 PREZENTARE INTERFAŢĂ MICROSOFT EXCEL 2007 AGENDĂ Prezentarea aplicaţiei Microsoft Excel Registre şi foi de calcul Funcţia Ajutor (Help) Introducerea, modificarea şi gestionarea datelor în Excel Gestionarea

More information

PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ LA COPIL

PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ LA COPIL UNIVERSITATEA DE MEDICINǍ ŞI FARMACIE GR.T.POPA -IASI FACULTATEA DE MEDICINǍ GENERALǍ PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ LA COPIL Conducǎtor ştiinţific Prof.Dr. IOAN TANSANU Doctorand Dr. LILIANA MARICELA

More information

Evoluţii în domeniul protecţiei persoanelor cu handicap, la 30 septembrie 2010

Evoluţii în domeniul protecţiei persoanelor cu handicap, la 30 septembrie 2010 Evoluţii în domeniul protecţiei persoanelor cu handicap, la 30 2010 La 30 2010 numărul total de persoane cu handicap comunicat Direcţiei Generale Protecţia Persoanelor cu Handicap din cadrul Ministerului

More information

Fall Spring. PPVT EVT SSRS - Parents. SSRS - Teachers. Acest studiu a fost realizat de Național Institute on Out-of- School Time (NIOST)

Fall Spring. PPVT EVT SSRS - Parents. SSRS - Teachers. Acest studiu a fost realizat de Național Institute on Out-of- School Time (NIOST) O cercetare de evaluare independentă, bazată pe rezultatele copiilor de la FasTracKids şi pe cele ale unor copii între trei şi şase ani din diverse centre educaţionale din Statele Unite: 72 74 68 58 56

More information

31. Aspecte de psiho-oncologie

31. Aspecte de psiho-oncologie 31. Aspecte de psiho-oncologie Impactul psihologic negativ al cancerului în conştiinţa publică se datorează caracterului de boală incurabilă, care continuă să reprezinte una din cauzele majore de deces

More information

ASISTENŢA MEDICALĂ AMBULATORIE DE SPECIALITATE PENTRU SPECIALITĂŢILE PARACLINICE

ASISTENŢA MEDICALĂ AMBULATORIE DE SPECIALITATE PENTRU SPECIALITĂŢILE PARACLINICE ASISTENŢA MEDICALĂ AMBULATORIE DE SPECIALITATE PENTRU SPECIALITĂŢILE PARACLINICE Nr. Crt. Cod PACHET DE BAZA - PENTRU PERSOANELE ASIGURATE - Lista investigaţiilor paraclinice - analize de laborator Denumirea

More information

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATA NR. 7746/2006/01 Anexa 1' NR. 4188/2004/01 NR. 4189/2004/01 NR. 4190/2004/01 Prospect PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR CRESTOR 5 mg comprimate filmate Rosuvastatină

More information

Importanţa productivităţii în sectorul public

Importanţa productivităţii în sectorul public Importanţa productivităţii în sectorul public prep. univ. drd. Oana ABĂLUŢĂ A absolvit Academia de Studii Economice din Bucureşti, Facultatea Management, specializarea Administraţie Publică Centrală. În

More information

LABORATORUL DE SOCIOLOGIA DEVIANŢEI Şi a PROBLEMELOR SOCIALE (INSTITUTUL DE SOCIOLOGIE AL ACADEMIEI ROMÂNE)

LABORATORUL DE SOCIOLOGIA DEVIANŢEI Şi a PROBLEMELOR SOCIALE (INSTITUTUL DE SOCIOLOGIE AL ACADEMIEI ROMÂNE) LABORATORUL DE SOCIOLOGIA DEVIANŢEI Şi a PROBLEMELOR SOCIALE (INSTITUTUL DE SOCIOLOGIE AL ACADEMIEI ROMÂNE) I. Scopul Laboratorului: Îşi propune să participe la analiza teoretică şi investigarea practică

More information

Split Screen Specifications

Split Screen Specifications Reference for picture-in-picture split-screen Cuvantul PUBLICITATE trebuie sa fie afisat pe toată durata difuzării split screen-ului, cu o dimensiune de 60 de puncte in format HD, scris cu alb, ca in exemplul

More information

Platformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic

Platformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic Platformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic Proiect nr. 154/323 cod SMIS 4428 cofinanțat de prin Fondul European de Dezvoltare Regională Investiții pentru viitorul

More information

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.4289/2004/ Anexa 1 Prospect

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.4289/2004/ Anexa 1 Prospect AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR.4289/2004/01-02-03-04-05-06-07-08 Anexa 1 Prospect BCG-medac pulbere şi solvent pentru suspensie pentru uz intravezical Vă rugăm să citiţi cu atenţie acest prospect înainte

More information

Mail Moldtelecom. Microsoft Outlook Google Android Thunderbird Microsoft Outlook

Mail Moldtelecom. Microsoft Outlook Google Android Thunderbird Microsoft Outlook Instrucțiunea privind configurarea clienților e-mail pentru Mail Moldtelecom. Cuprins POP3... 2 Outlook Express... 2 Microsoft Outlook 2010... 7 Google Android Email... 11 Thunderbird 17.0.2... 12 iphone

More information

MINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA. Purpura tombocitopenică idiopatică (imună) la copil PCN-107

MINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA. Purpura tombocitopenică idiopatică (imună) la copil PCN-107 MINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA Purpura tombocitopenică idiopatică (imună) la copil PCN-107 Chişinău 2015 1 Aprobat prin şedinţa Consiliului de Experţi al Ministerului Sănătăţii al Republicii

More information

9.1. Structura unităţii de I/E. În Figura 9.1 se prezintă structura unui sistem de calcul împreună cu unitatea

9.1. Structura unităţii de I/E. În Figura 9.1 se prezintă structura unui sistem de calcul împreună cu unitatea 9. UNITATEA DE I/E Pe lângă unitatea centrală şi un set de module de memorie, un alt element important al unui sistem de calcul este sistemul de I/E. O unitate de I/E (UIE) este componenta sistemului de

More information

Ghidul administratorului de sistem

Ghidul administratorului de sistem Ghidul administratorului de sistem SOFTWARE DE GESTIONARE A TERAPIEI PENTRU DIABET Română Accesarea fişierelor de date CareLink Pro stochează date despre utilizator şi dispozitiv într-un fişier de centralizare

More information

Raluca Grozăvescu SNPCAR vol nr. 4. medic primar psihiatrie pediatrică, asistent universitar

Raluca Grozăvescu SNPCAR vol nr. 4. medic primar psihiatrie pediatrică, asistent universitar Dimensiunile şi indicatorii calităţii vieţii copiilor şi adolescenţilor cu psihoze The dimensions and indicators of life quality in children and adolescents with psychosis Raluca Grozăvescu 1 Rezumat Afectarea

More information

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2921/2010/01-02-03-04-05 Anexa 2 2922/2010/01-02-03-04-05 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

More information

Page 1 of 6 Motor - 1.8 l Duratorq-TDCi (74kW/100CP) - Lynx/1.8 l Duratorq-TDCi (92kW/125CP) - Lynx - Curea distribuţie S-MAX/Galaxy 2006.5 (02/2006-) Tipăriţi Demontarea şi montarea Unelte speciale /

More information

Click pe More options sub simbolul telefon (în centru spre stânga) dacă sistemul nu a fost deja configurat.

Click pe More options sub simbolul telefon (în centru spre stânga) dacă sistemul nu a fost deja configurat. 1. Sus în stânga, click pe Audio, apoi pe Audio Connection. 2. Click pe More options sub simbolul telefon (în centru spre stânga) dacă sistemul nu a fost deja configurat. 3. 4. Alegeți opțiunea favorită:

More information

Prospect: Informaţii pentru utilizator Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Etopozidă

Prospect: Informaţii pentru utilizator Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Etopozidă AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 6597/2014/01-06 Anexa 1 Prospect Prospect: Informaţii pentru utilizator Etoposid Accord 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Etopozidă Citiţi cu atenţie şi

More information

22METS. 2. In the pattern below, which number belongs in the box? 0,5,4,9,8,13,12,17,16, A 15 B 19 C 20 D 21

22METS. 2. In the pattern below, which number belongs in the box? 0,5,4,9,8,13,12,17,16, A 15 B 19 C 20 D 21 22METS CLASA a IV-a 1. Four people can sit at a square table. For the school party the students put together 7 square tables in order to make one long rectangular table. How many people can sit at this

More information

GHID PENTRU BOLNAVII DE TUBERCULOZĂ, RUDELE ŞI PERSOANELE APROPIATE LOR

GHID PENTRU BOLNAVII DE TUBERCULOZĂ, RUDELE ŞI PERSOANELE APROPIATE LOR GHID PENTRU BOLNAVII DE TUBERCULOZĂ, RUDELE ŞI PERSOANELE APROPIATE LOR ACEST GHID VĂ OFERĂ INFORMAŢIE CU PRIVIRE LA URMĂTOARELE ÎNTREBĂRI: Cum se tratează tuberculoza? Care sunt remediile medicamentoase

More information

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 5402/2013/01-02 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI MultiLac fără potasiu soluție

More information

GREUTATE INALTIME IMC TAS TAD GLICEMIE

GREUTATE INALTIME IMC TAS TAD GLICEMIE Corelaţii Obiective: - Coeficientul de corelaţie Pearson - Graficul de corelaţie (XY Scatter) - Regresia liniară Problema 1. Introduceţi în Excel următorul tabel cu datele a 30 de pacienţi aflaţi în atenţia

More information

ORDIN nr. 118 din 27 aprilie 2012 privind modificarea şi completarea Ordinului ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de

ORDIN nr. 118 din 27 aprilie 2012 privind modificarea şi completarea Ordinului ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de ORDIN nr. 118 din 27 aprilie 2012 privind modificarea şi completarea Ordinului ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea

More information

Securitatea şi Sănătatea. în utilizarea Produselor Chimice la locul de muncă

Securitatea şi Sănătatea. în utilizarea Produselor Chimice la locul de muncă Securitatea şi Sănătatea în utilizarea Produselor Chimice la locul de muncă Ziua Internaţională a securităţii şi sănătăţii în muncă 28 aprilie 2014 Copyright Organizaţia Internaţională a Muncii 2014 Prima

More information

EPI INFO. - Cross-tabulation şi testul 2 -

EPI INFO. - Cross-tabulation şi testul 2 - EPI INFO - Cross-tabulation şi testul 2 - Au drept scop verificarea unor ipoteze obţinute în urma centralizării datelor unei cercetări statistice şi stabilirea posibilelor legături între variabile. Acest

More information

1. Ecuaţii diferenţiale de ordinul întâi

1. Ecuaţii diferenţiale de ordinul întâi 1. 1.1 Introducere Scopul acestui curs este de a furniza celor interesaţi în primul rând o bază solidă asupra problemelor matematice care apar în inginerie şi în al doilea rând un set de instrumente practice

More information

Executive Information Systems

Executive Information Systems 42 Executive Information Systems Prof.dr. Ion LUNGU Catedra de Informatică Economică, ASE Bucureşti This research presents the main aspects of the executive information systems (EIS), a concept about how

More information

Criterii pentru validarea tezelor de doctorat începute în anul universitar 2011/2012

Criterii pentru validarea tezelor de doctorat începute în anul universitar 2011/2012 CNATCDU - Panel 4 - Stiinte juridice Criterii pentru validarea tezelor de doctorat începute în anul universitar 2011/2012 1. Între temă, titlu şi conţinutul tezei există concordanţă. 2. Tema tezei este

More information

FISA DE EVIDENTA Nr 1/

FISA DE EVIDENTA Nr 1/ Institutul National de Cercetare-Dezvoltare Turbomotoare -COMOTI Bdul Iuliu Maniu Nr. 220D, 061126 Bucuresti Sector 6, BUCURESTI Tel: 0214340198 Fax: 0214340240 FISA DE EVIDENTA Nr 1/565-236 a rezultatelor

More information

Complicaţii generale apărute în cabinetul stomatologic în timpul tratamentelor odontale uzuale analiză statistică

Complicaţii generale apărute în cabinetul stomatologic în timpul tratamentelor odontale uzuale analiză statistică Complicaţii generale apărute în cabinetul stomatologic în timpul tratamentelor odontale uzuale analiză statistică Conf. univ. Dana Cristina BODNAR Conf. univ. Mihai BURLIBAŞA (mburlibasa@gmail.com) Conf.

More information

10 Estimarea parametrilor: intervale de încredere

10 Estimarea parametrilor: intervale de încredere 10 Estimarea parametrilor: intervale de încredere Intervalele de încredere pentru un parametru necunoscut al unei distribuţii (spre exemplu pentru media unei populaţii) sunt intervale ( 1 ) ce conţin parametrul,

More information

STUDIU PROSPECTIV AL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI DIN IAŞI

STUDIU PROSPECTIV AL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI DIN IAŞI UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE «GR.T. POPA» IAŞI STUDIU PROSPECTIV AL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI DIN IAŞI TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT Conducător ştiinţific: Prof. Univ. Dr. Silvia

More information

ANALIZA COMPARATIVĂ A UNOR PARAMETRI DIN SEDIMENTUL URINAR LA SUBIECŢI DE SEX FEMININ ŞI MASCULIN

ANALIZA COMPARATIVĂ A UNOR PARAMETRI DIN SEDIMENTUL URINAR LA SUBIECŢI DE SEX FEMININ ŞI MASCULIN Annals of West University of Timişoara, ser. Biology, vol XII, pp 9-16 ANALIZA COMPARATIVĂ A UNOR PARAMETRI DIN SEDIMENTUL URINAR LA SUBIECŢI DE SEX FEMININ ŞI MASCULIN MARIOARA NICOLETA FILIMON 1, ROXANA

More information

ENVIRONMENTAL MANAGEMENT SYSTEMS AND ENVIRONMENTAL PERFORMANCE ASSESSMENT SISTEME DE MANAGEMENT AL MEDIULUI ŞI DE EVALUARE A PERFORMANŢEI DE MEDIU

ENVIRONMENTAL MANAGEMENT SYSTEMS AND ENVIRONMENTAL PERFORMANCE ASSESSMENT SISTEME DE MANAGEMENT AL MEDIULUI ŞI DE EVALUARE A PERFORMANŢEI DE MEDIU SISTEME DE MANAGEMENT AL MEDIULUI ŞI DE EVALUARE A PERFORMANŢEI DE MEDIU Drd. Alexandru TOMA, ASEM, (Bucureşti) Acest articol vine cu o completare asupra noţiunii de sistem de management al mediului, în

More information

La început de drum Prof. dr. Vasile Andreica. APAH TRANSILVANIA jur. Stelian Ioan Marginean

La început de drum Prof. dr. Vasile Andreica. APAH TRANSILVANIA jur. Stelian Ioan Marginean Cuprins nr. La început de drum 1 Prof. dr. Vasile Andreica APAH TRANSILVANIA 2 jur. Stelian Ioan Marginean Împreună suntem puternici! 3 Marinela Debu - Preşedinte APAH-RO A avea o boală cronică 5 Cerasela

More information

Sedarea şi analgezia la pacientul critic

Sedarea şi analgezia la pacientul critic Sedarea şi analgezia la pacientul critic Recomandãri Societatea Românã de ATI (SRATI) 2009 Claudiu Zdrehuş Pacienţii critici sunt deseori trataţi cu sedative şi analgetice prin administrare continuă sau

More information

OPTIMIZAREA GRADULUI DE ÎNCĂRCARE AL UTILAJELOR DE FABRICAŢIE OPTIMIZING THE MANUFACTURING EQUIPMENTS LOAD FACTOR

OPTIMIZAREA GRADULUI DE ÎNCĂRCARE AL UTILAJELOR DE FABRICAŢIE OPTIMIZING THE MANUFACTURING EQUIPMENTS LOAD FACTOR OPTIMIZING THE MANUFACTURING EQUIPMENTS LOAD FACTOR OPTIMIZAREA GRADULUI DE ÎNCĂRCARE AL UTILAJELOR DE FABRICAŢIE Traian Alexandru BUDA, Magdalena BARBU, Gavrilă CALEFARIU Transilvania University of Brasov,

More information

1 Rezumat general al evaluării ştiinţifice a PRAC

1 Rezumat general al evaluării ştiinţifice a PRAC Anexa I Concluzii ştiinţifice, motivele modificării termenilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă şi explicaţia detaliată a motivelor ştiinţifice pentru diferenţele faţă de recomandarea PRAC 1 Concluzii

More information

Act de bază Ordinul ministrului sănătății publice nr. 1763/2007. Acte modificatoare Ordinul ministrului sănătății nr. 825/2014

Act de bază Ordinul ministrului sănătății publice nr. 1763/2007. Acte modificatoare Ordinul ministrului sănătății nr. 825/2014 ORDIN Nr. 1763 din 12 octombrie 2007 privind stabilirea cerințelor tehnice pentru donarea, prelevarea, testarea, procesarea, conservarea, distribuirea, codificarea şi trasabilitatea țesuturilor şi celulelor

More information

STANDARDUL INTERNAŢIONAL DE AUDIT 500 PROBE DE AUDIT CUPRINS

STANDARDUL INTERNAŢIONAL DE AUDIT 500 PROBE DE AUDIT CUPRINS 1 P a g e STANDARDUL INTERNAŢIONAL DE AUDIT 500 PROBE DE AUDIT CUPRINS Paragrafele Introducere...1-2 Conceptul de probe de audit...3-6 Probe de audit adecvate si suficiente...7-14 Utilizarea aserţiunilor

More information

Register your product and get support at www.philips.com/welcome Wireless notebook mouse SPM9800 RO Manual de utilizare a c b d e f g RO 1 Important Câmpurile electronice, magnetice şi electromagnetice

More information

Reprezentări grafice

Reprezentări grafice Reprezentări grafice Obiective: - realizarea graficelor pentru reprezentarea datelor; Problema 1: S-a realizat un studiu pe un lot format din 19 nou născuţi pentru care se urmăresc parametrii biomedicali:

More information

Start spre mai bine. Deficitul de alfa-1 antitripsină RECOMANDĂRILE GRUPULUI EUROPEAN DE EXPERŢI DAAT

Start spre mai bine. Deficitul de alfa-1 antitripsină RECOMANDĂRILE GRUPULUI EUROPEAN DE EXPERŢI DAAT RECOMANDĂRILE GRUPULUI EUROPEAN DE EXPERŢI DAAT Deficitul de alfa-1 antitripsină Start spre mai bine Politici mai bune Diagnostic mai bun Îngrijiri mai bune DAAT - O BOALĂ RARĂ, O NEVOIE REALĂ DE A ACŢIONA

More information

STRATEGII {I CONTROVERSE ÎN MANAGEMENTUL CRIZELOR HIPERTENSIVE

STRATEGII {I CONTROVERSE ÎN MANAGEMENTUL CRIZELOR HIPERTENSIVE STRATEGII {I CONTROVERSE ÎN MANAGEMENTUL CRIZELOR HIPERTENSIVE {erban Marinescu Hipertensiunea arterială (HTA) este una din cele mai comune probleme clinice. Medici de toate specialităţile se pot întâlni

More information

Maria plays basketball. We live in Australia.

Maria plays basketball. We live in Australia. RECAPITULARE GRAMATICA INCEPATORI I. VERBUL 1. Verb to be (= a fi): I am, you are, he/she/it is, we are, you are, they are Questions and negatives (Intrebari si raspunsuri negative) What s her first name?

More information

COSTUL DE OPORTUNITATE AL UNUI STUDENT ROMÂN OPPORTUNITY COST OF A ROMANIAN STUDENT. Felix-Constantin BURCEA. Felix-Constantin BURCEA

COSTUL DE OPORTUNITATE AL UNUI STUDENT ROMÂN OPPORTUNITY COST OF A ROMANIAN STUDENT. Felix-Constantin BURCEA. Felix-Constantin BURCEA COSTUL DE OPORTUNITATE AL UNUI STUDENT ROMÂN Felix-Constantin BURCEA Abstract A face compromisuri implică întotdeauna a compara costuri şi beneficii. Ce câştigi reprezintă beneficiul, care de obicei depinde

More information

GHIDUL NAŢIONAL PRIVIND UTILIZAREA PRUDENTĂ A ANTIMICROBIENELOR ÎN MEDICINA VETERINARĂ

GHIDUL NAŢIONAL PRIVIND UTILIZAREA PRUDENTĂ A ANTIMICROBIENELOR ÎN MEDICINA VETERINARĂ GHIDUL NAŢIONAL PRIVIND UTILIZAREA PRUDENTĂ A ANTIMICROBIENELOR ÎN MEDICINA VETERINARĂ - 2016 - NOTĂ: Acest ghid a fost întocmit în baza legislaţiei sanitare veterinare în vigoare şi a recomandărilor specialiştilor

More information

Anexa nr. 2 la Hotărîrea Guvernului nr.1164 din 22 octombrie 2016

Anexa nr. 2 la Hotărîrea Guvernului nr.1164 din 22 octombrie 2016 Anexa nr. 2 la Hotărîrea Guvernului nr.1164 din 22 octombrie 2016 Nr. d/o Acţiuni specifice 1.1.1. Extinderea şi îmbunătăţirea calităţii serviciilor de reducere a riscurilor oferite de punctele de schimb

More information

Utilizarea eficientă a factorilor de producţie

Utilizarea eficientă a factorilor de producţie Utilizarea eficientă a factorilor de producţie Prof. univ. dr. Alina Costina BĂRBULESCU TUDORACHE Ec. Mădălin BĂRBULESCU TUDORACHE Abstract Economic efficiency expresses the quality of human life concretized

More information

Departamentul de Cercetări Socio-Umane

Departamentul de Cercetări Socio-Umane ANALIZA PROPRIETĂŢILOR PSIHOMETRICE ALE CHESTIONARULUI CASE-SF (SCALE DE EVALUARE CLINICĂ PENTRU PERSOANELE ÎN VÂRSTĂ) ADAPTAT PENTRU POPULAŢIA DIN ROMÂNIA Amalia Ciuca 1, Roxana Costache 1, Monica Albu

More information

Paradoxuri matematice 1

Paradoxuri matematice 1 Educaţia Matematică Vol. 3, Nr. 1-2 (2007), 51-56 Paradoxuri matematice 1 Ileana Buzatu Abstract In this paper we present some interesting paradoxical results that take place when we use in demonstration

More information

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ I FARMACIE DIN CRAIOVA REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ I FARMACIE DIN CRAIOVA REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ I FARMACIE DIN CRAIOVA REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT EFECTUL STATINEI ÎN STABILIZAREA PLĂCII DE ATEROM ÎN ATEROMATOZA CAROTIDIANĂ NESEMNIFICATIVĂ HEMODINAMIC CONDUCĂTOR DE DOCTORAT:

More information

PROBLEME DE TEORIA NUMERELOR LA CONCURSURI ŞI OLIMPIADE

PROBLEME DE TEORIA NUMERELOR LA CONCURSURI ŞI OLIMPIADE PROBLEME DE TEORIA NUMERELOR LA CONCURSURI ŞI OLIMPIADE Corneliu Mănescu-Avram Nicuşor Zlota Lucrarea prezentata la Conferinta Anuala a SSMR din Romania, Ploiesti, 19-21 octombrie 2012 Abstract. This paper

More information

Diagnosticul şi tratamentul hipertensiunii intraabdominale şi sindromul de compartiment abdominal

Diagnosticul şi tratamentul hipertensiunii intraabdominale şi sindromul de compartiment abdominal Diagnosticul şi tratamentul hipertensiunii intraabdominale şi sindromul de compartiment abdominal Recomandãri Societatea Românã de ATI (SRATI) 2009 Ioana Grinţescu 1,2, Raluca Ungureanu 1,2, Liliana Mirea

More information

SINDROMUL DE DISFUNCŢIE MULTIPLĂ DE ORGANE ÎN SEPSIS CHIRURGICAL

SINDROMUL DE DISFUNCŢIE MULTIPLĂ DE ORGANE ÎN SEPSIS CHIRURGICAL 30 Nr. 1 (52), 2014 Arta Medica anorexie. De multe ori afecţiunea este iniţial gre şit interpretată ca o lombosciatică şi tratată neadecvat fapt regăsit şi în evoluţia cazuluinostru înainte de prezentarea

More information

6. MPEG2. Prezentare. Cerinţe principale:

6. MPEG2. Prezentare. Cerinţe principale: 6. MPEG2 Prezentare Standardul MPEG2 VIDEO (ISO/IEC 13818-2) a fost realizat pentru codarea - în transmisiuni TV prin cablu/satelit. - în televiziunea de înaltă definiţie (HDTV). - în servicii video prin

More information

RĂSPUNSUL IMUN ŞI METABOLIC ÎN RELAŢIE CU EXERCIŢIUL FIZIC

RĂSPUNSUL IMUN ŞI METABOLIC ÎN RELAŢIE CU EXERCIŢIUL FIZIC UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT RĂSPUNSUL IMUN ŞI METABOLIC ÎN RELAŢIE CU EXERCIŢIUL FIZIC CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC Prof. Univ. Dr.

More information

Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE. DEPRESTOP 20 mg comprimate filmate

Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE. DEPRESTOP 20 mg comprimate filmate Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE DEPRESTOP 20 mg comprimate filmate Numărul certificatului de înregistrare în Republica Moldova: nr. 15970 din 07.09.2010 DENUMIREA

More information

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7376/2006/01-02-03 Anexa 1' Prospect PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR MENJUGATE, liofilizat şi solvent pentru suspensie injectabilă Vaccin meningococic oligozaharidic

More information

prevalenţa şi impactul biologic în populaţia virală B sau C Cercetare clinică Catedra de Imunologie, UMF Iuliu Haţieganu Cluj-Napoca

prevalenţa şi impactul biologic în populaţia virală B sau C Cercetare clinică Catedra de Imunologie, UMF Iuliu Haţieganu Cluj-Napoca Cercetare clinică Infecţia cu virusul citomegalic uman prevalenţa şi impactul biologic în populaţia generală şi la pacienţii cu hepatită cronică virală B sau C ERICA CHIOREAN, MIRELA-MIHAELA MIRON, NICOLAE

More information

CALITATEA FORMĂRII ASISTENTULUI SOCIAL, CERINŢĂ A SERVICIILOR SOCIALE SPECIALIZATE

CALITATEA FORMĂRII ASISTENTULUI SOCIAL, CERINŢĂ A SERVICIILOR SOCIALE SPECIALIZATE CALITATEA FORMĂRII ASISTENTULUI SOCIAL, CERINŢĂ A SERVICIILOR SOCIALE SPECIALIZATE ELENA ZAMFIR ezamfir@gmail.com Abstract: In a world of globalization and growing competition, international and regional

More information

CONSENSUL ERS/ATS PRIVIND REABILITAREA RESPIRATORIE

CONSENSUL ERS/ATS PRIVIND REABILITAREA RESPIRATORIE CONSENSUL ERS/ATS PRIVIND REABILITAREA RESPIRATORIE Conf. Dr. Paraschiva POSTOLACHE Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa Iaşi American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement

More information

Consideraţii statistice Software statistic

Consideraţii statistice Software statistic Consideraţii statistice Software statistic 2014 Tipuri de date medicale Scala de raţii: se măsoară în funcţie de un punct zero absolut Scale de interval: intervalul (sau distanţa) dintre două puncte pe

More information

IBM OpenPages GRC on Cloud

IBM OpenPages GRC on Cloud Termenii de Utilizare IBM Termeni Specifici Ofertei SaaS IBM OpenPages GRC on Cloud Termenii de Utilizare ("TdU") sunt alcătuiţi din aceşti Termeni de Utilizare IBM Termeni Specifici Ofertei SaaS ("Termenii

More information

Marketing politic. CURS (tematică & bibliografie) Specializarea Ştiinţe Politice, anul III

Marketing politic. CURS (tematică & bibliografie) Specializarea Ştiinţe Politice, anul III Marketing CURS (tematică & bibliografie) Specializarea Ştiinţe Politice, anul III Lect.dr. Corina Barbaros (corina.barbaros@uaic.ro) Obiectivele cursului: 1. Familiarizarea studenţilor cu modelele clasice

More information

Anexa nr.1. contul 184 Active financiare depreciate la recunoașterea inițială. 1/81

Anexa nr.1. contul 184 Active financiare depreciate la recunoașterea inițială. 1/81 Anexa nr.1 Modificări și completări ale Reglementărilor contabile conforme cu Standardele Internaționale de Raportare Financiară, aplicabile instituțiilor de credit, aprobate prin Ordinul Băncii Naționale

More information

STUDY REGARDING THE IMPORTANCE OF EXERCISE IN PRIMARY SCHOOL CHILDREN

STUDY REGARDING THE IMPORTANCE OF EXERCISE IN PRIMARY SCHOOL CHILDREN STUDY REGARDING THE IMPORTANCE OF EXERCISE IN PRIMARY SCHOOL CHILDREN Alexandra Gabriela MILON 1, Adina Camelia ŞLICARU 2 1 Universitatea V. Alecsandri din Bacău, 0748340669, milon.alexandra@yahoo.ro,

More information

TEZĂ DE DOCTORAT. Impactul bolii cronice asupra vieţii familiale: o perspectivă sistemică REZUMAT CUPRINS

TEZĂ DE DOCTORAT. Impactul bolii cronice asupra vieţii familiale: o perspectivă sistemică REZUMAT CUPRINS CUPRINS UNIVERSITATEA AL.I.CUZA IAŞI Facultatea de Psihologie şi Ştiinţe ale Educaţiei Introducere BACKGROUND CONCEPTUAL CAPITOLUL 1. Bolile cronice în rândul adulţilor: perspectivă generală 1.1. Definirea

More information

Curriculum vitae Europass

Curriculum vitae Europass Curriculum vitae Europass Informaţii personale Nume / Prenume Adresă(e) Foia Liliana Georgeta Str. Toma-Cozma Nr. 12, RO- 700555, Iasi, Romania Telefon(oane) +40 232301808 (office) Mobil: +40 744704452

More information

Anexa 2. Instrumente informatice pentru statistică

Anexa 2. Instrumente informatice pentru statistică Anexa 2. Instrumente informatice pentru statistică 2.1. Microsoft EXCEL şi rutina HISTO Deoarece Microsoft EXCEL este relativ bine cunoscut, inclusiv cu unele funcţii pentru prelucrări statistice, în acest

More information