MINISTERUL EDUCAŢIEI, CERCETĂRII, TINERETULUI ŞI SPORTULUI UNIVERSITATEA DIN ORADEA FACULTATEA DE MEDICINĂ
|
|
- Alexander Little
- 5 years ago
- Views:
Transcription
1 MINISTERUL EDUCAŢIEI, CERCETĂRII, TINERETULUI ŞI SPORTULUI UNIVERSITATEA DIN ORADEA FACULTATEA DE MEDICINĂ CORINA BAICAN REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT EPIDEMIOLOGIA, DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL BOLILOR BULOASE AUTOIMUNE Conducător ştiinţific PROF. UNIV. DR. SZEGEDI LADISLAU ORADEA 2011
2
3 Cuprins I. Partea generală... 5 Anticorpii Leucocitele Complementul Structuri de adeziune interkeratinocitare Structura desmozomului Caderine desmozomale Proteine armadillo Plakine Boli cutanate în care sunt implicaţi desmozomii Grupul pemfigus Clasificare pemfigus Mecanisme patogenetice Pemfigus vulgar Pemfigus foliaceu Pemfigus paraneoplazic Pemfigus indus medicamentos Investigaţii paraclinice Tratament Boli buloase autoimune subepidermale Structura joncţiunii dermo-epidermice Pemfigoid bulos Pemfigoid gestaţional Pemfigoid cicatricial Dermatita cu IgA liniar Epidermoliza buloasă dobândită Dermatita herpetiformă II. Contribuţii personale II.A. Evaluarea epidemiologică, clinică, histologică şi imunologică a pacienţilor cu afecţiuni buloase autoimune... 6 Introducere Material şi metodă Criterii clinice Criterii histopatologice Imunfluorescenţa directă Imunfluorescenţa indirectă pe esofag de maimuţă Imunfluorescenţa indirectă pe piele clivată Imunoblot ELISA Analiza statistică Rezultate Discuţii 3
4 Concluzii II. B Sensibilitatea aspectelor clinice, histopatologice şi imunologice în diagnosticul dermatozelor buloase autoimune Introducere Material şi metodă Rezultate Discuţii Concluzii II.C Realizarea proteinei recombinate NC16A şi a segmentului C terminal a moleculei BP Introducere Material şi metodă Serul pacienţilor Prepararea proteinei recombinante prin exprimarea în E Coli Purificarea proteinei prin cromatografie de afinitate Testarea proteinei prin imunoblot Realizarea protocolului ELISA Rezultate Discuţii Concluzii II.D Evaluarea efectelor rituximab asupra titrului imunfluorescenţei indirecte şi asupra nivelelor serice ale BAFF Introducere Protocolul de administrarea a rituximabului Modificarea titrului din imunfluorescenţa indirectă după administrare rituximabului pe durata unui an Modificarea nivelului seric a BAFF după administrarea rituximabului pe durata unui an Discuţii şi concluzii II.E Sensibilizarea la metale posibil trigger de declanşare a bulelor subepidermale prin autoanticorpii împotriva colagenului de tip VII Introducere Observaţia cazului Discuţii Concluzii II.F Comorbidităţi asociate afecţiunilor buloase autoimune Introducere Material şi metodă Rezultate Discuţii şi concluzii Concluzii finale Importanţa practică a tezei de doctorat Bibliografie Lucrări publicate din domeniul tezei de doctorat 4
5 I. Partea generală Bolile cutanate buloase autoimune sunt afecţiuni autoimune organ-specifice caracterizate printr-un răspuns imun orientat împotriva unor proteine structurale ale pielii şi/sau mucoaselor (1). Aceste boli se diferenţiază în funcţie de criteriile clinice, histo- şi imunopatologice în grupul pemfigus, grupul pemfigoid, epidermoliza buloasă dobândită şi dermatita herpetiformă Duhring. Grupul pemfigus include boli buloase cu evoluţie severă, posibil letală în absenţa tratamentului, caracterizate prin producerea de autoanticorpi împotriva unor proteine keratinocitare (desmogleina 1 şi 3) din structura desmozomilor şi împotriva receptorilor colinergici. Aceste componente ale desmozomilor sunt critice pentru adeziunea intercelulară a epidermului. Anticorpii induc acantoliză cu formarea de vezicule intraepiteliale (2). Sunt descrise următoarele entităţi, ce aparţin acestui grup: pemfigusul vulgar, pemfigusul foliaceu, pemfigusul paraneoplazic, pemfigusul cu IgA şi pemfigusul indus de medicamente. Cea mai frecventă formă este reprezentată de pemfigusul vulgar, care afectează atât pielea cât şi mucoasele, clivajul intraepidermic este situat profund, deasupra stratului bazal, iar anticorpii sunt orientaţi împotriva desmogleinei 3 şi 1. Prezintă o sub-variantă, numită pemfigus vegetant, care se localizează la nivelul pliurilor. Pemfigusul foliaceu se caracterizează prin bule intraepidermice superficiale, clivajul se produce în straturile superficiale ale epidermului, iar anticorpii sunt orientaţi doar împotriva desmogleinei 1. Pemfigusul eritematos este o sub-variantă a pemfigusului foliaceu, cu leziuni localizate pe faţă, partea superioară a trunchiului, prezentând şi depozite de imunoreactanţi de-a lungul membranei bazale şi anticorpi antinucleari. Ultimele două variante sunt rar întâlnite, în contextul unei neoplazii, respectiv caracterizată prin depozite de IgA pe suprafaţa celulelor keratinocitare. Incidenţa pemfigusului variază între 0,076 la 1,62 la de locuitori, pe an (3). Grupul pemfigoid se caracterizează prin autoanticorpi împotriva componentelor joncţiunii dermo-epidermice, şi anume BP180 (colagenul XVII) şi BP230. Leziunile sunt localizate preponderent la nivel cutanat, mucoasele fiind rar afectate, bulele fiind situate subepidermic. Incidenţa pemfigoidului bulos a fost estimată între 0,2 şi 4,3 la de locuitori, pe an (3). Alte afecţiuni incluse în acest grup, pemfigoidul gestationes, dermatita cu IgA liniar, pemfigoidul cicatricial şi lichenul plan pemfigoid, sunt mai puţin frecvente şi se diferenţiază prin caracteristici clinice şi imunopatologice. Diagnosticul afecţiunilor buloase autoimune se bazează pe aspectul clinic, sediul bulei evidenţiat la examenul histopatologic, aspectul tipic din imunfluorescenţa directă şi indirectă care demonstrează prezenţa autoanticorpilor în piele, respectiv circulaţie şi determinarea proteinelor ţintă prin ELISA şi imunoblot. 5
6 Scopul şi obiectivele lucrării Scopul acestei teze a fost de a aduce date noi privind epidemiologia, mijloacele de diagnostic şi posibilităţile terapeutice ale bolilor buloase autoimune. Un obiectiv important a fost determinarea incidenţei şi prevalenţei principalelor afecţiuni buloase autoimune: pemfigus vulgar, pemfigus foliaceu şi pemfigoid bulos. Pentru aceste boli mi-am propus să evaluez sensibilitatea metodelor clinice, histopatologice şi imunologice de diagnostic, precum şi corelaţia între severitatea bolii si nivelele serice de autoanticorpi evaluate prin imunfluorescenţă indirectă şi ELISA. Realizarea proteinei recombinante BP180NC16A, cunoscută ca fiind ţinta majoră a autoanticorpilor din pemfigoidul bulos a reprezentat un alt deziderat important al acestei lucrări. În continuare, mi-am propus să dezvolt un sistem ELISA de diagnostic cu sensibilitate şi specificitate înaltă atât pentru diagnosticul serologic al pemfigoidului bulos cât şi pentru monitorizarea evoluţiei si tratamentului bolii. Un alt obiectiv a fost urmărirea răspunsului terapeutic clinic şi imunologic al depleţiei importante de limfocite B induse de rituximab pe o perioadă de 12 luni. În afară de variaţiile titrului de anticorpi din circulaţie mi-am propus să evaluez impactul tratamentului asupra factorului de activare a celulelor B. În ipoteza unei asocieri a afecţiunilor buloase autoimune cu alte boli care ar putea potenţa mecanismul patogenetic sau ar reprezenta factori de risc am realizat un studiu epidemiologic privind posibilele comorbidităţi II. Contribuţii personale II.A. Evaluarea epidemiologică, clinică, histologică şi imunologică a pacienţilor cu afecţiuni buloase autoimune În acest studiu am avut ca scop să evaluăm incidenţa şi prevalenţa bolilor buloase autoimune în regiunea de Nord-Vest a României şi compararea rezultatelor cu cele obţinute prin studii similare efectuate în alte regiuni geografice. Concomitent, ne-am propus să studiem posibilele corelaţii între forma clinică şi un anumit profil de autoanticorpi, şi de asemenea între severitatea bolii şi nivelele serice ale autoanticorpilor determinaţi atât prin imunfluorescenţă cât şi prin ELISA. Material şi metodă Am luat în studiu 116 pacienţi cu afecţiuni buloase autoimune din aria de evaluare a Laboratorului de Autoimunitate a Clinicii de Dermatologie a Universităţii de Medicină şi Farmacie din Cluj-Napoca. Aceşti pacienţi au fost înrolaţi în studiul prospectiv între aprilie 2001 şi decembrie Serul a fost obţinut înainte de începerea terapiei. Criteriile de includere clinice şi histologice au fost confirmate prin evidenţierea autoanticorpilor din piele, utilizând imunfluorescenţa directă şi a autoanticorpilor circulanţi prin analize serologice ce au inclus imunfluorescenţa indirectă, ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) şi/sau analize de imunoblot realizate în Departamentele de Dermatologie din Cluj- Napoca, Würzburg, Lübeck şi Freiburg. 6
7 Coeficientul de corelaţie Spearman a fost utilizat pentru a calcula corelaţiile dintre nivelele autoanticorpilor specifici împotriva BP180, desmogleinei 3 şi 1, cu severitatea bolii mucocutanate la pacienţii cu pemfigoid, respectiv pemfigus. Incidenţa calculată a reprezentat numărul de cazuri noi diagnosticate, raportată la numărul total de locuitori din aria geografică studiată. Prevalenţa a fost reprezentată de numărul de pacienţi înregistraţi la sfârşitul anului 2007, raportat la numărul locuitorilor regiunii respective. Intervalele de confidenţialitate 95% pentru incidenţă şi prevalenţă s-au bazat pe distribuţia Poisson. p<0,05 a fost considerat semnificativ statistic. Rezultate Incidenţa şi prevalenţa bolilor buloase autoimune În acest studiu au fost incluşi 116 pacienţi cu diagnosticul pozitiv de dermatoze buloase autoimune. Pemfigusul a fost cel mai frecvent diagnostic reprezentând 68 de cazuri (58,6%). Numărul pacienţilor diagnosticat cu afecţiuni buloase autoimune sub-epidermice a fost de 48 (41,4%). În grupul pemfigus s-a făcut diferenţa între pemfigusul vulgar (n = 55; 80,9%), pemfigus foliaceu (n = 9), pemfigus paraneoplazic (n = 2), pemfigus cu IgA (n = 1) şi pemfigus indus medicamentos (n = 1). Incidenţa şi prevalenţa pemfigusului au fost de 4 (95% CI: 1,088 10,240) şi 24,8 (95%, CI: 16,045 36,604) la de locuitori. Ceilalţi pacienţi incluşi în studiu au fost 40 de pacienţi cu pemfigoid bulos (34,5%) şi 8 cazuri (6,9%) cu alte boli autoimune buloase sub-epidermice după cum urmează pemfigoid gestationis (n = 1), dermatită cu IgA liniar (n = 3), lichen plan pemfigoid (n = 1), epidermoliză buloasă dobândită (n = 2) şi lupus eritematos bulos sistemic (n = 1). Incidenţa calculată pentru pemfigoidul bulos a fost de 2,5 (95% CI: 0,655 7,305), iar prevalenţa de 14,6 (95% CI: 8,161 24,075) la de locuitori. Din cei 55 de pacienţi cu pemfigus vulgar 20 erau de sex masculin şi 35 de sex feminin (b/f : 1/1,75). Vârsta de debut a bolii la pacienţii cu pemfigus vulgar a variat de la 24 la 79 de ani cu o medie ± SEM de 53 ± 1,9 ani (Tab. I). Din cei 40 de pacienţi cu pemfigoid bulos, 16 erau bărbaţi şi 24 femei (b/f : 1/1,5); vârsta de debut a variat între 45 şi 87 de ani, cu o medie de 73 ± 1,77 ani. Profilul imunopatologic al pacienţilor cu pemfigus Nivelele anticorpilor specifici pentru desmogleina 1 şi 3 au fost măsurate la 50 de pacienţi cu pemfigus vulgar şi 9 pacienţi cu pemfigus foliaceu înainte de începerea terapiei (Tab. II). Toţi cei 9 pacienţi cu pemfigus foliaceu au avut doar interesarea cutanată şi numai anticorpi anti-desmogleină pacienţi (30%) cu pemfigus vulgar au avut numai anticorpi anti-desmogleină 3, iar 35 (70%) din pacienţii cu pemfigus vulgar au avut anticorpi atât împotriva desmogleinei 3 cât şi împotriva desmogleinei 1. Din cei 15 pacienţi cu anticorpi numai împotriva desmogleinei 3, 3 (20%) au avut numai leziuni orale, 1 (6%) numai leziuni cutanate, iar 11 (74%) au avut atât leziuni orale cât şi cutanate. Pacientul cu anticorpi numai împotriva anticorpilor antidesmogleină 3 şi leziuni strict cutanate, avea pemfigus vegetant, o variantă de pemfigus vulgar. Majoritatea pacienţilor cu 7
8 pemfigus vulgar care au avut anticorpi antidesmogleină 3 şi leziuni cutaneomucoase, au avut totuşi o interesare redusă cutanată (Fig. 1). Distribuţia caracteristicilor demografice la pacienţii cu pemfigus vulgar şi pemfigoid bulos Caracteristici Pemfigus vulgar Pemfigoid bulos Sex (n=55) (n=40) Masculin Feminin Vârstă de debut (ani) < Medie ± SEM 1 53±1.9 73±1.77 Masculin 49± ±2.52 Feminin 55.3±2.1 71± SEM, eroarea standard a mediei. Tab I. Distribuţia caracteristicilor demografice la pacienţii cu boli buloase autoimune din regiunea de Nord-Vest a României Fenotip clinic Leziuni numai orale (n=7) Leziuni numai cutanate (n=12) Leziuni orale şi cutanate (n=31) Nr (%) pacienţilor numai cu 1 Nr (%) pacienţilor cu Anti-Dsg1 Anti-Dsg3 anti-dsg1 şi - Dsg3 1 0 (0%) 3 (43%) 4 (57%) 0 (0%) 1 (8%) 11 (92%) 0 (0%) 11 (35%) 20 (65%) Total (n=50) 0 (0%) 15 (30%) 35 (70%) 1 profilul de auto-anticorpi a fost determinat prin ELISA cu antigen recombinant utilizând protocolul recomandat de producător. Tab II. Corelaţii între fenotipul clinic al pemfigusului vulgar şi prezenţa anticorpilor anti-desmogleină 1 şi anti-desmogleină 3 8
9 Fig. 1 Extinderea leziunilor orale şi cutanate la pacienţii cu pemfigus vulgar şi foliaceu, şi corelaţia cu profilul de autoanticorpi Pacienţii cu pemfigus vulgar cu anticorpi atât împotriva desmogleinei 1 cât şi împotriva desmogleinei 3 au prezentat următorul fenotip clinic: 4 (11%) au avut numai leziuni orale, 11 (21%) au avut numai leziuni cutanate, iar 20 (58%) au avut o interesare cutaneo-mucoasă. Severitatea Dsg1±SEM 2 Dsg3±SEM IIF titer±sem bolii 1 0 (n=7) 21.8± ± ± (n=8) 18± ± ±67.2 2(n= ± ± ± (n=11) 199.3± ± ± (n=7) 397.8± ± ± (n=7) 2349± ± ± Scorul severităţii bolii a fost următorul: 0 fără leziuni; 1 mai puţin de 10 leziuni sau 1% din leziunile cutanate; 2, 1-5% din suprafaţa cutanată; 3, >5-10% din suprafaţa cutanată; 4, 10-20% din suprafaţa cutanată 5, >20% din suprafaţa cutanată. 2 SEM, eroarea standard a mediei. Tabel III. Corelaţii între nivelele autoanticorpilor serici severitatea afectării cutanate la pacienţii cu pemfigus vulgar 9
10 Severitatea bolii se corelează cu nivelele de autoanticorpi împotriva desmogleinelor O corelaţie semnificativă a fost observată între nivelele de autoanticorpi circulanţi specifici pentru desmogleina 1 şi severitatea interesării cutanate (r = 0,94). De asemenea, s-a observat o corelaţie redusă între nivelul de autoanticorpi împotriva desmogleinei 3 şi activitatea bolii cutanate (r = 0,42). Interesarea mucoaselor se corelează cu nivelele de anti-desmogleină 3 (r = 0,8). Nu s-a evidenţiat o corelaţie pozitivă între nivelele de autoanticorpi specifici pentru desmogleina 1 şi severitatea leziunilor orale (r = - 0,2). Titrul de autoanticorpi măsurat prin imunfluorescenţă indirectă pe epiteliu de esofag de maimuţă s-a corelat cu extinderea bolii atât pe mucoase (r = 0,8), cât şi cutanată (r = 0,54) (Tab. III, IV). Severitatea bolii 1 Dsg1±SEM 2 Dsg3±SEM IIF titer±sem 0(n=12) 1508± ± ±94.6 1(n=5) 67.3± ± ± (n=17) 108.3± ± ± (n=16) 126.7± ± ±94 1 Scorul severităţii bolii a fost următorul: 0. fără leziuni; 1, 1-4 leziuni; 2, mai mult de 4 leziuni sau 1-5 arii anatomice distincte; 3, 6-11 arii anatomice. 2 SEM, eroarea standard a mediei Tabel IV. Corelaţii între nivele serice de autoanticorpi şi extinderea leziunilor la nivelul mucoasei orale la pacienţii cu pemfigus vulgar. Severitatea bolii 1 AntiBP180±SEM 2 IIF titer±sem 1 (n=1) NA NA 2(n=7) 240±101 56±22 3(n=12) 145±44 39±5 4(n=8) 704± ±78 5(n=12) 771± ±495 1 Scorul severităţii bolii a fost următorul: 1 mai puţin de 10 leziuni sau 1% din suprafaţa cutanată; 2, 1-5% din suprafaţa cutanată; 3, >5-10% din suprafaţa cutanată; 4, 10-20% din suprafaţa cutanată and 5, >20% din suprafaţa cutanată. NA, non aplicabil. 2 SEM, eroarea standard a mediei Tab. V. Corelaţia între nivelele serice ale autoanticorpilor şi severitatea bolii la pacienţii cu pemfigoid bulos 10
11 Severitatea bolii se corelează cu nivelele autoanticorpilor circulanţi în pemfigoidul bulos Nivelele circulatorii ale autoanticorpilor anti-bp180 au avut o corelaţie înaltă cu severitatea interesării cutanate (r = 0,94). O corelaţie mai redusă a fost de asemenea, observată între titrul autoanticorpilor împotriva membranei bazale la imunfluorescenţă indirectă şi severitatea bolii (r = 0,8) (Tab. V). Discuţi Caracteristicile imunopatologice ale pacienţilor cu afecţiuni buloase autoimune din România au fost, în general, compatibile cu criteriile curente de diagnostic. La pacienţii noştrii cu pemfigus, extinderea leziunilor cutanate şi la nivelul mucoaselor se corelează bine cu nivelele anticorpilor anti-desmogleină 1, respectiv anti-desmogleină 3. Această observaţie confirmă studiile anterioare şi demonstrează faptul că nivelele de autoanticorpi împotriva desmogleinei 3 şi 1 se corelează cu fenotipul clinic (4). Totuşi, similar cu alte studii, 24% din pacienţii cu pemfigus vulgar, cu anticorpi atât împotriva desmogleinei 1 cât şi desmogleinei 3, au prezentat doar afectare cutanată. În plus, majoritatea pacienţilor care aveau doar anticorpi anti-desmogleină 3 prezentau leziuni orale şi doar o interesare cutanată redusă (5,6). Nu se ştie de ce o parte semnificativă din pacienţii cu pemfigus vulgar nu au fenotipul corepunzător profilului de autoanticorpi. Putem doar specula că la pacienţii noştri ar putea exista factori adiţionali, ce lipsesc la alte populaţii studiate. La pacienţii cu pemfigoid bulos, am confirmat corelaţiile raportate anterior între nivelele de autoanticorpi împotriva BP180 şi activitatea bolii (7). Deşi nu am măsurat nivelul autoanticorpilor împotriva BP230, bazându-ne pe studiile clinice şi experimentale existente, ne aşteptăm ca anticorpii anti-bp230 să nu se coreleze cu activitatea bolii (8). În studiul nostru, titrul autoanticorpilor evaluaţi prin imunfluorescenţă indirectă s-a corelat cu activitatea bolii. Aceasta s-ar putea datora includerii în studiu a pacienţilor cu activitate intensă a bolii, la care anticorpii anti- BP180 au reprezentat cea mai importantă parte a reactivităţii împotriva membranei bazale. Cazurile de pemfigoid bulos mai uşoare, cu leziuni premonitorii nonbuloase, probabil nu au fost suspectate şi diagnosticate ca atare, nefiind incluse în studiu. II. B Sensibilitatea aspectelor clinice, histopatologice şi imunologice în diagnosticul dermatozelor buloase autoimune Material şi metodă Am luat în studiu 70 de cazuri de pemfigus, 59 de pemfigoid bulos şi 12 de dermatită herpetiformă diagnosticate în Clinica de Dermatologie din Cluj-Napoca în ultimii 9 ani, din august 2001 până în august Protocolul de diagnostic pentru aceşti pacienţi s-a bazat pe prezenţa leziunilor cutanate şi/sau mucoase, examen histopatologic cu coloraţia hematoxilină-eozină realizat prin biopsierea leziunilor, imunfluorescenţă directă şi indirectă şi ELISA pentru determinarea anticorpilor împotriva desmogleinei 3 şi 1, BP180, BP230 şi transglutaminaza tisulară. 11
12 Rezultate Din cele 70 de cazuri de pemfigus, diagnosticul clinic corect a fost stabilit în 37 de cazuri, ceea ce a înseamnat o sensibilitate de 52,8%. Examinarea histopatologică a permis diagnosticul de afecţiune acantolitică intraepidermică la 55 din lamele examinate, reprezentând o sensibilitate de 78% (Tab. VI). Sensibilitatea examenului clinic (%) Sensibilitatea examenului histologic (%) Pacienţi cu pemfigus (n = 70) Pacienţi cu pemfigoid bulos (n = 59) Pacienţi cu dermatită herpetiformă (n =12) 52,8 50,8 41, ,5 50 Tab. VI Sensibilitatea diagnosticului clinic şi histopatologic la pacienţii cu pemfigus, pemfigoid bulos şi dermatită herpetiformă. Din cei 12 pacienţi cu pemfigus foliaceu, 11 au avut valori pozitive la ELISA pentru anticorpii împotriva desmogleinei 1 (91,6%). Nici un pacient cu pemfigus foliaceu nu a prezentat anticorpi împotriva desmogleinei 3 (Tab. VII). La aceşti bolnavi, leziunile buloase au fost localizate doar la nivel cutanat. Ac antidsg1 Ac antidsg3 Ac anti- BP180 Ac anti- BP230 Pemfigus foliaceu 91,6% 0% Pemfigus vulgar cu 9% 81,8% leziuni pe mucoase Pemfigus vulgar 68% 89, cutaneo-mucos Pemfigoid bulos ,6% 52% - Dermatita herpetiformă ,7% Ac antitransglutaminază tisulară Tab. VII Sensibilitatea determinării autoanticorpilor circulanţi prin ELISA la pacienţii cu afecţiuni buloase autoimune. La pacienţii cu pemfigus vulgar localizat doar pe mucoase s-au decelat anticorpi anti-desmogleina 3 la 9 pacienţi (81,8%), iar un pacient a avut şi anticorpi anti-desmogleină 1 (9%). Din cei 47 de pacienţi cu leziuni atât cutanate cât şi pe mucoase, 32 au fost pozitivi pentru anticorpi anti-dsg1 (68%) şi 42 pentru anticorpi anti-dsg 3 (89,3%). 12
13 În cazul pacienţilor cu pemfigoid bulos, diagnosticul clinic a fost corect formulat la 30 din 59 de cazuri, adică o sensibilitate de 50,8%. Analiza histologică a biopsiilor prelevate din leziunile de pemfigoid bulos au permis stabilirea diagnosticului în 31 de cazuri, cu o sensibilitate de 52,5%. Determinarea anticorpilor anti-bp180 a fost pozitivă la 52 de cazuri (89,6%), în timp ce anticorpii anti-bp230 au fost prezenţi doar la 31 de cazuri (52%). La pacienţii cu dermatită herpetiformă, sensibilitatea diagnosticului clinic a fost de 41,6 %, doar la 5 pacienţi din 12 s-a formulat corect diagnosticul. Examenul histologic a fost sugestiv la 6 pacienţi, adică o sensibilitate de 50%. ELISA pentru anticorpi antitransglutaminază tisulară a fost pozitivă la 8 pacienţi (72.7%). Intervalul de timp între debutul leziunilor şi stabilirea corectă a diagnosticului a fost la pacienţii cu pemfigus de 5,1 luni cu limite între 2 săptămâni şi 36 de luni, la cei cu pemfigoid bulos de 5,8 luni cu limite între 2 săptămâni şi 48 de luni, iar la cazurile de dermatită herpetiformă de 30,3 luni şi limite între 3 luni şi 10 ani. II.C Realizarea proteinei recombinate NC16A şi a segmentului C terminal a moleculei BP180 Scopul acestui studiu a fost să dezvoltăm o metoda ELISA cu o sensibilitate înaltă pentru detectarea anticorpilor anti-bp180, utilizând o forma recombinantă a domeniului imunodominant NC16A şi a segmentului C terminal şi să o utilizăm în diagnosticul rapid, monitorizarea severităţii bolii şi a răspunsului terapeutic. Material si metoda Serul pacientilor pentru testare a fost obţinut de la 33 de pacienţi cu pemfigoid bulos. Am utilizat ca şi control un lot de 20 pacienti cu alte dermatoze buloase autoimmune (pemfigus, dermatită herpetifomă) şi 20 de voluntari sănătoşi. Prepararea proteinei recombinante prin exprimarea în E Coli Plasmida GST-BP180NC16A ne-a fost furnizata în baza unui acord de transfer de material de Departamentul de Dermatologie, Universitatea din Lübeck, Germania. Proteina de fuziune GST conţine lanţul complet BP180 NC16A1-5 şi BP segmentul C terminal Au fost purificate prin cromatografia de afinitate glutation agaroză. Procedurile de amplificare şi clonare au fost realizate după metoda descrisă de Kromminga et al (9). Primerii pentru PCR (polymerase chain reaction) au fost sintetizaţi de Applied Biosystems (Foster City, CA, USA). 228 bp cadn (nt ) ce codează lanţul complet NC16A şi fragmentele cadn ce codează peptidele 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0 au fost generate prin aplicarea PCR pe BP180cADN clonat anterior. Locurile de restricţie pentru Bgl II şi Hind III au fost introduse de perechile de primeri. Fragmentele NC16A cadn au fost legate în pqe40 (Qiagen, Hilden, Germania) rezultând vectorii de expresie recombinată pqe-nc16a-1-5, pqe-nc16a-1.0, pqe-nc16a-1.5, pqe-nc16a-2.0 pqe-nc16a-2.5, pqe-nc16a-3.0 pqe- NC16A-3.5, pqe-nc16a-4.0, pqe-nc16a-4.5 şi pqe-nc16a-5.0. Realizarea inserţiilor corecte a fost verificată prin analiza secvenţială a ADN cu metoda 13
14 dideoxi utilizând un kit DyeDideoxy Terminator şi un analizor secvenţial ADN 377 (Applied Biosystems). Secvenţele ADN au fost comparate cu secvenţa ADN din banca EMBL ADN (Cambridge, UK) utilizând numărul de accesare NM_ (198). Această plasmidă am exprimat-o în Escherichia Coli DH5α, iar apoi am purificat-o prin cromatografie de afinitate şi am testat-o prin imunoblot usoara medie severa Fig. 2 Corelaţia dintre severitatea bolii şi titrul anticorpilor la imunfluorescenţa indirectă usoara medie severa Fig. 3 Corelaţia dintre severitatea bolii şi nivelele serice ale anticorpilor determinaţi prin ELISA, utilizând forma recombinantă a domeniului imunodominat NC16A şi segmentului C terminal din molecula BP180, principala ţintă a anticorpilor din pemfigoidul bulos. Discuţii Rezultatele obţinute prin ELISA s-au corelat cu rezultatele pe care le-am obtinut prin imunfluorescenţă directă şi indirectă (Fig. 2). Analizând valorile obţinute prin tehnica ELISA am observat un paralelism între nivelele serice şi activitatea bolii (Fig. 3). Corelaţia este mai puternică între formele uşoare şi medii comparate cu formele severe. Între gradele de severitate uşoară şi medie, ELISA permite o corelare superioară faţă de imunfluorescenţa indirectă între severitatea 14
15 bolii şi nivelele serice de autoanticorpi. Rezultate similare s-au raportat pentru pemfigoidul gestationis (149). II.D Evaluarea efectelor rituximab asupra titrului imunfluorescenţei indirecte şi asupra nivelelor serice ale BAFF Epidermoliza buloasă dobândită este o boală caracterizată clinic prin vezicule şi bule pe piele şi mucoase, histologic prin clivaj subepidermic, iar imunologic prin autoanticorpi împotriva colagenului de tip VII, un component major al fibrilelor de ancorare din joncţiunea dermo-epidermică (2). Am urmărit eficienţa terapeutică, variaţiile titrului de anticorpi din circulaţie împotriva colagenului de tip VII şi modificările nivelului seric a BAFF (factor de activare a celulelor B), timp de un an după adminstrarea de rituximab la un bolnav cu epidermoliză buloasă dobândită forma clasică mecano-buloasă. Datorită severităţii bolii, refractară la tratamentul standard şi anemiei accentuate s-a iniţiat tratamentul cu rituximab în doză de 375 mg/m 2. S-au administrat 4 doze la interval de o săptămână, în perfuzie cu durată de 4-6 ore Înainte de începerea tratamentului cu rituximab pacienta a primit 200 mg hemisuccinat de hidrocortizon intravenos, 150 mg de ranitidină şi 4 mg de maleat de clorfeniramină. BAFF (pg/ml) Nivelele BAFF şi titru IFI timp de un an săptămâni titru IFI BAFF IIF Fig. 4 Variaţiile nivelelor serice ale BAFF şi titrului de autoanticorpi circulanţi IgG prin imunfluorescenţă indirectă pe durata unui an de la prima doză de rituximab Titrul autoanticorpilor circulanţi au scăzut de aproximativ 4 ori timp de un an. Am înregistrat de asemenea, o remisie clinică parţială, constând în reducerea cu 50% a scorului clinic cutanat şi cu 30% a afectării mucoaselor. Nivelele circulante ale BAFF au crescut la 3 săptămâni după iniţierea tratamentului cu un maxim la 8 săptămâni (creştere de 5 ori de la valoarea iniţială), iar apoi a urmat o reducere lentă ( creştere de 5 ori la 6 luni) cu tendinţă de stabilizare la 9 şi 12 luni (creştere de 3 ori) (Fig. 4). Aceste rezultate duc la ipoteza unui efect selectic pe clone patogene de celule B specifice pentru proteinele ţintă din dermatozele buloase autoimune. 15
16 Interesantă este creşterea spectaculoasă a BAFF imediat după administrarea de rituximab şi menţinerea valorilor crescute timp de un an. O explicaţie posibilă ar putea fi datorată diminuării importante a receptorilor BAFF care sunt prezenţi în principal pe suprafaţa celulelor B. În plus, depleţia de celule B ar putea induce şi o reglare întârziată la nivelul marn a BAFF (10). Mai mult, BAFF poate stimula şi celulele T care vor secreta IFN-γ, interleukina 2 şi vor creşte exprimarea de CD25. Studii recente sugerează că BAFF joacă un rol critic în inducerea bolilor autoimune. O expresie crescută a BAFF a fost găsită în boli autoimune, boli infecţioase şi neoplazii ale celulelor B II.E Sensibilizarea la metale posibil trigger de declanşare a bulelor subepidermale prin autoanticorpii împotriva colagenului de tip VII În acest studiu prezentăm implicaţiile patogenetice posibile ale asocierii epidermolizei buloase dobândită cu sensibilizare la metale. Patch testele la NiSO4(5%) şi CoCl2 (1%) au fost intens pozitive, cu prezenţa edemului, eritemului, papulelor şi a veziculelor şi bulelor în tensiune (Chemotechnique Diagnostic). Biopsia recoltată din leziunile produse de patchtestul la nichel a arătat spongioză cu veziculizaţie intraepidermică şi clivaj subepidermic. Mecamismele patogenetice ale celor două boli se influenţează reciproc, fapt demonstrat de influxul neutrofilelor în piele. Aceste granulocitele neutrofile recrutate în parte prin mecanismele dependente de celulele T în contextul hipersensibilizării de contact, probabil ajutate şi de depozitele de complement şi autoanticorpii de tip IgG aflate la nivelul joncţiunii dermoepidermice, cu eliberarea de specii reactive de oxigen şi proteaze sunt responsabile de formarea bulelor II.F Comorbidităţi asociate afecţiunilor buloase autoimune Afecţiunile buloase autoimune sunt boli inflamatorii cutanate mediate imun. În ultimii ani s-a obsevat că aceste afecţiuni pot reprezenta un risc înalt pentru comorbidităţi sistemice cum ar fi bolile cardiovasculare, sindromul metabolic sau diabetul zaharat (11). Scopul înregistrării bolilor asociate la bolnavii cu afecţiuni buloase autoimune a fost de a verifica dacă există o frecvenţă mai crescută a anumitor boli care s-ar putea datora unei patogeneze comune sau cu anumite elemente patogenetice comune. Analiza cazurilor pe grupe de vârstă a evidenţiat o frecventa mai mare a cazurilor de pemfigus asociate cu alte boli la grupa de vârstă de ani, urmată de grupa de vârstă de ani. Frecvenţa bolilor cardiovasculare la bolnavii cu pemfigus a fost de 22%, cel mai frecvent fiind vorba de hipertensiunea arterială. Diabetul zaharat a fost întâlnit la 12,3 %, in timp ce asocierea cu un proces malign sau focare dentare a fost la 5%, respectiv 10,4% din cazuri (Fig. 5). Este interesantă şi asocierea la două cazuri de pemfigus a unei alte boli autoimune vitiligo, iar un pacient a prezentat şi tiroidită autoimună. Analizând repartiţia pe grupe de vârstă a bolnavilor cu pemfigoid bulos ce prezintă şi alte boli asociate s-a observat prezenţa pemfigoidului mai ales la grupele de vârstă de de ani şi de ani. 16
17 fara boli asociate boli cardiovasculare diabet zaharat cancer focare dentare alte boli Fig. 5 Comorbidităţi la pacienţii cu pemfigus. Dintre bolile asociate, cele mai frecvente sunt afecţiunile cardiovasculare prezente la 57% din bolnavii cu pemfigoid bulos, urmate de diabetul zaharat la 14,2%. Cu o frecvenţă mai redusă au fost înregistrate tumorile maligne (6%) şi focarele dentare (7%) (Fig. 6). Dintre cei 13 pacienţi cu dermatită herpetiformă doar la 5 dintre ei s-au înregistrat boli asociate. La 3 dintre aceştia s-a raportat asocierea cu enteropatie glutenică clinic manifestă. fara boli asociate boli cardiovasculare diabet zaharat cancer focare dentare alte boli Fig. 6 Comorbidităţi la pacienţii cu pemfigoid bulos. Se observă o frecvenţă impresionantă de bolilor cardiovasculare şi a diabetului zaharat la pacienţii cu pemfigoid bulos. La pacienţii cu pemfigus se observă o asociere crescută cu diabetul zaharat. Prezenţa diabetului zaharat în proporţie de 13-14% la aceşti bolnavi depăşeste cu mult prevalenţa de 4,2% a bolii în populaţia generală. 17
18 Concluzii finale 1. Pemfigusul vulgar este cea mai frecventă afecţiune buloasă autoimună în regiunea de nord-vest a României cu o incidenţă de 0,4 la de locuitori şi o prevalenţă de 0,00248%. 2. Pemfigoidul bulos este a doua afecţiune buloasă autoimună în regiunea de nord-vest a României din punct de vedere al incidenţei şi prevalenţei, cu valori de 0,25% la de locuitori, respectiv 0,00146%. 3. Comparând rezultatele de mai sus cu studii epidemiologice din Europa de Vest se observă o diferenţă majoră. În aceste ţări cea mai frecventă afecţiune buloasă autoimună este pemfigoidul bulos. Explicaţiile posibile pentru aceste diferenţe importante ar putea fi: durata medie de viaţă mai redusă în România faţă de tările din vest în condiţiile în care pemfigoidul bulos apare mai frecvent după vârsta de 75 de ani; subdiagnosticarea formelor uşoare de pemfigoid bulos în condiţiile accesului limitat la laboratoare performante de diagnostic; o susceptibilitate genetică particulară. 4. Extinderea leziunilor la nivelul pielii şi a mucoaselor la pacienţii cu pemfigus se corelează cu nivelele de autoanticorpi împotriva desmogleinei1 şi Fenotipul clinic al pacienţilor cu pemfigus se corelează cu profilul autoanticorpilor anti-desmogleină. Totuşi, la 24% din pacienţii cu pemfigus vulgar care aveau anticorpi atât împotriva desmogleinei 1 cât şi împotriva desmogleinei 3, leziunile erau prezente doar la nivel cutanat. În plus, majoritatea bolnavilor cu pemfigus vulgar cu anticorpi doar împotriva desmogleinei 3, prezentau şi o interesare minimă cutanată. Aceste observaţii au confirmat studii anterioare în care s-a arătat că nu întotdeauna aspectul clinic se corelează cu profilul autoanticorpilor împotriva desmogleinei 3 sau 1 în cazul pemfigusului vulgar. 6. La pacienţii cu pemfigus foliaceu s-au decelat doar anticorpi împotriva desmogleinei 1, iar leziunile au fost strict cutanate. 7. Sensibilitatea diagnosticului clinic şi histopatologic la bolnavii cu pemfigus a fost de 52,8%, respectiv 78%. 8. În cazul pacienţilor cu pemfigoid bulos, sensibilitatea diagnosticului clinic şi histopatologic a fost de 50,8%, respectiv 52,5%. Determinarea anticorpilor anti-bp180 a fost pozitivă în 89,6% în timp ce anticorpii anti- BP230 au fost prezenţi la 89,6%. 9. La bolnavii cu dermatită herpetiformă sensibilitatea diagnosticului clinic, histologic şi imunologic (anticorpi antitransglutaminază tisulară a fost de 41,6%, 50% şi 72%. 10. Ca o consecinţă a punctelor 7,8,9, diagnosticul afecţiunilor buloase este complex, fiind nevoie de investigaţii suplimentare pentru stabilirea unui diagnostic rapid şi precoce. 18
19 11. Forma recombinantă a regiunii imunodominante NC16A şi a segmentului C terminal a antigenului pemfigoidului bulos 180 pe care am produs-o in E Coli este o metodă sensibilă pentru detectarea si monitorizarea nivelelor de autoanticorpi împotriva acestei proteine hemidezmozomale. În plus, prin ELISA am obţinut o corelaţie superioară pentru formele medii şi uşoare între severitatea bolii şi nivelele serice de autoanticorpi. 12. Sensibilitatea ELISA pe care am dezvoltat-o a fost superioară kit-ului existent pe piaţă, fiind pozitivă pentru toţi bolnavii testaţi. 13. Asocierea dintre o boală alergică (dermatită de contact) şi o afecţiune autoimună poate accentua distrucţia tisulară inflamatorie. Putem afirma că o hipersensibilizare de contact este un factor agravant în bolile cutanate mediate de autoanticorpi. Este posibilă şi existenţa unor verigi patogenetice comune pentru cele două boli. 14. Administrarea de rituximab în epidermoliza buloasă dobândită permite o remisie parţială a leziunilor cutanate şi a afectării mucoaselor, efect net superior faţă de tratamentul clasic cu corticosteroizi şi imunosupresoare. Titrul autoanticorpilor împotriva colagenului de tip VII s-a corelat cu remisia clinică, existând o reducere de 4 ori a acestor anticorpi. 15. După administrarea de rituximab s-a observat o creştere spectaculoasă a factorului de activare a celulelor B (BAFF). Este posibil ca această creştere să se datoreze diminuării importante a receptorilor BAFF care sunt prezenţi în principal pe suprafaţa celulelor B. 16. La pacienţii cu pemfigus şi pemfigoid bulos am înregistrat o incidenţă crescută a bolilor cardiovasculare şi a diabetului zaharat. Este posibil ca mecanismele inflamatorii din afecţiunile buloase autoimune să reprezinte un factor de risc care să potenţeze evenimente importante din patogeneza mediată imun a arteriosclerozei şi a diabetului zaharat. În consecinţă, atitudinea terapeutică trebuie adaptată pentru a nu agrava prognosticul bolilor asociate, dar în acelaşi timp tratamentul trebuie să fie eficient pentru a reduce inflamaţia şi implicit riscul de a dezvolta arterioscleroză şi diabet zaharat. 19
20 Bibliografie selectivă 1. Sitaru C. and Zillikens D. Mechanism of blister induction by autoantibodies. Exp Dematol 2005;14: Amagai M. Autoimune and infectios skin diseases that target desmogleins. Proc Jpn Acad 2010;86: Baican A, Baican C, Chiriac G et al. Pemphigus vulgaris is the most common autoimmune bullous disease in Northwestern Romania. Int J Dermatol 2010;49: Amagai M, Kaomi A, Hashimoto T et al. Usefulness of enzyme-linked immunosorbent assay using recombinant desmogleins 1 and 3 for serodiagnosis of pemphigus. Br J Dermatol 1999;140: Jamora MJ, Jiao D, Bystryn JC. Antibodies to desmoglein 1 and 3, and the clinical phenotype of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2003;48: Shinkuma S, Nishie W, Shibaki A et al. Cutaneous pemphigus vulgaris with skin features similar to the classic mucocutaneous type: a case report and review of the literature. Clin Exp Dermatol 2008;33: Kobayashi M, Amagai M, Kuroda-Kinoshita K et al. BP180 ELISA using bacterial recombinant NC16A protein as a diagnostic and monitoring tool for bullous pemphigoid. J Dermatol Sci 2002;30: Yoshida M, Hamada T, Amagai M et al. Enzyme-linked immunosorbent assay using bacterial recombinant proteins of human BP230 as a diagnostic tool for bullous pemphigoid. J Dermatol Sci 2006;41: Kromminga A, Scheckenbach C, Geogi M et al. Patients with bullous pemphigoid and linear IgA disease show a dual IgA and IgG autoimmune response to BP180. J Autoimmun 2000;15(3): Lavie F, Miceli-Richard C, Ittah M et al. Increase of B cell-activating factor of the TNF family (BAFF) after rituximab treatment : insights into a new regulating system of BAFF production. Ann Rheum Dis 2007;66: Davidovici BB, Sattar N, Jorg PC et al. Psoriasis and systemic inflammatory diseases; potential mechanistic links between skin disease and co-morbid conditions. J Invest Dermatol 2010;130:
21 Lucrări publicate din domeniul tezei de doctorat: 1. Baican Corina, Baican A, Maier N. The implications of desmosomes in skin diseases. Dermatovenerologie (Buc) 2011;56: Baican Corina, Baican A, Rogojan L, Ciuce D, Samasca G, Macovei V, Perta A, Maier N, Sitaru C. The sensitivity of clinical, histologic and immunologic findings for the diagnosis of autoimmune bullous disease. Dermatovenerologie 2011;56: Baican A, Baican Corina, Chiriac G, Chiriac MT, Macovei V, Zillikens D, Ciuce D, Sitaru C. Pemphigus vulgaris is the most common autoimmune bullous disease in Northwestern Romania. International Journal of Dermatology 2010;49: factor de impact 1, Baican A, Chiriac G, Baican Corina, Macovei V, Ciuce D, Fritsch A, Sitaru C. Metal sensitization precipitates skin blistering in epidermolysis bullosa acquisita. Journal of Dermatology 2010;37: factor de impact 1, Baican A, Baican Corina, Maier N. Dermatita herpetiformă mecanisme patogenice, diagnostic şi tratament. Dermatovenerologie 2010;55: Baican A, Chiriac MT, Baican Corina, Cosgarea R, Macovei V, Sitaru C. Tratamentul cu rituximab în epidermoliza buloasă dobândită: eficienţă clinică, efectul asupra factorului de activare a celulelor B. Dermatovenerologie 2010;55: Baican A, Baican Corina, Chiriac G, Chiriac MT, Dima V, Zillikens D, Sitaru C. Autoimmune bullous diseases in a northwestern region of Romania. Journal of Investigative Dermatology 2008;128:S181. Abstract. 21
Raionul Şoldăneşti la 10 mii locuitori 5,2 4,6 4,4 4,8 4,8 4,6 4,6 Personal medical mediu - abs,
Indicatorii de bază privind sănătatea populaţiei raionului şi rezultatele de activitate a instituţiilor medico - sanitare publice Reţeaua instituţiilor medicale: -spitale republicane 17 - - - - - - -spitale
More informationVISUAL FOX PRO VIDEOFORMATE ŞI RAPOARTE. Se deschide proiectul Documents->Forms->Form Wizard->One-to-many Form Wizard
VISUAL FOX PRO VIDEOFORMATE ŞI RAPOARTE Fie tabele: create table emitenti(; simbol char(10),; denumire char(32) not null,; cf char(8) not null,; data_l date,; activ logical,; piata char(12),; cap_soc number(10),;
More informationAplicatii ale programarii grafice in experimentele de FIZICĂ
Aplicatii ale programarii grafice in experimentele de FIZICĂ Autori: - Ionuț LUCA - Mircea MIHALEA - Răzvan ARDELEAN Coordonator științific: Prof. TITU MASTAN ARGUMENT 1. Profilul colegiului nostru este
More informationGRAFURI NEORIENTATE. 1. Notiunea de graf neorientat
GRAFURI NEORIENTATE 1. Notiunea de graf neorientat Se numeşte graf neorientat o pereche ordonată de multimi notată G=(V, M) unde: V : este o multime finită şi nevidă, ale cărei elemente se numesc noduri
More informationParcurgerea arborilor binari şi aplicaţii
Parcurgerea arborilor binari şi aplicaţii Un arbore binar este un arbore în care fiecare nod are gradul cel mult 2, adică fiecare nod are cel mult 2 fii. Arborii binari au şi o definiţie recursivă : -
More informationSUBIECTE CONCURS ADMITERE TEST GRILĂ DE VERIFICARE A CUNOŞTINŢELOR FILIERA DIRECTĂ VARIANTA 1
008 SUBIECTE CONCURS ADMITERE TEST GRILĂ DE VERIFICARE A CUNOŞTINŢELOR FILIERA DIRECTĂ VARIANTA 1 1. Dacă expresiile de sub radical sunt pozitive să se găsească soluţia corectă a expresiei x x x 3 a) x
More informationUniversitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila Facultatea de Medicină Generală TEZĂ DE DOCTORAT
Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila Facultatea de Medicină Generală TEZĂ DE DOCTORAT "Valoarea predictivă a examenului ecografic, a fibroscanului şi a AFP în depistarea cancerului hepatic
More informationGhid de instalare pentru program NPD RO
Ghid de instalare pentru program NPD4758-00 RO Instalarea programului Notă pentru conexiunea USB: Nu conectaţi cablul USB până nu vi se indică să procedaţi astfel. Dacă se afişează acest ecran, faceţi
More information4 Caracteristici numerice ale variabilelor aleatoare: media şi dispersia
4 Caracteristici numerice ale variabilelor aleatoare: media şi dispersia Media (sau ) a unei variabile aleatoare caracterizează tendinţa centrală a valorilor acesteia, iar dispersia 2 ( 2 ) caracterizează
More informationprevalenţa şi impactul biologic în populaţia virală B sau C Cercetare clinică Catedra de Imunologie, UMF Iuliu Haţieganu Cluj-Napoca
Cercetare clinică Infecţia cu virusul citomegalic uman prevalenţa şi impactul biologic în populaţia generală şi la pacienţii cu hepatită cronică virală B sau C ERICA CHIOREAN, MIRELA-MIHAELA MIRON, NICOLAE
More informationPress review. Monitorizare presa. Programul de responsabilitate sociala. Lumea ta? Curata! TIMISOARA Page1
Page1 Monitorizare presa Programul de responsabilitate sociala Lumea ta? Curata! TIMISOARA 03.06.2010 Page2 ZIUA DE VEST 03.06.2010 Page3 BURSA.RO 02.06.2010 Page4 NEWSTIMISOARA.RO 02.06.2010 Cu ocazia
More informationLUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC
Pædiatric Rheumatology InterNational Trials Organisation LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC Ce este această boală? Lupusul eritematos sistemic (LES) este o boală autoimună cronică (ceea ce înseamnă că sistemul
More informationPasul 2. Desaturaţi imaginea. image>adjustments>desaturate sau Ctrl+Shift+I
4.19 Cum se transformă o faţă în piatră? Pasul 1. Deschideţi imaginea pe care doriţi să o modificaţi. Pasul 2. Desaturaţi imaginea. image>adjustments>desaturate sau Ctrl+Shift+I Pasul 3. Deschideţi şi
More informationSplit Screen Specifications
Reference for picture-in-picture split-screen Split Screen-ul trebuie sa fie full background. The split-screen has to be full background The file must be exported as HD, following Adstream Romania technical
More informationApplication form for the 2015/2016 auditions for THE EUROPEAN UNION YOUTH ORCHESTRA (EUYO)
Application form for the 2015/2016 auditions for THE EUROPEAN UNION YOUTH ORCHESTRA (EUYO) Open to all born between 1 January 1990 and 31 December 2000 Surname Nationality Date of birth Forename Instrument
More informationSTUDIUL FACTORILOR DE RISC CARDIOVASCULAR LA POPULAŢIA SUPRAPONDERALĂ
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE "GR. T. POPA" IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT STUDIUL FACTORILOR DE RISC CARDIOVASCULAR LA POPULAŢIA SUPRAPONDERALĂ Conducător ştiinţific Prof.
More informationCONSIDERAŢII ASUPRA UTILITǍŢII EXAMENULUI HOLTER ECG ÎN EVALUAREA DISFUNCŢIEI VEGETATIVE ŞI A ANOMALIILOR ELECTROCARDIOGRAFICE DIN CIROZA HEPATICǍ
UNIVERSITATEA DE MEDICINǍ ŞI FARMACIE GRIGORE T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINǍ CONSIDERAŢII ASUPRA UTILITǍŢII EXAMENULUI HOLTER ECG ÎN EVALUAREA DISFUNCŢIEI VEGETATIVE ŞI A ANOMALIILOR ELECTROCARDIOGRAFICE
More informationDIRECTIVA HABITATE Prezentare generală. Directiva 92/43 a CE din 21 Mai 1992
DIRECTIVA HABITATE Prezentare generală Directiva 92/43 a CE din 21 Mai 1992 Birds Directive Habitats Directive Natura 2000 = SPAs + SACs Special Protection Areas Special Areas of Conservation Arii de Protecţie
More informationGREUTATE INALTIME IMC TAS TAD GLICEMIE
Corelaţii Obiective: - Coeficientul de corelaţie Pearson - Graficul de corelaţie (XY Scatter) - Regresia liniară Problema 1. Introduceţi în Excel următorul tabel cu datele a 30 de pacienţi aflaţi în atenţia
More informationCurriculum vitae Europass
Curriculum vitae Europass Informaţii personale Nume / Prenume TANASESCU IOANA EUGENIA Adresă(e) Str. G. Enescu Nr. 10, 400305 CLUJ_NAPOCA Telefon(oane) 0264.420531, 0745820731 Fax(uri) E-mail(uri) ioanatanasescu@usamvcluj.ro,
More informationRezultate privind diagnosticul fasciolozei la bovine prin utilizarea trusei "ELISA FASCIOLOSE BOVINE SERUM" (I. Pourquier, FranŃa)
Scientia Parasitologica,, 1, 71-78 Rezultate privind diagnosticul fasciolozei la bovine prin utilizarea trusei "ELISA FASCIOLOSE BOVINE SERUM" (I. Pourquier, FranŃa) COZMA V., TURCU D.*, ŞANDRU DANA, FIł
More informationBiostatistică Medicină Generală. Lucrarea de laborator Nr Intervale de încredere. Scop: la sfârşitul laboratorului veţi şti:
Biostatistică Medicină Generală Lucrarea de laborator Nr.5 Scop: la sfârşitul laboratorului veţi şti: Să folosiţi foaia de calcul Excel pentru a executa calculele necesare găsirii intervalelor de încredere
More informationANALIZA COMPARATIVĂ A UNOR PARAMETRI DIN SEDIMENTUL URINAR LA SUBIECŢI DE SEX FEMININ ŞI MASCULIN
Annals of West University of Timişoara, ser. Biology, vol XII, pp 9-16 ANALIZA COMPARATIVĂ A UNOR PARAMETRI DIN SEDIMENTUL URINAR LA SUBIECŢI DE SEX FEMININ ŞI MASCULIN MARIOARA NICOLETA FILIMON 1, ROXANA
More informationUNIVERSITATEA DE MEDICINĂ I FARMACIE DIN CRAIOVA REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ I FARMACIE DIN CRAIOVA REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT EFECTUL STATINEI ÎN STABILIZAREA PLĂCII DE ATEROM ÎN ATEROMATOZA CAROTIDIANĂ NESEMNIFICATIVĂ HEMODINAMIC CONDUCĂTOR DE DOCTORAT:
More informationSindromul metabolic în obezitatea copilului
PRACTICA MEDICALÅ 12 CERCETARE ŞTIINºIFICÅ Sindromul metabolic în obezitatea copilului Metabolic syndrome in child obesity Doctorand Dr. PUHA MARIA PREDA 1, Prof. Dr. SILVIA MĂTĂSARU 2 1 Spitalul Găeşti
More informationPlatformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic
Platformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic Proiect nr. 154/323 cod SMIS 4428 cofinanțat de prin Fondul European de Dezvoltare Regională Investiții pentru viitorul
More informationModalităţi de redare a conţinutului 3D prin intermediul unui proiector BenQ:
Modalităţi de redare a conţinutului 3D prin intermediul unui proiector BenQ: Proiectorul BenQ acceptă redarea conţinutului tridimensional (3D) transferat prin D-Sub, Compus, HDMI, Video şi S-Video. Cu
More informationConsideraţii statistice Software statistic
Consideraţii statistice Software statistic 2014 Tipuri de date medicale Scala de raţii: se măsoară în funcţie de un punct zero absolut Scale de interval: intervalul (sau distanţa) dintre două puncte pe
More information10 Estimarea parametrilor: intervale de încredere
10 Estimarea parametrilor: intervale de încredere Intervalele de încredere pentru un parametru necunoscut al unei distribuţii (spre exemplu pentru media unei populaţii) sunt intervale ( 1 ) ce conţin parametrul,
More informationEvaluarea somnului nocturn la pacienţii cu Boală Parkinson
Cercetare clinică Evaluarea somnului nocturn la pacienţii cu Boală Parkinson Maria-Lucia Muntean, Lăcrămioara Perju-Dumbravă Clinica Neurologie 1, UMF Iuliu Haţieganu Cluj-Napoca Rezumat Tulburările somnului
More informationAnexa nr.1. contul 184 Active financiare depreciate la recunoașterea inițială. 1/81
Anexa nr.1 Modificări și completări ale Reglementărilor contabile conforme cu Standardele Internaționale de Raportare Financiară, aplicabile instituțiilor de credit, aprobate prin Ordinul Băncii Naționale
More informationPlatformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic
Platformă de e-learning și curriculă e-content pentru Proiect nr. 154/323 cod SMIS 4428 cofinanțat de prin Fondul European de Dezvoltare Regională Investiții pentru viitorul dumneavoastră. Programul Operațional
More informationEvoluţii în domeniul protecţiei persoanelor cu handicap, la 30 septembrie 2010
Evoluţii în domeniul protecţiei persoanelor cu handicap, la 30 2010 La 30 2010 numărul total de persoane cu handicap comunicat Direcţiei Generale Protecţia Persoanelor cu Handicap din cadrul Ministerului
More information22METS. 2. In the pattern below, which number belongs in the box? 0,5,4,9,8,13,12,17,16, A 15 B 19 C 20 D 21
22METS CLASA a IV-a 1. Four people can sit at a square table. For the school party the students put together 7 square tables in order to make one long rectangular table. How many people can sit at this
More informationPrograma analitică. Verificare 2.7 Regimul disciplinei OBL
Programa analitică 1. Date despre program 1.1 Instituţia de învăţământ superior: UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE TÎRGU MUREȘ 1.2 Facultatea DE MEDICINĂ 1.3 Departamentul M2 1.4 Domeniul de studii:
More informationTEZĂ DE DOCTORAT. Impactul bolii cronice asupra vieţii familiale: o perspectivă sistemică REZUMAT CUPRINS
CUPRINS UNIVERSITATEA AL.I.CUZA IAŞI Facultatea de Psihologie şi Ştiinţe ale Educaţiei Introducere BACKGROUND CONCEPTUAL CAPITOLUL 1. Bolile cronice în rândul adulţilor: perspectivă generală 1.1. Definirea
More informationMail Moldtelecom. Microsoft Outlook Google Android Thunderbird Microsoft Outlook
Instrucțiunea privind configurarea clienților e-mail pentru Mail Moldtelecom. Cuprins POP3... 2 Outlook Express... 2 Microsoft Outlook 2010... 7 Google Android Email... 11 Thunderbird 17.0.2... 12 iphone
More informationComplicaţii generale apărute în cabinetul stomatologic în timpul tratamentelor odontale uzuale analiză statistică
Complicaţii generale apărute în cabinetul stomatologic în timpul tratamentelor odontale uzuale analiză statistică Conf. univ. Dana Cristina BODNAR Conf. univ. Mihai BURLIBAŞA (mburlibasa@gmail.com) Conf.
More informationPURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ LA COPIL
UNIVERSITATEA DE MEDICINǍ ŞI FARMACIE GR.T.POPA -IASI FACULTATEA DE MEDICINǍ GENERALǍ PURPURA TROMBOCITOPENICĂ IDIOPATICĂ LA COPIL Conducǎtor ştiinţific Prof.Dr. IOAN TANSANU Doctorand Dr. LILIANA MARICELA
More informationFall Spring. PPVT EVT SSRS - Parents. SSRS - Teachers. Acest studiu a fost realizat de Național Institute on Out-of- School Time (NIOST)
O cercetare de evaluare independentă, bazată pe rezultatele copiilor de la FasTracKids şi pe cele ale unor copii între trei şi şase ani din diverse centre educaţionale din Statele Unite: 72 74 68 58 56
More information6. MPEG2. Prezentare. Cerinţe principale:
6. MPEG2 Prezentare Standardul MPEG2 VIDEO (ISO/IEC 13818-2) a fost realizat pentru codarea - în transmisiuni TV prin cablu/satelit. - în televiziunea de înaltă definiţie (HDTV). - în servicii video prin
More informationTTX260 investiţie cu cost redus, performanţă bună
Lighting TTX260 investiţie cu cost redus, performanţă bună TTX260 TTX260 este o soluţie de iluminat liniară, economică şi flexibilă, care poate fi folosită cu sau fără reflectoare (cu cost redus), pentru
More informationLABORATORUL DE SOCIOLOGIA DEVIANŢEI Şi a PROBLEMELOR SOCIALE (INSTITUTUL DE SOCIOLOGIE AL ACADEMIEI ROMÂNE)
LABORATORUL DE SOCIOLOGIA DEVIANŢEI Şi a PROBLEMELOR SOCIALE (INSTITUTUL DE SOCIOLOGIE AL ACADEMIEI ROMÂNE) I. Scopul Laboratorului: Îşi propune să participe la analiza teoretică şi investigarea practică
More informationZOOLOGY AND IDIOMATIC EXPRESSIONS
ZOOLOGY AND IDIOMATIC EXPRESSIONS ZOOLOGIA ŞI EXPRESIILE IDIOMATICE 163 OANA BOLDEA Banat s University of Agricultural Sciences and Veterinary Medicine, Timişoara, România Abstract: An expression is an
More informationClick pe More options sub simbolul telefon (în centru spre stânga) dacă sistemul nu a fost deja configurat.
1. Sus în stânga, click pe Audio, apoi pe Audio Connection. 2. Click pe More options sub simbolul telefon (în centru spre stânga) dacă sistemul nu a fost deja configurat. 3. 4. Alegeți opțiunea favorită:
More informationClasele de asigurare. Legea 237/2015 Anexa nr. 1
Legea 237/2015 Anexa nr. 1 Clasele de asigurare Secţiunea A. Asigurări generale 1. accidente, inclusiv accidente de muncă şi boli profesionale: a) despăgubiri financiare fixe b) despăgubiri financiare
More informationFIŞA DISCIPLINEI. Suport logistic video. Participarea la minim 80% din lucrarile de laborator este condiţie pentru participarea la examen
FIŞA DISCIPLINEI 1. Date despre program 1.1 Instituţia de învăţământ superior Universitatea Babes-Bolyai 1.2 Facultatea Biologie si Geologie 1.3 Departamentul Biologie Moleculară şi Biotehnologii 1.4 Domeniul
More informationSTUDIU PROSPECTIV AL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI DIN IAŞI
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE «GR.T. POPA» IAŞI STUDIU PROSPECTIV AL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA COPII ŞI ADOLESCENŢI DIN IAŞI TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT Conducător ştiinţific: Prof. Univ. Dr. Silvia
More informationENVIRONMENTAL MANAGEMENT SYSTEMS AND ENVIRONMENTAL PERFORMANCE ASSESSMENT SISTEME DE MANAGEMENT AL MEDIULUI ŞI DE EVALUARE A PERFORMANŢEI DE MEDIU
SISTEME DE MANAGEMENT AL MEDIULUI ŞI DE EVALUARE A PERFORMANŢEI DE MEDIU Drd. Alexandru TOMA, ASEM, (Bucureşti) Acest articol vine cu o completare asupra noţiunii de sistem de management al mediului, în
More informationEFICIENŢA TRATAMENTULUI SCHIZOFRENIEI
3. DSM IV TR. Manual de statitică a tulburărilor mentale. Asociaţia Psihiatrică Americană // Ediţia a cincea, Bucureşti, 2000, 813 p 4. ICD-10. Clasificarea tulburărilor mintale şi de comportament (Simptomatologie
More informationUNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA TEZĂ DE DOCTORAT
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA TEZĂ DE DOCTORAT STUDIUL CLINIC, HISTOLOGIC ŞI IMUNOHISTOCHIMIC AL PARODONTOPATIILOR CU HIPERTROFIE GINGIVALĂ LA BOLNAVII CU DIABET ZAHARAT - REZUMAT - CONDUCĂTOR
More informationBoancă (Patrașcu) Nicoleta Camelia. Adresa de contact Panait Cerna Nr.7, Bl. M44, Sc. 2, Et.5, Ap 49, Sector 3 București Telefon +40 (744)
Curriculum Vitae Date personale Nume Boancă (Patrașcu) Nicoleta Camelia Adresa de contact Panait Cerna Nr.7, Bl. M44, Sc. 2, Et.5, Ap 49, Sector 3 București Telefon +40 (744) 682 670 Email Nationalitate
More informationCriterii pentru validarea tezelor de doctorat începute în anul universitar 2011/2012
CNATCDU - Panel 4 - Stiinte juridice Criterii pentru validarea tezelor de doctorat începute în anul universitar 2011/2012 1. Între temă, titlu şi conţinutul tezei există concordanţă. 2. Tema tezei este
More informationMINISTERUL EDUCAŢIEI, CERCETĂRII, TINERETULUI ŞI SPORTULUI UNIVERSITATEA DIN ORADEA FACULTATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE VLAD SILVIU VALENTIN
MINISTERUL EDUCAŢIEI, CERCETĂRII, TINERETULUI ŞI SPORTULUI UNIVERSITATEA DIN ORADEA FACULTATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE VLAD SILVIU VALENTIN TEZĂ DE DOCTORAT STUDIU PRIVIND TRATAMENTUL FRACTURILOR DE COLOANĂ
More informationPage 1 of 6 Motor - 1.8 l Duratorq-TDCi (74kW/100CP) - Lynx/1.8 l Duratorq-TDCi (92kW/125CP) - Lynx - Curea distribuţie S-MAX/Galaxy 2006.5 (02/2006-) Tipăriţi Demontarea şi montarea Unelte speciale /
More informationTeoreme de Analiză Matematică - II (teorema Borel - Lebesgue) 1
Educaţia Matematică Vol. 4, Nr. 1 (2008), 33-38 Teoreme de Analiză Matematică - II (teorema Borel - Lebesgue) 1 Silviu Crăciunaş Abstract In this article we propose a demonstration of Borel - Lebesgue
More informationSplit Screen Specifications
Reference for picture-in-picture split-screen Cuvantul PUBLICITATE trebuie sa fie afisat pe toată durata difuzării split screen-ului, cu o dimensiune de 60 de puncte in format HD, scris cu alb, ca in exemplul
More informationriptografie şi Securitate
riptografie şi Securitate - Prelegerea 16 - Criptografia asimetrică Adela Georgescu, Ruxandra F. Olimid Facultatea de Matematică şi Informatică Universitatea din Bucureşti Cuprins 1. Limitările criptografiei
More informationINFECŢIA CU VHC O BOALĂ SISTEMICĂ
REFERATE GENERALE 9 INFECŢIA CU VHC O BOALĂ SISTEMICĂ Hepatitis C virus infection a systemic disease Drd. Angelica Nour, Prof. Dr. Petre Iacob Calistru Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila
More informationPROGRAM PENTRU PREGĂTIRE AVANSATĂ ÎN DOMENIUL CERCATĂRII ŞTIINŢIFICE destinat doctoranzilor şi tinerilor cercetători PROGRAMUL ANALITIC
MINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie Nicolae Testemiţanu Şcoala de Management în Sănătate Publică PROGRAM PENTRU PREGĂTIRE AVANSATĂ ÎN DOMENIUL CERCATĂRII
More informationCapitolul 5. Elemente de teoria probabilităţilor
Capitolul 5. Elemente de teoria probabilităţilor Acest capitol este preluat din Dragomirescu (1998), cu unele corecţii şi cu o piesă originală: aplicaţia ecologică sau biomedicală la regula adunării şi
More informationUNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE IULIU HAŢIEGANU CLUJ-NAPOCA TEZA DE DOCTORAT
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE IULIU HAŢIEGANU CLUJ-NAPOCA TEZA DE DOCTORAT INFLUENŢA ANOMALIILOR OSOASE ŞI ALE METABOLISMULUI MINERAL ASUPRA PROGNOSTICULUI PACIENŢILOR CU INSUFICIENŢĂ RENALĂ CRONICĂ
More informationASISTENŢA MEDICALĂ AMBULATORIE DE SPECIALITATE PENTRU SPECIALITĂŢILE PARACLINICE
ASISTENŢA MEDICALĂ AMBULATORIE DE SPECIALITATE PENTRU SPECIALITĂŢILE PARACLINICE Nr. Crt. Cod PACHET DE BAZA - PENTRU PERSOANELE ASIGURATE - Lista investigaţiilor paraclinice - analize de laborator Denumirea
More informationREZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 2921/2010/01-02-03-04-05 Anexa 2 2922/2010/01-02-03-04-05 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
More informationCu ce se confruntă cancerul de stomac? Să citim despre chirurgia minim invazivă da Vinci
Cu ce se confruntă cancerul de stomac? Să citim despre chirurgia minim invazivă da Vinci Opţiunile chirurgicale Cancerul de stomac, numit şi cancer gastric, apare atunci când celulele normale ies de sub
More informationEPI INFO. - Cross-tabulation şi testul 2 -
EPI INFO - Cross-tabulation şi testul 2 - Au drept scop verificarea unor ipoteze obţinute în urma centralizării datelor unei cercetări statistice şi stabilirea posibilelor legături între variabile. Acest
More informationENDOCRINOLOGIE. PARTICULARITĂŢI ALE TRATAMENTULUI CONSERVATIV LA PACIENŢII CU GUŞĂ TOXICĂ Gheorghe Caradja Catedra Endocrinologie, USMF N.
ENDOCRINOLOGIE PARTICULARITĂŢI ALE TRATAMENTULUI CONSERVATIV LA PACIENŢII CU GUŞĂ TOXICĂ Gheorghe Caradja Catedra Endocrinologie, USMF N. Testemiţanu Summary Thyroid antibodies after surgical treatment
More information23. Urmărirea pacientului
23. Urmărirea pacientului URMĂRIREA BOLNAVULUI ONCOLOGIC. EVALUAREA REZULTATELOR TERAPEUTICE, STUDIILE CLINICE Succesele terapiilor oncologice au condus la un număr crescut de supravieţuitori dintre pacienţii
More informationAlexandrina-Corina Andrei. Everyday English. Elementary. comunicare.ro
Alexandrina-Corina Andrei Everyday English Elementary comunicare.ro Toate drepturile asupra acestei ediţii aparţin Editurii Comunicare.ro, 2004 SNSPA, Facultatea de Comunicare şi Relaţii Publice David
More informationASPECTE ETICE ALE ANALIZEI DATELOR EPIDEMIOLOGICE
Revista Română de Bioetică, Vol. 8, Nr. 1, Ianuarie Martie 2010 ASPECTE ETICE ALE ANALIZEI DATELOR EPIDEMIOLOGICE Alexandru-Ionuţ Petrişor * Rezumat Utilizarea instrumentelor de analiză statistică cere
More informationFISA DE EVIDENTA Nr 1/
Institutul National de Cercetare-Dezvoltare Turbomotoare -COMOTI Bdul Iuliu Maniu Nr. 220D, 061126 Bucuresti Sector 6, BUCURESTI Tel: 0214340198 Fax: 0214340240 FISA DE EVIDENTA Nr 1/565-236 a rezultatelor
More informationRELAŢIA RESPONSABILITATE SOCIALĂ SUSTENABILITATE LA NIVELUL ÎNTREPRINDERII
RELAŢIA RESPONSABILITATE SOCIALĂ SUSTENABILITATE LA NIVELUL ÎNTREPRINDERII Ionela-Carmen, Pirnea 1 Raluca-Andreea, Popa 2 Rezumat: În contextual crizei actuale şi a evoluţiei economice din ultimii ani
More informationASPECTELE CLINICE ALE BOLII PARODONTALE LA PACIENºII CU DIABET ZAHARAT
EDUAŢIE MEDIALĂ ONTINUĂ 4 ASPETELE LINIE ALE BOLII PARODONTALE LA PAIENºII U DIABET ZAHARAT linical aspects of periodontal disease in pacients with diabetes mellitus Dr. Mådålina Olteanu, Dr. Petra Şurlin,
More informationCERCETARE ŞTIINŢIFICĂ,
CERCETARE ŞTIINŢIFICĂ, COMUNICARE ŞI DEONTOLOGIE Seminar SELECTAREA ŞI VALORIFICAREA SURSELOR INFORMATICE / BIBLIOGRAFICE IN CERCETAREA DOCTORALĂ Alexandru Nichici /2014-2015 1. CARE SUNT PROBLEMELE CU
More information1 Rezumat general al evaluării ştiinţifice a PRAC
Anexa I Concluzii ştiinţifice, motivele modificării termenilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă şi explicaţia detaliată a motivelor ştiinţifice pentru diferenţele faţă de recomandarea PRAC 1 Concluzii
More informationCurriculum vitae Europass
Curriculum vitae Europass Informaţii personale Nume / Prenume Adresă(e) Foia Liliana Georgeta Str. Toma-Cozma Nr. 12, RO- 700555, Iasi, Romania Telefon(oane) +40 232301808 (office) Mobil: +40 744704452
More informationFINANCIAL DIAGNOSIS THE WAY TO GET FINANCIAL PERFORMANCES BY THE COMPANY
DIAGNOSTICUL FINANCIAR MODALITATE DE OBŢINERE A PERFORMANŢELOR FINANCIARE ALE FIRMEI PROF.UNIV.DR. CĂRUNTU CONSTANTIN LECT.UNIV.DR. LĂPĂDUŞI MIHAELA LOREDANA UNIVERSITATEA CONSTANTIN BRÂNCUŞI FINANCIAL
More informationUtilizarea eficientă a factorilor de producţie
Utilizarea eficientă a factorilor de producţie Prof. univ. dr. Alina Costina BĂRBULESCU TUDORACHE Ec. Mădălin BĂRBULESCU TUDORACHE Abstract Economic efficiency expresses the quality of human life concretized
More informationCircuite Basculante Bistabile
Circuite Basculante Bistabile Lucrarea are drept obiectiv studiul bistabilelor de tip D, Latch, JK şi T. Circuitele basculante bistabile (CBB) sunt circuite logice secvenţiale cu 2 stări stabile (distincte),
More informationReprezentări grafice
Reprezentări grafice Obiective: - realizarea graficelor pentru reprezentarea datelor; Problema 1: S-a realizat un studiu pe un lot format din 19 nou născuţi pentru care se urmăresc parametrii biomedicali:
More informationAMINELE BIOGENE-IMPLICATII IN PATOLOGIA UMANA
Raport ştiinţific Grant TD 282/2008 cu tema AMINELE BIOGENE-IMPLICATII IN PATOLOGIA UMANA Director grant Asist.drd.Zamosteanu Nina ANUL 2008 Rezultatele obţinute pe parcursul anului 2008 au avut ca obiectiv
More informationUNIVERSITATEA BABEŞ BOLYAI
UNIVERSITATEA BABEŞ BOLYAI FACULTATEA DE PSIHOLOGIE ŞI ŞTIINȚE ALE EDUCAȚIEI STRATEGII ŞI TEHNICI COGNITIV COMPORTAMENTALE DE MANAGEMENT AL DISTRESULUI LA PĂRINŢII COPIILOR CU DIZABILITĂŢI INTELECTUALE
More informationBazele fiziopatologice ale alopeciei androgenetice la femei
Bazele fiziopatologice ale alopeciei androgenetice la femei Meda Sandra Orăsan 1, Andrei Coneac 2, Adriana Mureşan 3 1 Departamentul de Ştiinţe Fiziologice, Fiziopatologie 2 Departamentul de Ştiinţe Morfologice,
More informationRELAºIA DINTRE ASUMAREA IDENTITźII PSIHOSEXUALE ŞI TULBURÅRILE LEGATE DE ALIMENTAºIE ŞI ALCOOL LA FEMEI
EDUCAŢIE MEDICALĂ CONTINUĂ 5 RELAºIA DINTRE ASUMAREA IDENTITźII PSIHOSEXUALE ŞI TULBURÅRILE LEGATE DE ALIMENTAºIE ŞI ALCOOL LA FEMEI Rela ia dintre asumarea identitå ii psihosexuale şi tulburårile legate
More informationRĂSPUNSUL IMUN ŞI METABOLIC ÎN RELAŢIE CU EXERCIŢIUL FIZIC
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT RĂSPUNSUL IMUN ŞI METABOLIC ÎN RELAŢIE CU EXERCIŢIUL FIZIC CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC Prof. Univ. Dr.
More informationFIŞA DISCIPLINEI. - Examinări 4 Alte activităţi. 3.7 Total ore studiu individual Total ore pe semestru Număr de credite 5
FIŞA DISCIPLINEI 1. Date despre program 1.1 Instituţia de învăţământ superior Universitatea Alexandru Ioan Cuza din Iaşi 1.2 Facultatea Facultatea de Informatică 1.3 Departamentul Informatică 1.4 Domeniul
More informationMETODE DE CERCETARE UTILIZATE ÎN EVALUARE
METODE DE CERCETARE UTILIZATE ÎN EVALUARE Raluca GÂRBOAN Raluca GÂRBOAN Doctor, Departamentul de Administraţie Publică Facultatea de Ştiinţe Politice, Administrative şi ale Comunicării, Universitatea Babeş-Bolyai,
More informationSTUDIUL NEUROPSIHIC ŞI CARDIOVASCULAR LA UN LOT DE MUNCITORI ÎN SIGURANŢA CIRCULAŢIEI
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA ŞCOALA DOCTORALĂ STUDIUL NEUROPSIHIC ŞI CARDIOVASCULAR LA UN LOT DE MUNCITORI ÎN SIGURANŢA CIRCULAŢIEI REZUMAT Conducător ştiinţific: Prof. Univ. Dr. GUSTI
More informationLESSON FOURTEEN
LESSON FOURTEEN lesson (lesn) = lecţie fourteen ( fǥ: ti:n) = patrusprezece fourteenth ( fǥ: ti:nθ) = a patrasprezecea, al patrusprezecilea morning (mǥ:niŋ) = dimineaţă evening (i:vniŋ) = seară Morning
More informationAnexa 2. Instrumente informatice pentru statistică
Anexa 2. Instrumente informatice pentru statistică 2.1. Microsoft EXCEL şi rutina HISTO Deoarece Microsoft EXCEL este relativ bine cunoscut, inclusiv cu unele funcţii pentru prelucrări statistice, în acest
More informationDenumirea proiectului:
Denumirea proiectului: IDENTIFICAREA OPORTUNITĂŢILOR PENTRU PROMOVAREA ŞI DEZVOLTAREA AGRICULTURII ORGANICE ÎN REGIUNEA VALONĂ SI REGIUNEA DE NORD-VEST A ROMANIEI, IN VEDEREA DEZVOLTARII DURABILE A SPATIULUI
More informationLa început de drum Prof. dr. Vasile Andreica. APAH TRANSILVANIA jur. Stelian Ioan Marginean
Cuprins nr. La început de drum 1 Prof. dr. Vasile Andreica APAH TRANSILVANIA 2 jur. Stelian Ioan Marginean Împreună suntem puternici! 3 Marinela Debu - Preşedinte APAH-RO A avea o boală cronică 5 Cerasela
More informationUNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA ŞCOALA DOCTORALĂ TEZĂ DE DOCTORAT. Rezumat
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA ŞCOALA DOCTORALĂ TEZĂ DE DOCTORAT Rezumat EFICIENŢA TRATAMENTULUI ÎN ASTM LA COPIL ÎN RAPORT CU POLUAREA ATMOSFERICĂ, MICROCLIMAT ŞI HABITAT Conducător ştiinţific,
More informationCOMPORTAREA UNOR SOIURI DE GRÂU DE TOAMNĂ LA S.C.D.A. PITEŞTI
AN. I.N.C.D.A. FUNDULEA, VOL. LXXVIII, NR. l, 2010 Print ISSN 2067 5631 Electronic ISSN 2067 7758 GENETICA ŞI AMELIORAREA PLANTELOR www.incda-fundulea.ro COMPORTAREA UNOR SOIURI DE GRÂU DE TOAMNĂ LA S.C.D.A.
More informationModalităţi de cuantificare a PM 10 şi PM 2,5 din aerul ambiental utilizând metoda standardizată
Disponibil online la adresa www.proenvironment.ro ProEnvironment ProEnvironment 2 (2009) 68-72 Articol original Modalităţi de cuantificare a PM 10 şi PM 2,5 din aerul ambiental utilizând metoda standardizată
More informationFISA DE EVIDENTA Nr 2/
Institutul National de Cercetare-Dezvoltare Turbomotoare -COMOTI Bdul Iuliu Maniu Nr. 220D, 061126 Bucuresti Sector 6, BUCURESTI Tel: 0214340198 Fax: 0214340240 FISA DE EVIDENTA Nr 2/565-237 a rezultatelor
More informationAsocierea variabilelor discrete
Asocierea variabilelor discrete Asocierea variabilelor nominale Tipuri de teste χ Pearson este cel mai utilizat tip de test de semnificaţie χ (de multe ori lipseşte numele "Pearson") şi priveşte asocierea
More informationCOSTUL DE OPORTUNITATE AL UNUI STUDENT ROMÂN OPPORTUNITY COST OF A ROMANIAN STUDENT. Felix-Constantin BURCEA. Felix-Constantin BURCEA
COSTUL DE OPORTUNITATE AL UNUI STUDENT ROMÂN Felix-Constantin BURCEA Abstract A face compromisuri implică întotdeauna a compara costuri şi beneficii. Ce câştigi reprezintă beneficiul, care de obicei depinde
More informationOPTIMIZAREA GRADULUI DE ÎNCĂRCARE AL UTILAJELOR DE FABRICAŢIE OPTIMIZING THE MANUFACTURING EQUIPMENTS LOAD FACTOR
OPTIMIZING THE MANUFACTURING EQUIPMENTS LOAD FACTOR OPTIMIZAREA GRADULUI DE ÎNCĂRCARE AL UTILAJELOR DE FABRICAŢIE Traian Alexandru BUDA, Magdalena BARBU, Gavrilă CALEFARIU Transilvania University of Brasov,
More informationEVOLUŢIA PH-ULUI ŞI A UNOR COMPONENTE PROTEICE DIN PRODUSE VEGETALE SUB INFLUENŢA PROCESĂRII CULINARE
Lucrări Ştiinţifice vol. 50, seria Agronomie EVOLUŢIA PH-ULUI ŞI A UNOR COMPONENTE PROTEICE DIN PRODUSE VEGETALE SUB INFLUENŢA PROCESĂRII CULINARE M. AVRAMIUC, Ana LEAHU, L. FĂRTĂIŞ Universitatea Ştefan
More information