Cercetări asupra modificărilor metabolice şi histopatologice induse de unele antipsihotice la animal

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT Cercetări asupra modificărilor metabolice şi histopatologice induse de unele antipsihotice la animal Conducător ştiinţific Prof. univ. Dr. Florica POPESCU Doctorand Maria BOGDAN CRAIOVA - 2011 -

CUPRINS INTRODUCERE PARTEA GENERALĂ (STADIUL CUNOAŞTERII) I. BAZE FIZIOPATOLOGICE ALE ACŢIUNII ANTIPSIHOTICELOR I.1. Psihoze. Definiţie. Clasificare I.2. Baze neurochimice II. NEUROLEPTICE - TRANCHILIZANTE MAJORE ANTIPSIHOTICE II.1. Definiţie. Clasificare. Indicaţii terapeutice II.2. Reacţii adverse CERCETĂRI PERSONALE III. CERCETĂRI ASUPRA MODIFICĂRILOR METABOLICE INDUSE DE ANTIPSIHOTICE III.1. Motivaţia studiului III.2. Material şi metodă III.3. Rezultate III.3.1. Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra greutăţii corporale III.3.2. Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra metabolismului glucidic (determinări ale glicemiei) 2

III.3.3. Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra metabolismului lipidic (determinări ale trigliceridelor şi colesterolului) III.3.4. Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra concentraţiei de leptină în sânge şi salivă III.4. Discuţia rezultatelor III.5. Concluzii IV. CERCETĂRI ALE MODIFICĂRILOR FUNCŢIONALE ŞI HISTOLOGICE INDUSE DE ANTIPSIHOTICE ASUPRA FICATULUI ŞI RINICHIULUI IV.1. Motivaţia studiului IV.2. Material şi metodă IV.3. Rezultate IV.3.1. Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra funcţiei hepatice IV.3.2. Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra funcţiei renale IV.3.3. Modificări histologice induse de antipsihotice la nivelul ficatului IV.3.4. Modificări histologice induse de antipsihotice la nivelul rinichiului IV.4. Discuţia rezultatelor IV.5. Concluzii V. CONCLUZII FINALE BIBLIOGRAFIE 3

INTRODUCERE Prevalenţa tulburărilor mentale pe glob este relativ destul de crescută. Cu toate acestea, în special în regiunile sărace ale lumii, mulţi bolnavi nu primesc nici măcar tratamentul de bază, din cauza nevoii presante de a salva vieţi prin tratarea bolilor fizice. Însă sănătatea mentală îmbunătăţeşte starea generală de bine şi poate preveni alte boli. Şi, de vreme ce problemele sănătăţii mentale au şi un impact economic important asupra comunităţii, făcând din ele o prioritate, tratamentul acestora poate salva vieţi şi poate îmbunătăţi semnificativ calitatea vieţii oamenilor. Cu toate progresele realizate în ultimii ani în descifrarea mecanismelor etiopatogenice şi terapeutice, schizofrenia rămâne în continuare cea mai enigmatică şi dramatică boală cu care se confruntă psihiatria. Din punct de vedere clinic şi evolutiv, schizofrenia rămâne marcată de debutul la vârste tinere şi evoluţia prelungită care afectează calitatea vieţii pacienţilor, precum şi de costurile imense atât pentru pacienţi, pentru familiile acestora, cât şi pentru societate. Paternitatea termenului de neuroleptic îi aparţine lui Delay J., care a înlocuit denumiri mai vechi, precum neurolitic sau neuroplegic, în timp ce şcoala psihiatrică anglo-saxonă a utilizat pentru prima dată termenul de antipsihotic. Termenii iniţiali au o puternică nuanţă de tip farmacologic, însă odată cu dezvoltarea psihofarmacologiei denumirea actuală pune accent pe acţiunea farmaco-clinică. Primele substanţe neuroleptice descoperite şi utilizate în practica psihiatrică au fost sintetizate în anul 1944 de Charpentier P. şi au reprezentat precursorii clorpromazinei (1950) promazina, prometazina şi dietazina. În anul 1952, introducerea sistematică a acestor substanţe în terapia bolilor psihice a aparţinut lui Delay şi Denicker. Dezvoltarea asistenţei psihiatrice a cunoscut un moment important prin apariţia substanţelor antipsihotice sau neuroleptice, din punct de vedere al evaluarilor clinice dar şi al dimensiunilor terapeutice. Antipsihoticele din prima generaţie (convenţionale, tipice) au avut şi au o contribuţie semnificativă în tratamentul tulburărilor psihotice. Posibilitatea realizării unor abordări etiopatogenice a acestor tulburări şi a evaluarii unor factori de predicţie ale acestora reprezintă meritul primordial al antipsihoticelor tipice. Din punct de vedere al eficacităţii clinice, antipsihoticele convenţionale au răspuns aşteptărilor, însă efectele secundare şi monitorizarea acestora pe termen lung a dus la trecerea acestor substanţe în linia a doua de tratament a tulburărilor psihotice. 4

După anul 1990 a apărut o a doua generaţie de antipsihotice (atipice), care au adus o adevărată revoluţie în psihofarmacologie. Din punct de vedere chimic, antipsihoticele atipice sunt un grup heterogen de substanţe şi sunt caracterizate printr-o eficacitate superioară pe simptomele negative, pozitive şi afective din schizofrenie, realizând şi o protecţie cognitivă corespunzătoare. Profilul efectelor secundare a fost un element important în plasarea acestui grup de substanţe în prima linie de tratament a tulburărilor psihotice. Calităţile terapeutice ale antipsihoticelor din generaţia a doua sunt reflectate într-un nivel corespunzător al calităţii vieţii pacienţilor şi, de aici, într-o bună complianţă terapeutică. În prezent, sunt însă suficiente date care avertizează asupra riscului de apariţie a unor efecte secundare de tip metabolic care impun o monitorizare clinică şi biologică a pacienţilor aflaţi sub tratament cu antipsihotice atipice. Sunt necesare evaluări complexe, interdisciplinare pe termen scurt şi pe termen lung. În prezenta lucrare am realizat un studiu experimental pe animale de laborator (şobolani), folosind ca reprezentanţi ai antipsihoticelor atipice risperidona şi aripiprazolul, iar ca reprezentanţi ai antipsihoticelor convenţionale clorpromazina, haloperidolul şi haloperidolul decanoat-preparat retard. Scopul principal al cercetărilor întreprinse a fost de a identifica eventualele consecinţe negative ale tratamentului cu unele neuroleptice (antipsihotice, tranchilizante majore). Am urmărit apariţia unui sindrom metabolic şi a efectelor adverse la nivel hepatic, deoarece ficatul este implicat în metabolizarea substanţelor, şi la nivel renal, pentru că rinichiul este organ de epurare al organismului. Astfel, obiectivele tezei de doctorat au fost: urmărirea modificării greutăţii corporale, a metabolismului glucidic şi a metabolismului lipidic prin administrarea substanţelor testate; apariţia modificărilor în concentraţia serică şi salivară a leptinei induse medicamentos; explorarea funcţională a ficatului şi rinichilor prin determinarea transaminazelor, respectiv a ureei serice şi a creatininei serice în condiţiile tratamentului cu respectivele antipsihotice; eventualele modificări morfologice ale ficatului şi rinichiului în urma terapiei cu neurolepticele luate în studiu. 5

STADIUL CUNOAŞTERII I. Baze fiziopatologice ale acţiunii antipsihoticelor Psihozele sunt tulburări de ordin calitativ ale proceselor psihice. Bolnavul nu este conştient de boala sa. Aceste tulburări includ schizofrenia, tulburarea paranoidă, tulburarea schizofreniformă, tulburarea schizoafectivă, tulburarea delirantă, tulburarea psihotică scurtă, tulburarea psihotică indusă, tulburarea psihotică datorată unei condiţii medicale generale, tulburarea psihotică indusă de o substanţă, psihozele vârstelor înaintate şi tulburarea psihotică fără altă specificaţie. Descoperirea clorpromazinei şi ulterior a haloperidolului a constituit momentul de debut al erei medicaţiei antipsihotice în tratamentul celor mai importante afecţiuni psihiatrice. Totodată, rezultatele utilizării antipsihoticelor au impus analiza mecanismelor de acţiune şi corelarea acestora cu factorii etiopatogenici. Un loc central în înţelegerea mecanismelor farmacologice de acţiune a antipsihoticelor îl ocupă bazele neurochimice care implică, între altele, raportarea acestor mecanisme la însăşi criteriile de vulnerabilitate specifice tulburărilor psihotice. Caracteristic pentru toate tipurile de antipsihotice este mecanismul de blocare a receptorilor D 2 din diferite arii anatomice, ceea ce se asociază cu apariţia efectului antipsihotic şi a unor efecte secundare, în special extrapiramidale şi neuroendocrine. Acest mecanism de acţiune este corelat cu hiperactivitatea dopaminergică de la nivel mezolimbic, ceea ce, în plan clinic, corespunde cu o bună eficacitate a antipsihoticelor în general pe simptomele pozitive din schizofrenie. Există şi o scădere a transmisiei dopaminergice în calea mezocorticală (de la aria tegmentală ventrală la cortexul prefrontal) cu apariţia simptomelor negative ale schizofreniei (aplatizare afectivă, anhedonie, lipsă de socializare şi avoliţie). Aceste simptome sunt influenţate de antipsihoticele atipice. În acelaşi timp există o transmisie dopaminergică în calea nigro-striatală intactă în schizofrenia netratată. Un rol important revine serotoninei, implicată şi în realizarea mecanismelor fiziologice, cognitive, senzoriale, emoţionale, autonomice şi neuroendocrine. Actualmente, majoritatea tulburărilor psihiatrice sunt evaluate din punct de vedere etiopatogenic prin analiza dinamică a mecanismelor neurochimice şi a disfuncţiilor unuia sau mai multor neurotransmiţători şi a claselor şi subclaselor de receptori specifici. Dopamina a fost identificată în anul 1957 de către Carlsson A. şi este şi în prezent extrem de studiată pentru că activitatea ei a fost asociată cu apariţia tulburărilor psihotice. 6

Receptorii dopaminergici sunt de natură proteică, aparţinând clasei de receptori helicoidali transmembranari cuplaţi cu proteina G şi au o localizare regională în diferite arii corticale şi subcorticale. Clasa receptorilor dopaminergici include familia receptorilor D 1 (D 1 şi D 5 ) şi receptorilor D 2 (D 2, D 3, D 4 ), această clasificare având la bază unele similitudini farmacologice ale acestor receptori. Serotonina este o monoamină derivată dintr-un aminoacid esenţial, şi anume triptofanul, care sub acţiunea triptofan-hidroxilazei trece în 5-hidroxi-triptofan, iar acesta, în urma decarboxilării, generează serotonina. Ea este implicată în mecanismele fiziologice, cognitive, senzoriale, emoţionale, autonome şi neuroendocrine. Perturbarea activităţii serotoninei se asociază cu apariţia unor condiţii psihiatrice importante cum ar fi: depresia, adicţia, schizofrenia, demenţele, tulburările de stres, tulburările de panică şi anxietate şi tulburările obsesiv compulsive. Receptorii serotoninergici sunt grupaţi pe baza secvenţei genetice comune şi a relaţiei cu sistemele de mesageri secunzi în trei clase: clasa receptorilor 5-HT 1 cu subclasele 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 1C, 5-HT 1D, 5-HT 1E, 5-HT 1F ; clasa receptorilor 5-HT 2 cu subclasele 5-HT 2A, 5- HT 2B, 5-HT 2C şi clasa receptorilor 5-HT 3 cu subclasele 5-HT 3A, 5-HT 3B, 5-HT 3C. II. Neuroleptice - Tranchilizante majore - Antipsihotice Neurolepticele fac parte din grupa psiholeptice, alături de tranchilizantele minore (sunt denumite şi tranchilizante majore). Neurolepticele sau antipsihoticele sunt medicamente care influenţează electiv procesele psihice (cognitive, voliţionale, afective), având marcate efecte antipsihotice. Cuvântul "neuroleptic" vine de la cuvintele greceşti "neuron" şi "lepsis". Neurolepticele creează o stare de indiferenţă psihoafectivă, acţionează asupra stărilor de excitaţie şi agitaţie, diminuă tulburările psihotice acute şi cronice şi produc efecte extrapiramidale şi vegetative. Efectul neuroleptic se manifestă prin trei tipuri de acţiuni: acţiuni psiho-fiziologice (acţiune tranchilizantă majoră) - utile în terapeutică; acţiuni clinice, antipsihotice - utile în terapeutică; acţiuni neurologice - nedorite în terapeutică. Aceste trei tipuri de acţiuni diferă ca intensitate în funcţie de structura chimică şi mecanismul de acţiune. Indicaţii terapeutice: în psihoze (schizofrenie, paranoia, psihoze maniacale); sindrom Gilles de la Tourette, coreea Huntington în doze mici; controlul unor tulburări în boala Alzheimer; în doze mici ca tranchilizante în practica nepsihiatrică pentru corectarea anxietăţii în tulburările emoţionale minore; asociate antidepresivelor în controlul agitaţiei şi psihozei la bolnavii cu depresie (mai bine tolerate: olanzapina, quetiapina, risperidona); anesteziologie pentru potenţarea acţiunii anestezicelor generale cu fenotiazine sedative, sau pentru 7

neuroleptanalgezice cu droperidol asociat unui opioid - fentanil; ca antiemetice în vărsături de diverse cauze; halucinoza alcoolicilor; sughiţ rebel; prurit (fenoziazine cu lanţ scurt prin blocarea receptorilor H 1 ). Medicamentele neuroleptice pot produce o serie de efecte adverse în diferite organe şi sisteme. Efectele extrapiramidale, sedarea, hipotensiunea posturală şi creşterea în greutate sunt frecvent întâlnite. Multe neuroleptice au efecte anticolinergice şi determină uscăciunea gurii şi constipaţie. Aceste efecte dispar de regulă la întreruperea administrării medicamentului sau la reducerea dozei. Modificările electrocardiografice sunt nespecifice, de obicei reversibile. S-au înregistrat şi cazuri de moarte subită. Galactoreea poate sa apară atât la femei cât şi la bărbaţi. A fost raportată apariţia de amenoree, infertilitate, ginecomastie, hiperglicemie, creşterea hormonului de creştere, secreţie inadecvată de ADH şi dereglări ale hormonilor sexuali. Neurolepticele produc, rar, reacţii alergice (prurit, fotosensibilizare, dermatite), dar nu s-au semnalat reacţii anafilactice. Discraziile sanguine (anemia hemolitică, agranulocitoza) sunt rare. Există o preocupare a specialiştilor asupra riscului ridicat al neurolepticelor de a cauza cancer mamar. Contraindicaţiile terapiei cu medicamente neuroleptice includ coma, prezenţa sau întreruperea recentă a dozelor ridicate de alte deprimante SNC (alcool, barbiturice, narcotice, etc.), modificări hematologice severe şi un istoric de reacţii de hipersensibilizare (de exemplu fotosensibilizare marcată). Medicamentele neuroleptice cauzează câteva tipuri de efecte adverse extrapiramidale: reacţii distonice acute, acatizie, parkinsonism şi pseudoparkinsonism, diskinezie tardivă, sindrom Tourette, distonie tardivă, sindromul iepurelui. Cu excepţia diskineziei tardive, efectele adverse extrapiramidale sunt în general reversibile prin administrarea medicamentelor anticolinergice, folosirea monoterapiei şi retragerea sau scăderea dozelor medicamentului neuroleptic. Efectele adverse neuroendocrine ale medicamentelor neuroleptice includ o creştere a hormonului de creştere, secreţie nepotrivită de ADH şi prolactină şi dezechilibre ale hormonilor sexuali. Ca urmare a creşterii nivelului de prolactină poate să apară galactoreea şi ginecomastia. S-a stabilit o corelaţie între concentraţiile serice ale neurolepticelor şi prolactină. Au fost studiate şi efectele medicamentelor neuroleptice asupra lipidelor serice la pacienţii schizofrenici. Haloperidolul şi neurolepticele atipice ca ziprasidona, risperidona şi aripiprazolul sunt asociate cu un risc scăzut de hiperlipidemie; în timp ce clorpromazina, tioridazina şi neurolepticele atipice precum quetiapina, olanzapina şi clozapina sunt asociate 8

cu un risc crescut de hiperlipidemie. De asemenea, au fost analizate şi tratamentele tulburărilor metabolice produse de medicamentele neuroleptice. Diabetul este o problemă în continuă creştere în societatea occidentală şi se află în strânsă legatură cu obezitatea, vârsta înaintată, nivelul scăzut de educaţie şi unele grupuri rasiale. Diabetul măreste în mod semnificativ mortalitatea cardiovasculară, în mare parte ca o consecinţă a aterosclerozei. Totodată şi medicamentele antipsihotice cresc mortalitatea cardiovasculară, astfel încât este esenţială reducerea glicemiei şi minimizarea altor factori de risc (obezitate şi hipercolesterolemie). Neurolepticele, în special cele atipice, au fost asociate cu efecte adverse asupra nivelului glucozei, incluzând diabetul. Diabetul instalat la pacienţii schizofrenici necesită un interes particular, din cauza morbidităţii cardiovasculare asociate şi dificultăţii controlării diabetului la pacienţii psihotici. Dintre efectele adverse ale terapiei cu multe dintre antipsihotice, unul cu impact inevitabil atât asupra aderenţei la tratament cât şi asupra calităţii vieţii este creşterea greutăţii corporale. După introducerea în terapeutică a neurolepticelor tipice s-a remarcat o creştere a greutăţii corporale a pacienţilor trataţi pe termen lung, acest fapt înregistrându-se la aproximativ 50% dintre aceştia. Aproape toate antipsihoticele au fost asociate cu creşterea greutăţii, cu toate că numărul kilogramelor câştigate variază de la medicament la medicament. Există şi pacienţi cărora nu li se modifică greutatea corporală, indiferent de tratamentul neuroleptic pe care îl urmează. Conform datelor disponibile, s-a stabilit că riscul de creştere în greutate este mare pentru clozapină şi olanzapină; moderat pentru clorpromazină, quetiapină, risperidonă şi zotepină şi scăzut pentru amisulprid, aripiprazol, haloperidol, sulpirid, trifluoperazină şi ziprasidonă. Creşterea nivelelor de leptină apare la pacienţii trataţi cu antipsihotice şi este un răspuns normal la acumularea de grăsime la bolnavii trataţi cu antipsihotice. Totuşi, faptul că nu apare o scădere a apetitului, ceea ce se întâmplă în mod normal la creşterea nivelelor de leptină, demonstrează că acţiunea leptinei la nivelul hipotalamusului este întreruptă de acţiunea farmacologică a unor antipsihotice. 9

CERCETĂRI PERSONALE III. CERCETĂRI ASUPRA MODIFICĂRILOR METABOLICE INDUSE DE ANTIPSIHOTICE Materialul utilizat în lucrarea noastră a fost material experimental, animale de laborator, şi anume: şobolani adulţi, masculi, din rasa Wistar, cu greutăţi cuprinse între 225-240 grame şi vârste cuprinse între 70-80 de zile. Experimentul a avut o durată de 4 săptămâni şi a testat 5 neuroleptice: din prima generaţie clorpromazină, haloperidol şi haloperidol decanoat, iar din a doua generaţie aripiprazol şi risperidonă. S-au folosit 42 de animale împărţite în 6 loturi: lotul tratat cu clorpromazină (7 animale marcate de la C1 la C7); lotul tratat cu haloperidol (7 animale marcate de la H1 la H7); lotul tratat cu haloperidol decanoat (7 animale marcate de la HD1 la HD7); lotul tratat cu aripiprazol (7 animale marcate de la A1 la A7); lotul tratat cu risperidonă (7 animale marcate de la R1 la R7); lotul martor sau lotul de referinţă (7 animale marcate de la M1 la M7). Animalele au fost ţinute în cuşti individuale, separate unele de altele şi marcate pe loturi. Cuştile au fost bine ventilate, cu o alternanţă de 12 ore lumină/întuneric, fiind menţinute la o temperatură de 25±1 C. Animalele au fost hrănite cu hrană standard (nutreţ combinat granulat, un furaj complet pentru şoareci, şobolani sau hamsteri utilizaţi pentru cercetare ştiinţifică, provenit de la Institutul Cantacuzino Bucureşti şi fabricat la staţiunea Băneasa) şi cu apă ad libitum. Pentru fiecare animal s-a ţinut o evidenţă a experimentului la care a fost supus, datele fiind trecute într-un registru unic. Greutatea corporală a fost monitorizată a jeun, dimineaţa, între orele 9 şi 10, pentru ca medicamentul să fie administrat în doza corespunzătoare greutăţii corporale a fiecărui animal. Administrarea s-a făcut injectabil, zilnic sau la interval de 7 zile, în funcţie de fiecare substanţă, folosindu-se seringi de unică folosinţă pentru fiecare animal. Consultând bibliografia de specialitate, am utilizat ca doze la şobolan subdozele maxime admise, şi anume DE50. Administrare zilnică: A - HALOPERIDOL preparat comercial: HALOPERIDOL sol. inj. 5mg/ml (GEDEON RICHTER). Doza: 0,1mg/100g şobolan i.p. B - CLORHIDRAT DE CLORPROMAZINĂ preparat comercial: PLEGOMAZIN sol. inj. 25 mg/5ml (EGIS PHARMACEUTICALS). Doza: 0,4 mg/100g şobolan i.p. C - ARIPIPRAZOL preparat comercial: ABILIFY (sol. inj. 7,5 mg/ml (OTSUKA PHARMACEUTICAL). Doza: 0,2 mg/100g şobolan i.p. Administrare săptămânală: 10

A - DECANOAT DE HALOPERIDOL preparat comercial: HALOPERIDOL DECANOAT sol. inj. 50 mg/ml (GEDEON RICHTER). Doza: 0,1 mg/100g şobolan i.m. o dată pe săptămână. B RISPERIDONĂ preparat comercial: RISPOLEPT CONSTA pulbere + solvent pentru sol. inj. 25 mg/2ml (JANSSEN PHARMACEUTICA). Doza :2,08 mg/100g şobolan s.c. odată pe săptămână. La 24 de ore de la ultima administrare, animalele au fost narcotizate cu eter etilic şi sacrificate, recoltându-se de la fiecare animal în parte ficatul şi rinichii. Totodată s-au recoltat probele de sânge, pentru investigaţii paraclinice de laborator: determinări ale leptinei, glicemiei, colesterolului total, trigliceridelor; şi de salivă (leptină). De precizat că pentru leptină s-au recoltat probe de salivă şi la începutul tratamentului. Toate rezultatele investigaţiilor de laborator au fost prelucrate statistic şi grafic. Facem menţiunea că în lotul tratat cu clorpromazină, un animal a decedat în ziua 26 a experimentului, fiind găsit mort. S-au recoltat şi de la el ficatul şi rinichii pentru examen microscopic. Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra greutăţii corporale. Greutatea corporală iniţială a animalelor utilizate în experimentul nostru a avut valori cuprinse în intervalul 225-240 grame şi, apoi, a fost monitorizată zilnic, a jeun, dimineaţa, între orele 9 şi 10. Cele 4 săptămâni de administrare a substanţelor au determinat o scădere în greutate a animalelor tratate cu aripiprazol, haloperidol şi haloperidol decanoat şi o extrem de uşoară creştere în greutate a animalelor tratate cu clorpromazină şi risperidonă. Valorile iniţiale şi valorile finale ale greutăţii corporale la loturile tratate cu antipsihotice N Minimum Maximum Medie Deviaţie standard CI 7 225.50 235.00 229.0714 3.11486 CF 6 227.00 237.00 229.9167 3.80022 HI 7 228.00 238.00 232.0000 3.95811 HF 7 225.00 235.50 229.8571 3.85913 HDI 7 227.00 235.50 231.1429 3.42435 HDF 7 225.00 231.50 228.3571 2.57737 RI 7 225.00 238.00 231.4286 5.44999 RF 7 224.00 239.00 231.9286 6.40591 AI 7 228.00 238.00 232.7143 3.54562 AF 7 225.00 235.50 230.5714 3.65637 Legendă: CI-clorpromazină iniţial; CF-clorpromazină final; HI-haloperidol iniţial; HFhaloperidol final; HDI-haloperidol decanoat iniţial; HDF-haloperidol decanoat final; RIrisperidonă iniţial; RF-risperidonă final; AI-aripiprazol iniţial; AF-aripiprazol final; 11

234 233 232 iniţial final 231 230 229 228 227 226 Clorpromazină Haloperidol Haloperodol Decanoat Risperidonă Aripiprazol Variaţia greutăţii corporale la loturile tratate cu antipsihotice (iniţial şi final) Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra metabolismului glucidic (determinări ale glicemiei). Glicemia în mod normal are valori între 60 şi 115 mg/ 100 ml sânge. Rezultatele obţinute arată că risperidona a crescut glicemia la valori maxime, clorpromazina a determinat o hiperglicemie statistic semnificativă, iar valori mici ale glicemiei s-au obţinut la haloperidol, haloperidol decanoat şi aripiprazol. Valorile glicemiei la loturile tratate cu antipsihotice şi la lotul martor Lot N Minimum Maximum Media Deviaţia standard A 7 83.60 86.04 84.8243 0.86066 R 7 105.9 107.6 106.720 0.6369 H 7 71.80 73.04 72.4814 0.51525 C 6 131.5 133.8 132.647 0.8301 HD 7 83.70 84.56 84.0600 0.26281 M 7 71.40 77.91 75.1057 2.31743 Legendă: A-aripiprazol; R-risperidonă; H-haloperidol; C-clorpromazină; HDhaloperidol decanoat; M-martor. 12

140 120 100 Clorpromazina 80 Haloperidol 60 40 Haloperidol decanoat Martor 20 0 minim mediu maxim Valorile glicemiei la loturile tratate cu antipsihoticele tipice în comparaţie cu lotul martor 140 120 100 Clorpromazina 80 Aripiprazol 60 40 Risperidona 20 Martor 0 minim mediu maxim Valorile glicemiei la loturile tratate cu antipsihoticele atipice în comparaţie cu clorpromazina şi cu lotul martor 13

Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra metabolismului lipidic (determinări ale trigliceridelor şi colesterolului). Explorarea metabolismului lipidic s-a realizat prin evaluarea titrului seric al trigliceridelor (valorile normale sunt 200 mg/dl) şi al colesterolului (valorile normale sunt 200 mg/dl.) Haloperidolul şi risperidona au determinat valori ale trigliceridelor serice peste limitele normale, semnificative statistic, aripiprazolul şi haloperidolul decanoat valori ale trigliceridelor scăzute la ½ din valoarea maximă admisă, iar clorpromazina a determinat cea mai mică trigliceridemie. Colesterolul seric a avut valori mult mai mici decât cele ale lotului martor la toate cele cinci loturi de animale injectate cu antipsihotice. Valorile trigliceridelor la loturile tratate cu antipsihotice şi la lotul martor Lot N Minimum Maximum Media Deviaţia standard A 7 110,00 112,80 111,3686 1,02246 R 7 251,6 256,4 253,910 1,6629 H 7 240 246 243,63 2,169 C 6 57,15 60,10 58,8383 1,13549 HD 7 115,40 117,76 116,5129 0,97502 M 7 170,30 176,20 173,3486 2,08281 Legendă: A-aripiprazol; R-risperidonă; H-haloperidol; C-clorpromazină; HD-haloperidol decanoat; M-martor. Valorile colesterolului la loturile tratate cu antipsihotice şi la lotul martor Lot N Minimum Maximum Media Deviaţia standard A 7 40,18 43,66 41,9800 1,29786 R 7 58,6 63,0 61,070 1,6373 H 7 56,9 58,9 57,929 0,7787 C 6 47,12 48,70 48,0050 0,54117 HD 7 64,9 66,6 65,717 0,7420 M 7 116,80 119,03 118,0543 0,70757 Legendă: A-aripiprazol; R-risperidonă; H-haloperidol; C-clorpromazină; HD-haloperidol decanoat; M-martor. 14

250 200 Clorpromazina 150 Haloperidol 100 Haloperidol decanoat 50 Martor 0 minim mediu maxim Valorile trigliceridelor la loturile tratate cu antipsihoticele tipice în comparaţie cu lotul martor 300 250 Clorpromazina 200 Aripiprazol 150 Risperidona 100 Martor 50 0 minim mediu maxim Valorile trigliceridelor la loturile tratate cu antipsihoticele atipice în comparaţie cu clorpromazina şi cu lotul martor 15

120 100 Clorpromazina 80 Haloperidol 60 40 Haloperidol decanoat Martor 20 0 minim mediu maxim Valorile colesterolului la loturile tratate cu antipsihoticele tipice în comparaţie cu lotul martor 120 100 Clorpromazina 80 Aripiprazol 60 40 Risperidona 20 Martor 0 minim mediu maxim Valorile colesterolului la loturile tratate cu antipsihoticele atipice în comparaţie cu clorpromazina şi cu lotul martor 16

Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra concentraţiei de leptină în sânge şi salivă. Determinarea leptinei în sânge (plasma sau ser) presupune recoltare dificilă pentru cercetător, cu disconfort crescut pentru animal precum şi un risc crescut de eşuare a metodei. Recoltarea salivei este mai uşor de realizat atât la animalul de laborator cât şi la om, este lipsită de disconfort, neinvazivă iar rezultatele sunt uşor interpretabile. Valorile serice minime şi maxime ale leptinei serice în cadrul fiecărui lot de studiu au variat în limite strânse. Leptina serică a crescut semnificativ statistic în lotul cu clorpromazină şi risperidonă; creşteri semnificative, dar la valori mai mici s-au înregistrat la haloperidol şi haloperidol decanoat. Aripiprazolul nu a produs modificări semnificative ale leptinei serice. Rezultatele obţinute la determinarea leptinei în salivă au fost corelate cu cele din plasmă, dar valorile au fost mai mici. Şi aici creşterile mai accentuate ale concentraţiei de leptină au fost la clorpromazină şi risperidonă. Creşteri mai modeste ale leptinei salivare s-au înregistrat la haloperidol şi haloperidol decanoat. Aripiprazolul, asemănător rezultatelor obţinute din plasmă, nu a modificat concentraţia salivară de leptină. Valorile leptinei serice la loturile tratate cu antipsihotice si la lotul martor Lot N Minimum Maximum Media Deviaţia standard A 7 1,3 1,5 1,414 0,0900 C 6 3,7 3,9 3,800 0,0894 R 7 2,7 4,5 3,800 0,5859 H 7 2 3 2,83 0,320 HD 7 1,5 1,8 1,657 0,1272 M 7 1,5 1,8 1,600 0,1155 Legendă: A-aripiprazol; R-risperidonă; H-haloperidol; C-clorpromazină; HD-haloperidol decanoat; M-martor. 17

Valorile iniţiale şi valorile finale ale leptinei salivare la loturile tratate cu antipsihotice Lot N Minimum Maximum Media Deviaţia standard AI 7 0,1 0,3 0,157 0,0787 AF 7 0,1 0,2 0,157 0,0535 CI 6 0,1 0,2 0,140 0,0548 CF 6 0,4 1,8 0,740 0,5203 RI 7 0,1 0,2 0,129 0,0488 RF 7 0,5 0,9 0,700 0,1528 HI 7 0,1 0,4 0,200 0,1155 HF 7 0,2 0,9 0,543 0,2760 HDI 7 0,1 0,3 0,214 0,0900 HDF 7 0,2 0,6 0,386 0,1464 Legendă: AI-aripiprazol iniţial; AF-aripiprazol final; CI-clorpromazină iniţial; CFclorpromazină final; RI-risperidonă iniţial; RF-risperidonă final; HI-haloperidol iniţial; HFhaloperidol final; HDI-haloperidol decanoat iniţial; HDF-haloperidol decanoat final. 0.8 0.7 iniţial final 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Aripiprazol Clorpromazină Risperidonă Haloperidol Haloperidol decanoat Variaţia leptinei salivare la loturile tratate cu antipsihotice (iniţial şi final) 18

IV. CERCETĂRI ASUPRA MODIFICĂRILOR FUNCŢIONALE ŞI HISTOLOGICE INDUSE DE ANTIPSIHOTICE ASUPRA FICATULUI ŞI RINICHIULUI Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra funcţiei hepatice Funcţiile ficatului sunt foarte complexe, el fiind considerat laboratorul central al organismului în care toate metabolismele se desfăşoară dacă nu total, cel puţin parţial. Luând aceasta în consideraţie am urmărit funcţiile hepatice GOT (ASAT) şi GPT (ALAT), pentru a vedea în ce măsură bagajul enzimatic este afectat în tratamentul cu neuroleptice tipice şi atipice. Astfel, am urmărit valorile serice ale GOT-ului, care la indivizii normali este 38UI/L. Din tabelele noastre reiese că la toate loturile de animale, GOT-ul este mult modificat în sensul creşterii valorilor serice la toate neurolepticele. Nivelele serice cele mai ridicate s-au găsit la haloperidol, iar cea mai uşoară creştere s-a înregistrat la lotul tratat cu risperidonă. Cel de-al doilea metabolism enzimatic explorat este metabolismul GPT (ALAT), pentru care valorile normale trebuie să fie 50 UI/L. Acesta este şi el afectat, dar nu în aceiaşi măsură ca şi GOT-ul. Determinarea GPT-ului a arătat, de asemenea, creşterea valorilor peste limita maximă admisă la toate loturile luate în studiu, mai puţin la lotul tratat cu risperidonă. Nivelele cele mai înalte le-am găsit tot la lotul la care am administrat haloperidol. Valorile GOT la loturile tratate cu antipsihotice şi la lotul martor Lot N Minimum Maximum Media Deviaţia standard A 7 286,40 288,01 287,1429 0,51403 R 7 108,2 109,9 109,079 0,6445 H 7 310 314 311,60 1,284 C 6 248,8 250,5 249,732 0,6388 HD 7 213,6 215,6 214,473 0,7188 M 7 201,60 204,03 202,7571 0,88555 Legendă: A-aripiprazol; R-risperidonă; H-haloperidol; C-clorpromazină; HD-haloperidol decanoat; M-martor. 19

Valorile GPT la loturile tratate cu antipsihotice şi la lotul martor Lot N Minimum Maximum Media Deviaţia standard A 7 61,4 63,4 62,483 0,7054 R 7 45,78 47,75 46,5286 0,73967 H 7 84,35 86,02 85,2786 0,62983 C 6 72,14 76,45 74,1667 1,52522 HD 7 68,95 71,11 70,3143 0,82245 M 7 79,87 82,34 81,1657 0,98519 Legendă: A-aripiprazol; R-risperidonă; H-haloperidol; C-clorpromazină; HD-haloperidol decanoat; M-martor. Acţiunea unor antipsihotice tipice şi atipice asupra funcţiei renale Voi înscrie mai departe explorarea funcţională a rinichiului în legatură cu valorile creatininei serice şi ureei serice; astfel am urmărit în serul sangvin: -valorile creatininei (valoarea normală este între 0,24-0,90 mg/dl) -valorile ureei (valoarea normală este între 10-50 mg/100ml). Creatinina serică s-a încadrat în limitele normale în cazul tuturor loturilor studiate, iar ureea serică a cunoscut nivele uşor crescute peste limita admisă doar în cazul haloperidolului decanoat, aşadar funcţia renală este mult mai puţin afectată comparativ cu cea hepatică. Valorile creatininei la loturile tratate cu antipsihotice şi la lotul martor Lot N Minimum Maximum Media Deviaţia standard A 7 0,50 0,54 0,5186 0,01345 R 7 0,44 0,53 0,4827 0,03149 H 7 0,53 0,60 0,5574 0,02351 C 6 0,51 0,55 0,5333 0,01366 HD 7 0,500 0,584 0,54486 0,033840 M 7 0,480 0,530 0,50886 0,019557 Legendă: A-aripiprazol; R-risperidonă; H-haloperidol; C-clorpromazină; HD-haloperidol decanoat; M-martor. 20

Valorile ureei la loturile tratate cu antipsihotice şi la lotul martor Lot N Minimum Maximum Media Deviaţia standard A 7 40,1 42,4 41,373 0,7849 R 7 32,6 34,0 33,519 0,5576 H 7 37,8 39,4 38,607 0,6268 C 6 30,16 32,42 31,1933 0,75841 HD 7 54,23 56,71 55,3600 0,90535 M 7 30,11 33,07 31,6971 1,14207 Legendă: A-aripiprazol; R-risperidonă; H-haloperidol; C-clorpromazină; HD-haloperidol decanoat; M-martor. Modificări histologice induse de antipsihotice la nivelul ficatului Piesele, materialul biologic prelucrat, au fost executate în tehnica histologică pentru includerea la parafină, care a comportat următorii timpi: fixarea, deshidratarea, clarificarea, parafinarea, includerea propriu-zisă, secţionarea blocului, lipirea secţiunilor pe lame şi uscarea lor, colorarea şi, în final, realizarea preparatului histologic. Preparatele au fost colorate cu hematoxilină-eozină, pentru examenul de ansamblu, dar s-au folosit şi tehnici speciale pentru evidenţierea stromei hepatice specifice (coloraţia Gomori) şi pentru stroma nespecifică conjunctivo-vasculară a ficatului, dar şi a rinichiului (coloraţia tricromică Goldner-Szeckelly). La nivel hepatic, alterarea funcţiei s-a oglindit în rezultatele analizei histologice. Atât parenchimul, cât şi stroma sunt mult modificate, cu precădere la lotul tratat cu clorpromazină, inclusiv la animalul decedat înainte de finalul experimentului. S-au observat la nivelul parenchimului hepatic modificări distrofice, mergând de la distrofie granulară, la distrofie granulo-vacuolară, până la citohepatonecroză (în cazul lotului la care s-a administrat clorpromazină, inclusiv la animalul decedat înainte de finalul experimentului). Stroma hepatică nespecifică este afectată corespunzător parenchimului deservit, iar stroma specifică este afectată în mod deosebit (fibrele de reticulină sunt mult modificate calitativ şi cantitativ, fapt demonstrat prin metoda determinarii densităţii fractale). 21

Lot tratat cu clorpromazină, animal decedat - citohepatonecroză, Col. tricromică G.S. x 400 Lot tratat cu haloperidol, parenchim hepatic, Col. H.E. x 200 22

Lot tratat cu clorpromazină, animal decedat, stromă hepatică reticulinică, Col. Gomori x 200 Lot tratat cu risperidonă, stromă hepatică reticulinică, Col. Gomori x 400 23

Fibrele de reticulină (argirofile) apar mai reduse cantitativ, în sensul că: sunt mai puţine, sunt puţin ramificate şi cu nodozităţi mai puţine, apărând astfel pe preparate un aspect spaţial mai sărac, chiar cu zone de detritus fibrilar (sfărâmături şi resturi ale fibrelor argirofile) în zonele corespunzătoare leziunilor de citohepatonecroză semnalate la nivelul parenchimului. Corelarea aspectului citologic al parenchimului hepatic cu cel al stromei specifice şi nespecifice, este dovada cea mai bună că ficatul prezintă un metabolism viciat care are ca rezultat alterarea funcţiei hepatocitare. Probele histologice mai demonstrează o afectare a structurii biochimice, şi anume a colagenului, care se găseşte atât în fibrele conjunctive colagene ale stromei nespecifice, cât şi în fibrele de reticulină ale stromei specifice. Modificări histologice induse de antipsihotice la nivelul rinichiului La examenul microscopic efectuat pe preparatele histologice colorate cu H.E., parenchimul renal apare congestiv la toate animalele, indiferent de lot, iar la lotul tratat cu clorpromazină (inclusiv la animalul decedat înainte de sfârşitul experimentului), pe suprafaţa de secţiune, care apare congestivă, se identifică zone punctiforme hemoragice, atât în corticală cât şi în medulara renală. La un măritor mai puternic, corticala renală prezintă zone de congestie hemoragică la nivelul capsulei Bowman, din corpusculii renali (Malpighi), dar şi în tubii contorţi proximali, uneori şi cei distali, şi la nivelul medularei în interstiţiul parenchimului medular accentuând aspectul striat al medularei renale. Coloraţia tricromică a evidenţiat pe preparatele histologice de la animalul decedat şi la tot lotul tratat cu clorpromazină, un început de hialinizare glomerulară, consecinţă a colagenizării mai greu decelabilă în coloraţia cu H.E. Colagenizarea interstiţiului conjunctiv al medularei renale prezintă tendinţă de extindere în direcţia corticalei aproape la toate animalele din lotul tratat cu clorpromazină. Procesul de colagenizare interstiţială prin proliferarea ţesutului conjunctiv al medularei renale nu se identifică în loturile 2, 3, 4 şi 5, dar este evident la toate cele şapte animale la care am administrat clorpromazină. 24

Lot tratat cu haloperidol, parenchim corticală renală - congestie vasculară, Col. H.E. x 200 Lot tratat cu clorpromazină, animal decedat, medulară renală - colagenizarea peretelui vascular cu hialinizare incipientă iniţiată în adventicea vasculară, Col. tricromică G.S x 400 25

CONCLUZII 1. În experiment subacut prin administrarea de clorpromazină şi haloperidol, din grupa neurolepticelor tipice, şi de risperidonă şi aripiprazol, antipsihotice atipice, cât şi a unui preparat retard cu haloperidol, nu s-au constatat modificări marcante ale greutăţii corporale, atât în sensul creşterii cât şi în sensul scăderii sale. 2. Clorpromazina şi risperidona au prezentat o creştere nesemnificativă în greutate, iar aripiprazolul, haloperidolul şi haloperidolul decanoat o scădere, semnificativă statistic pentru aripiprazol şi haloperidol decanoat. 2. În acţiunea asupra greutăţii corporale nu a avut influenţă calea de administrare sau acţiunea depot a unor neuroleptice. 3. Vârsta matură a animalelor are probabil influenţă asupra acestor rezultate, spre deosebire de om unde de obicei prima administrare de antipsihotic se face la vârstă tânără la debutul schizofreniei. 4. Nu am avut rezultate legate de sex deoarece loturile au fost alcătuite din şobolani masculi. 5. Referitor la metabolismul glucidic, clorpromazina a determinat o hiperglicemie statistic semnificativă, iar risperidona a crescut glicemia la valori maxime. Valori mici ale glicemiei s-au obţinut la haloperidol, haloperidol decanoat şi aripiprazol. 6. În cazul metabolismului lipidic, haloperidolul şi risperidona au determinat valori ale trigliceridelor serice peste limitele normale, semnificative statistic, aripiprazolul şi haloperidolul decanoat valori ale trigliceridelor scăzute la ½ din valoarea maximă admisă, iar clorpromazina a determinat cea mai mică trigliceridemie. 7. Colesterolul seric a avut valori mult mai mici decât cele ale lotului martor la toate cele cinci loturi de animale injectate cu antipsihotice. 8. Leptina serică a crescut semnificativ statistic în lotul cu clorpromazină şi risperidonă; creşteri semnificative, dar la valori mai mici s-au înregistrat la haloperidol şi haloperidol decanoat. Aripiprazolul nu a produs modificări semnificative ale leptinei serice. 9. Rezultatele obţinute la determinarea leptinei în salivă au fost corelate cu cele din plasmă, dar valorile au fost mai mici. Şi aici creşterile mai accentuate ale concentraţiei de leptină au fost la clorpromazină şi risperidonă. Creşteri mai modeste ale leptinei salivare s-au înregistrat la haloperidol şi haloperidol decanoat. Aripiprazolul, asemănător rezultatelor obţinute din plasmă, nu a modificat concentraţia salivară de leptină. 26

10. În studiul efectuat nu putem să facem o corelaţie între creşterea leptinei serice şi salivare şi creşterea în greutate, deşi pentru clorpromazină şi risperidonă am înregistrat creşteri nesemnificative ale greutăţii. 11. Determinarea concentraţiei de leptină în salivă este o metodă neinvazivă ce poate înlocui determinările din sânge. 12. Prin studiul preclinic efectuat putem afirma că dintre antipsihoticele studiate clorpromazina şi risperidona pot determina efecte adverse metabolice, iar aripiprazolul se pare că nu induce aceste modificări. 13. Din studiul efectuat au reieşit rezultate inegale între loturi, dovedind că antipsihoticele (neurolepticele) administrate se comportă diferit de la un medicament la altul. 14. Rezultatele tratamentului medicamentos ţin nu numai de antipsihoticul utilizat, dar şi de conformaţia biomorfologică a fiecărui animal; astfel explicăm varietatea răspunsurilor în limite totuşi reduse, dar perceptibile ale fiecărui animal din interiorul lotului. 15. Cele şapte animale din fiecare lot au avut un comportament biologic asemănător, fără a fi identic, variaţiile valorilor serice înregistrate fiind foarte strânse între minim şi maxim. 16. Valorile GOT-ului sunt mult crescute în cazul tuturor loturilor. Nivelele serice cele mai ridicate s-au găsit la haloperidol. Cea mai uşoară creştere s-a înregistrat la lotul tratat cu risperidonă. 17. Determinarea GPT-ului a arătat, de asemenea, creşterea valorilor peste limita maximă admisă la toate loturile luate în studiu, mai puţin la lotul tratat cu risperidonă. Nivelele cele mai înalte le-am găsit tot la lotul la care am administrat haloperidol. 18. La nivel hepatic, alterarea funcţiei s-a oglindit în rezultatele analizei histologice. Atât parenchimul, cât şi stroma sunt mult modificate, cu precădere la lotul tratat cu clorpromazină, inclusiv la animalul decedat înainte de finalul experimentului. 19. S-au observat la nivelul parenchimului hepatic modificări distrofice, mergând de la distrofie granulară, la distrofie granulo-vacuolară, până la citohepatonecroză (în cazul lotului la care s-a administrat clorpromazină, inclusiv la animalul decedat înainte de finalul experimentului). 20. Stroma hepatică nespecifică este afectată corespunzător parenchimului deservit, iar stroma specifică este afectată în mod deosebit (fibrele de reticulină sunt mult modificate calitativ şi cantitativ, fapt demonstrat prin metoda determinării densităţii fractale). 21. Creatinina serică s-a încadrat în limitele normale în cazul tuturor loturilor studiate, iar ureea serică a cunoscut nivele uşor crescute peste limita admisă doar în cazul 27

haloperidolului decanoat, aşadar funcţia renală este mult mai puţin afectată comparativ cu cea hepatică. 22. Nici tabloul histologic renal nu a prezentat modificări deosebit de grave, cu excepţia lotului clorpromazinei. 23. Parenchimul renal prezintă modificări usoare, congestie şi edem, în cazul tuturor loturilor, cu modificări ale epiteliilor tubilor contorţi şi cu colagenizare care începe la nivelul medularei renale după tipul procesului inflamator cronic. La lotul clorpromazinei, acest proces se agravează prin hialinizare. 24. Dintre cele cinci medicamente neuroleptice luate în studiu, tipice (clorpromazină, haloperidol şi haloperidol decanoat preparat retard) şi atipice (aripiprazol şi risperidonă), clorpromazina s-a dovedit a fi cea mai nocivă asupra organelor examinate, din punct de vedere histologic. 25. Experimentul nostru a arătat alterarea funcţiei hepatice, ca urmare a administrării respectivelor antipsihotice în dozele utilizate, susţinută de aspectele histologice. Funcţia renală a fost doar uşor modificată, iar tabloul histologic aferent întăreşte acest lucru. 28

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 1. Lieberman JA., Stroup S., Mcevoy JP., Swartz MS., Rosenheck RA., Perkins DO., Keefe RSE., Davis SM., Lebowitz BD., Severe J., Hsiao JK.: Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia, N Engl J Med, 2005, 353:1209-1223. 2. Olofinjana B., Taylor D.: Antipsychotic drugs - information and choice: a patient survey, Psychiatr Bull, 2005, 29:369-371. 3. Davis JM., Chen N., Glick ID.: A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics, Arch Gen Psychiatry, 2003, 60:553-564. 4. Leucht S., Corves C., Arbter D., Engel RR., Li C., Davis JM.: Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis, Lancet, 2009, 373:31-41. 5. DSM - IV: Manual de diagnostic şi statistică a tulburărilor mentale. Ed. Asociaţiei psihiatrilor liberi din România, Bucureşti, 2003, 297-645. 6. Kapur S., Zipursky R., Jones C: Relationship between dopamine D2 occupancy, clinical response and side effects. A double-blind PET study of first-episode schizophrenia, Am J. Psychiatry, 2000, 157:514-520. 7. Howard P., Twycross R., Shuster J., Mihalyo M., Wilcock A.: Therapeutic Reviews: Antipsychotics, Journal of Pain and Symptom Management 2011; 1-10. 8. Goodman &Gillman's: The pharmacological basis of therapeutics; Tenth edition. McGraw Hill, New York, 2001, 17:361-393; 25, 26:581-616;27:617-657. 9. Cristea Aurelia Nicoleta (sub redacţia): Tratat de farmacologie, Ed. Medicală, Bucureşti, 2006, 67-83. 10. Page C., Curtis M., Walker M., Hoffman B.: Integrated Pharmacology, Third Edition, Mosby Elsevier, 2006, 222-225. 11. Aronson JK.: Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs, Elsevier 2009; 187-236. 12. Correl CU: Antipsychotic combinations vs. monotherapy in schizophrenia: a metaanalysis of randomizated controlled trials, Schizophr Bull 2009; 35:443-457. 13. Sicras-Mainar A., Blanca-Tamayo M., Rejas-Gutierrez J., Navarro-Artieda R.: Metabolic syndrome in outpatients receiving antipsychotic therapy in routine clinical practice: A cross-sectional assessment of a primary health care database, European Psychiatry 2008; 23:100-108. 14. Reynolds GP., Kirk SL.: Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment - pharmacological mechanisms, Pharmacology&Therapeutics 2010; 125:169-179. 29

15. Smith M.: First- versus second-generation antipsychotics and risk for diabetes in schizophrenia : systematic review and meta-analysis, BR J Psychiatry 2008; 192:406-411. 16. De Hert M., Dobbelaere M., Sheridan EM., Cohen D., Correll CU.: Metabolic and endocrine adverse effects of second-generation antipsychotics in children and adolescents: A systematic review of randomized, placebo controlled trials and guidelines for clinical practice, European Psychiatry 2011; 26: 144-158. 17. Jin H., Meyer JM., Mudaliar S., Jeste DV.: Impact of atypical antipsychotic therapy on leptin, ghrelin and adiponectin, Schizophr Res 2008; 100(1-3):70-85. 18. Baptista T., Elfakih Y, Uzcategui E, Sandia L, Talamo E, Araujo DE, Baptista E.: Pharmacological management of atypical antipsychotic-induced weight gain, CNS Drugs 2008; 22:477-495. 19. Bogdan Maria, Popescu Florica, Bogdan Fl.: Contributions to the study of morphofunctional interrelations in the liver of the rats treated with certain antipsychotic drugs, Rom J Morphol Embriol 2011; 52 (suppl 1), 465-469. 20. Gray H., Standring Susan, Harold Ellis, Berkovitz B.K.B, Wigley Caroline: Gray s Anatomy: the anatomical basis of clinical practice, Elsevier Churchill Livingstone, 2005. 21. Hartwig W.: Fundamental Anatomy, Lippincott Williams & Wilkins, 2007; 304:131-133. 22. Thibodeanu GA., Patton K.T.: Anatomy and Physiology. 6th edition, Mosby, 2006; 1272: 705-707. 23. Lommel A.T.L.: From cells to organs: a histology textbook and atlas, Springer, 2002; 322: 298:302. 24. Pollard T.D., Earnshaw W.C.: Biologie cellulaire, Elsevier Masson, Paris, 2004; 644: 340-342. 25. Maillet M.: Biologie cellulaire, Masson, Paris, 2002; 70: 50-52. 26. Stevans A., Lowe J.S.: Human Histology, 3rd edition, 2004; 464: 45-48. 27. Dudek R.W., Fix J.D.: Embryology. 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005; 336:27. 28. Moreira RK: Hepatic stelate cells and liver fibrosis, Arch Pathol Lab Med, 2007; 131(11):1728-1734. 30