SINDROAME NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE, DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT

SINDROAME NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE, DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT CORINA ROMAN-FILIP 1, C. ROCIU 2 1 Universitatea Lucian Blaga din Sibiu, 2 Spitalul Clinic Judeţean Cluj-Napoca Rezumat: Sindroamele neurologice paraneoplazice pot prezenta la debut simptome neurologice clasice sau mai puţin frecvent simptome atipice, care iniţial nu ridica suspiciunea unui astfel de sindrom. Exemple recente includ pacienţi care au prezentat epilepsie parţială continuă sau dezechilibru frontal asociat cu anticorpi Hu, hipersomnie şi anticorpi anti Ma2 etc. Cauzele distrugerilor neuronale sunt încă neclare. Datele recente indica anticorpi anti proteina membranară în opsoclonus sau asocierea encefalitei limbice cu teratomul ovarian, sugerând că prezenţa anumitor anticorpi este responsabilă de simptomele neurologice. Detectarea anticorpilor onconeurali este esenţială în stabilirea diagnosticului. Tratamentul precoce şi adecvat al tumorii rămâne cea mai bună opţiune pentru stabilizarea sindromului paraneoplazic. Imunoterapia pare eficientă în acele cazuri cu disfuncţii neuronale funcţionale, rămâne neclar aportul ei în cazurile cu leziuni neuronale ireversibile. Cuvinte cheie: paraneoplazic, encefalita limbică, degenerescenta cerebelară, sindrom Eaton-Lambert, imunoterapie, anticorpi Abstract: Paraneoplastic neurological syndromes may present classical neurological symptoms or less frequently symptoms that do not initially raise suspicion of these disorders. Recent examples include patients who with epilepsia partialis continua or frontal disequilibrium associated with Hu antibodies, hypersomnia and anti- Ma2 antibodies, Devic's syndrome and CV2/CRMP5 antibodies and a syndrome characterized by psychiatric features and central hypoventilation in young women with anti-n-methyl-d-aspartate receptor antibodies. The cause of the neuronal damage is still open to debate. The recent description of antibodies against membrane proteins in opsoclonus or encephalitis associated with teratoma strongly suggests that antibodies may be responsible for the clinical features in some cases. Early diagnosis and effective treatment of the tumor remain the best options to improve or stabilize the syndrome. Immunotherapy, including rituximab, seems effective in those cases associated with functional damage. Detection of onconeural antibodies is crucial to make the correct diagnosis. Immunotherapy should be used, although the impact of the treatment is unclear in cases with irreversible neuronal damage. Keywords: Paraneoplastic, limbic encephalitis, cerebellar degeneration, Eaton-Lambert syndrome, immunotherapy, antibodies Sindroamele neurologice paraneoplazice (SNP) apar exclusiv la pacienţi cu diferite forme de cancer. (tabel 1) SNP sunt rare, dar importante în practica clinică deoarece, adesea, ele preced diagnosticul cancerului care este de regulă limitat în evoluţie, oferind cea mai bună şansă pentru un tratament. (2) Câteva SNP se asociază cu prezenţa în ser şi LCR a anticorpilor împotriva unor antigene onconeurale exprimate de tumora primitivă (anticorpi onconeurali). Majoritatea pacienţilor cu SNP au anticorpi onconeurali în LCR, susţinând ipoteza că răspunsul imun împotriva antigenelor onconeurale este important în patogeneza SNP. (16) Encefalomielite paraneoplazice Encefalomielita paraneoplazică (PEM) este caracterizată de pierdere neuronală şi de infiltrări inflamatorii în arii multiple ale sistemului nervos. PEM antedatează diagnosticul cancerului; PEM se poate asocia cu sindroamele neurologice clasice, cum ar fi encefalitele limbice, sau mai puţin frecvent, cu simptomele care nu ridică la început suspiciunea de PNS. În aceste condiţii, detectarea anticorpilor onconeurali este crucială pentru a pune diagnosticul. Relatări recente subliniază faptul că pacienţii cu PEM şi anticorpi antihu se pot prezenta cu epilepsie parţială continuă sau status epileptic non convulsivant ca o primă şi dominantă manifestare. (9, 6) Mai puţin de 5% din pacienţii cu PEM cu anticorpi antihu nu dezvoltă cancere după o perioadă de urmărire de lungă durată. Un studiu recent a confirmat faptul că nu au fost diferenţe între pacienţii cu PEM Hu pozitiv cu cancer şi cei cu PEM Hu fără cancer, şi că toţi pacienţii cu anticorpi Hu necesită examinări regulate pentru depistarea unor malignităţi, indiferent de vârstă şi obiceiul fumatului.(6) Encefalita limbică Sindromul clasic al encefalitei limbice include dezvoltarea rapidă a unui tablou clinic cu predominanţa manifestărilor psihice, iritabilitate, depresie, tulburări de somn, crize epileptice, halucinaţii, afectarea memoriei de scurtă durată. Aproximativ 80% din pacienţii cu encefalită limbică au pe RMN în T2 şi FLAIR hipersemnal în unul sau ambii lobi temporali. Studiile PET pot arăta o captare AMT, vol II, nr. 4, 2008, pag. 31

în lobii temporali, chiar atunci când RMN este normal. Studii recente (8) au alcătuit o clasificare clinică utilă a encefalitelor mediate imun în patru grupe, corespunzător cu tipul şi locaţia antigenelor (tabel 2). Tabel nr. 1. Sindroamele neurologice paraneoplazice Sindroamele sistemului nervos central Sindroamele sistemului nervos periferic Encefalomielite Encefalite limbice Encefalite ale trunchiului cerebral Degenerare cerebelară subacută Obsoclonus-mioclonus (b) Nevrită optică (b) Sindromul Stiffman Mielopatia necrotica (a) Boli ale neuronului motor (a) Neuropatie senzitivă subacută Neuropatii senzorial-motorii subacute/cronice (b) Neuropatie cu vasculită? (a) Pseudoobstrucţie gastrointestinală cronică Sindroamele musculare şi ale joncţiunii neuromusculare Miastenia gravis (a) Sindromul miastenic Lambert-Eaton (a) Neuromiotonia dobândită (a) Dermatomiozitele (a) Miopatia necrotică acută (a) (a) Sindroame neurologice neasociate cu anticorpi onconeurali cunoscuţi (b) Sindroame neurologice asociate cu anticorpi onconeurali doar cu anumite tipuri particulare de tumori Tabel nr. 2. Encefalitele limbice: trăsături clinice şi răspunsul la tratament în legătura cu locaţia anticorpilor şi antigenelor Anticorpii clasici Hu, Ma2, CV2/CRMP5, amfifizin (antigene intracelulare) Anticorpii anti VGKC (antigen de membrană celulară) (21) Anticorpi anti NR1/NR2 heteromeri ai NMDAR (antigen de membrană celulară) Anticorpi anti alţi antigeni de membrană celulară Simptome diferite de cele din encefalitele limbice clasice Modificări inflamatorii în LCR Sinteza intratecala a anticorpilor Câteva, în concordanţă cu tipul anticorpului Neuromiotonia, tulburări ale somnului REM, epilepsia, sindromul Morvan Simptome psihiatrice, scăderea conştienţei, instabilitate autonomă, hipoventilaţie, dischinezie Frecvent Rar sau uşor Frecvent Frecvent Rar. Tabloul clinic este cel din encefalitele limbice tipice Frecvent Rar Frecvent. Anticorpii pot fi Nestudiat detectaţi doar in LCR Hiponatremia Nu, cu excepţia SCLC Frecvent Nu Nu Aspectul iniţial pe RMN Anomaliile tipice frecvente Tumori asociate frecvent Răspuns la tratament Frecvent FLAIRhiperintensitate în lobii temporali mediali (descoperiri tipice) În funcţie de tipul anticorpului Infrecvent, exceptând 30% din pacienţii cu anti- Ma2 şi tumori testiculare Timom sau SCLC (20% din cazuri) Frecvent, schimb de plasmă sau corticosteroizi, IVIG Semnal crescut sau normal ponderat FLAIR în cortexul cerebral sau cerebelar, intensificarea meningeală tranzitorie. În cca 25% din cazuri: descoperiri tipice Teratom al ovarului Frecvent; rezecţia tumorii, corticosteroizi, schimb de plasmă, IVIG VGKC, canale de K voltaj dependente, NMDAR, receptor NMDA, SCLC, carcinom pulmonar cu celule mici, IVIG, imunoglobuline IV Descoperiri tipice sau semnal crescut de FLAIR în regiunea corticala focala Tumori ale timusului, limfomul Hodgkin, SLCL, nici o tumoră Frecvent; rezecţia tumorii, corticosteroizi, schimb de plasmă, IVIG Encefalitele asociate cu anticorpi anti-ma2 afectează preponderent sistemul limbic, diencefalul sau partea superioară a trunchiul cerebral. (8) Pe lângă tabloul clinic al encefalitelor limbice, pacienţii pot prezenta simptome hipotalamice (15) şi un sindrom caracterizat prin limitarea mişcărilor de verticalitate a privirii, rigiditate severă şi hipokinezie. (8) Aproximativ 30% dintre pacienţi răspund la tratamentul tumorii primitive, de regulă un cancer testicular şi la imunoterapie. (8) Pe lângă anti-ma2, s-au raportat şi alţi anticorpi la antigeni intracelulari, în asociere cu encefalitele limbice: BR serin/treonin kinaza 2 la un pacient cu SCLC şi adenilat kinaza 5 la doi pacienţi cu encefalite limbice severe la care nu a fost descoperit cancerul primitiv. (17) Nici unul dintre aceşti pacienţi nu au răspuns la tratament. Encefalita asociată cu anticorpi anti-n-methyl- D-aspartate (NMDA) este o boală recent descrisă care AMT, vol II, nr. 4, 2008, pag. 32

afectează de obicei femeile cu teratom ovarian. Câteva zile după febra prodromică sau dureri de cap, majoritatea pacientelor dezvoltă în etape simptome psihiatrice predominante (agitaţie, halucinaţii) sau, mult mai puţin frecvent, afectarea memoriei de scurtă durată, crize, areactivitate progresivă (ca o fază de catatonie), hipoventilaţie centrală, instabilitate autonomă (fluctuaţie a presiunii sanguine, a temperaturii şi a ritmului cardiac), diskinezie orofacială, coreoatetoză a membrelor şi distonie. (5) Terapia intensivă şi ventilaţia pot fi necesare pentru mai multe săptămâni sau luni. Tumora primitivă (teratomul ovarian) este adesea confundată cu un chist fiziologic sau benign al ovarului. Detectarea în LCR de anticorpi anti heteromeri NR1/NR2 ai receptorului NMDA este caracteristică acestei boli. Aceşti anticorpi sunt diferiţi de alţi anticorpi NR2 raportaţi la pacienţii cu lupus, accidente vascular - cerebrale, epilepsie sau cu encefalită Rasmussen. Deşi boala este potenţial letală, majoritatea pacientelor se recuperează după imunoterapie şi extirparea tumorii. Boala poate de asemenea apărea la bărbaţi fără o tumoră primitivă detectabilă. Exista un grup substanţial de pacienţi care dezvoltă encefalite limbice clasice, dar la care anticorpii faţă de antigenele membranare sau celulare cunoscute sunt negativi. Mulţi dintre aceşti pacienţi au de fapt anticorpi pentru antigene necunoscute. Degenerarea cerebelară paraneoplazică Degenerarea cerebelară paraneoplazică (PCD) este caracterizată de evoluţia rapidă a sindromului pancerebelar sever datorită unei pierderi pe scară largă a celulelor cerebelare Purkinje. PCD este mai ales asociată cu tumorile ovariene şi de sân, cu cancerul pulmonar cu celule mici şi cu boala Hodgkin. Aspectul RMN al creierului este iniţial normal. În mod excepţional, RMN poate arăta o creştere difuză a emisferelor cerebelare cu ştergerea şanţurilor sau cu captarea difuză a substanţei de contrast la nivelul meningelui cerebelar. Inflamaţia cerebelară în timpul fazei acute a PCD poate fi de asemenea demonstrată cu fluorodeoxiglucoza la examinarea PET, arătând hipermetabolism cerebelar care scade vizibil de-a lungul timpului (1, 4). Sindromul asociat cu anticorpi anti-yu este cel mai comun şi mai bine caracterizat tip de PCD. Aceşti pacienţi au de regulă cancer de ovar, de sân sau alte malignităţi ginecologice. Arareori, PCD pozitiv cu anti- Yo poate fi văzut la bărbaţii cu diferite tipuri de neoplasme. Pacienţii cu PCD şi anticorpi anti-yo pot avea o tumoră nedetectabilă la screeningul periodic de cancer, incluzând PET, pentru câţiva ani (15). Aceste observaţii sugerează că răspunsul imun este declanşat când tumora este încă microscopică. PNS-urile sunt neobişnuite la pacienţii cu melanom, cu excepţia retinopatiei asociate melanomului. Un pacient cu melanom vaginal a prezentat PCD şi opsoclonus care s-a ameliorat parţial după excizia locală a tumorii. Sindromul opsoclonus-mioclonus Opsoclonusul este o boală a motilităţii oculare caracterizată prin mişcări oculare neregulate, de mare amplitudine, continue, în toate direcţiile. (20) Opsoclonus-mioclonusul paraneoplazic poate fi simptomul prezent la cca 2-5% dintre copiii cu neuroblastom. La adulţi, opsoclonus paraneoplazic afectează de regulă femeile cu cancer de sân sau fallopian în asociere cu anticorpii Ri, şi pacienţii cu cancer pulmonar cu celule mici fără nici un anticorp caracteristic. (9) Copiii cu sindrom opsoclonus-mioclonus idiopatic sau paraneoplazic dezvoltă anticorpi împotriva unor antigeni de membrană necunoscuţi ai liniilor celulare din neuroblastom şi din neuronii granulari cerebelari. Aceşti autoanticorpi au inhibat proliferarea celulei şi au fost în stare să inducă apoptoză liniilor de celule neuroblastice. Analizele subclasei imunoglobulinei G (IgG) a acestor anticorpi au arătat că majoritatea sunt IgG3. În alte sindroame neurologice paraneoplazice, anticorpii onconeurali sunt de tipul IgG1 sau IgG1 şi IgG3. Predominarea acestor subclase de IgG sugerează că fixarea complementului şi a celulelor citotoxice anticorpi dependente, joacă un rol în patogeneza imună a sindroamelor neurologice paraneoplazice. Mielopatiile paraneoplazice Măduva spinării poate fi ţinta predominantă a atacurilor mediate imun, asociate cu diferite tipuri de sindroame neurologice paraneoplazice. Pacienţii cu PEM şi anticorpi anti-hu pot prezenta paralizii ascendente subacute, datorită distrugerii neuronilor motori în cornul anterior (3). Sindromul Stiff-man (SPS) este o boală neurologică rară caracterizată prin rigiditate musculară progresivă şi spasme ale trunchiului şi ale părţilor proximale ale membrelor. Până la 70% dintre pacienţii cu sindrom stiff-man au anticorpi anti-decarboxilaza acidului glutamic (GAD) şi mult mai puţin frecvent, anticorpi antiamfifizini. Există evidenţe recente că aceşti anticorpi cauzează dezechilibre funcţionale ale interneuronilor GABA-ergici din substanţa cenuşie a măduvei spinării. O etiologie paraneoplazică este răspunzătoare pentru mai puţin de 5% dintre pacienţii cu sindrom stiff-man. Pacienţii cu sindrom stiff-man şi anticorpi anti-gad rareori se asociază cu neoplasm, în special cu timom. (14). Pacienţii cu sindrom stiff-man paraneoplazic au de regulă anticorpi anti-amfifizină. Acesti anticorpi au fost iniţial descrişi la femeile cu cancer de sân şi sindrom stiffman (2); pacienţii cu sindrom stiff-man şi anticorpi antiamfifizina se prezintă frecvent cu o distribuţie atipică a simptomelor, implicând braţele, muşchii distali ai membrelor inferioare, adesea asimetric, mioclonus spinal şi prurit. Studii recente arată că pacienţii cu mielopatie progresivă rapidă şi cancer, de regula al sânilor, cancer pulmonar cu celule mici sau timom, pot prezenta anticorpi anti - amfifizină sau anti-cv2 (CRMP5). Cea din urma poate fi de asemenea asociată şi cu nevrita optică sau retinită, iar tabloul clinic se aseamănă cu cel din sindromul Devic la debut. Sindromul miastenic Lambert-Eaton Sindromul miastenic Lambert-Eaton (LEMS) este o boală a joncţiunii neuro-musculare declanşată de anticorpi anti-canal de potasiu voltaj dependent. (VGCC) Simptomele iniţiale predominante includ slăbiciune AMT, vol II, nr. 4, 2008, pag. 33

proximală a membrelor inferioare, gura uscată şi ptoza palpebrală, tranzitorii. Cancerul pulmonar cu celule mici este observat în până la 50% din pacienţii cu LEMS. În prezent, nu există markeri biologici care să poată anticipa care dintre pacienţii cu LEMS sunt paraneoplazici. Un studiu (CARE?), a arătat că 43% din pacienţii cu LEMS şi cu cancer pulmonar cu celule mici, au un anticorp, numit anticorp nuclear antiglial (AGNA), definit prin imunoreactivitate cu nucleii celulelor gliale Bergmann din cerebel. În vreme ce frecvenţa anticorpilor nucleari antigliali a fost mai mare decât cea aşteptată la pacienţii LEMS cu cancerul pulmonar cu celule mici, nici un pacient cu LEMS idiopatic nu a avut aceşti anticorpi. Antigena AGNA a fost recent identificată drept SOX1, un antigen puternic imunogenic al cancerului pulmonar cu celule mici, care este de asemenea exprimat la nivelul neuroectodermului timpuriu.(18) Managementul sindroamelor neurologice paraneoplazice Principalul obiectiv în managementul unui pacient cu SNP este acela de a diagnostica şi trata cât mai precoce cancerul subiacent şi de a îmbunătăţi sau stabiliza (în acele SNP asociate cu moarte neuronala) disfuncţia neurologică. Procentajul pacienţilor a căror cancer este vindecat este suboptim din două motive: SCLC, tumora cea mai frecvent asociată cu SNP, uneori nu poate fi tratată chiar şi atunci când este diagnosticată în stadii timpurii şi în multe cazuri tumora a invadat deja ganglionii limfatici regionali când este diagnosticată (2). O excepţie o constituie encefalitele limbice asociate cu anti-ma2, în care tumora testiculară este limitată la testicule şi poate fi găsită într-un stadiu microscopic în timpul dezvoltării SNP. (13) Primul pas în încercarea de a trata cancerul este de a pune un diagnostic timpuriu. Întârzierile de diagnostic pot fi scurtate cu ajutorul unei mai bune cunoaşteri a manifestărilor clinice din SNP, a unei strânse colaborări cu radiologii pentru a detecta tumora primitivă, şi prin folosirea tehnicilor imagistice, ca de exemplu, tomografia computerizată şi studiile combinate PET (2). Oricum, chiar şi un PET negativ nu exclude prezenţa unei tumori microscopice. Diagnosticele timpurii ale tumorii nu numai că măresc posibilitatea unei terapii de succes, dar este cea mai bună garanţie pentru a îmbunătăţi sau stabiliza sindromul paraneoplazic. Efectul pozitiv al tratamentului tumorii a fost observat în opsoclonusul paraneoplazic, LEMS şi PEM asociate cu anticorpi Hu. Efectul imunoterapiei în SNP trebuie să fie luate în considerare în conformitate cu tipul SNP. În LEMS, sindromul opsoclonus-myoclonus, şi posibil sindromul asociat cu anticorpii de receptor NMDA, există o disfuncţie neurală funcţională, mai degrabă decât una ireversibilă, şi de aceea imunoterapia este de obicei eficace. În alte SNP există un grad variabil de distrugeri neuronale ireversibile, aşa încât obiectivul oricărei imunoterapii ar trebui să fie stabilizarea mai degrabă decât îmbunătăţirea sindromului neurologic. Îmbunătăţirea a fost mai frecvent descrisă printre pacienţii cu encefalite limbice asociate cu anti-ma2 şi cu PCD în boala Hodgkin. În contrast, pacienţii cu encefalite limbice sau cu anticorpi PCD sau Hu, sau anticorpi PCD şi Yo, arareori se ameliorează. Câteva terapii imunosupresoare incluzând corticosteroizi, plasmafereza şi imunoglobuline I.V. (IVIGs) au fost folosite în tratamentul SNP. (18,19). O lucrare recentă descrie folosirea anticorpilor monoclonali anti-cd20 (rituximab) la pacienţii cu PEM sau PCD asociate cu anticorpi Hu sau Yo şi la copiii cu sindrom opsoclonus-myoclonus. După cum era de aşteptat, îmbunătăţirile au apărut în acele SNP cu deficienţe neuronale funcţionale mai degrabă decât structurale, iar studii ulterioare sunt necesare pentru a determina dacă Rituximab este mult mai eficient decât alte imunoterapii. În general, impactul imunoterapiei asupra multor SNP este neclar, pentru că numărul pacienţilor trataţi este relativ mic, pacienţii, de asemenea, primesc tratament antineoplazic, iar studiile prospective lipsesc. Cu toate că, teoretic, imunosupresia poate exacerba creşterea tumorii, nu am găsit că a fost un factor prognosticat nefavorabil pentru supravieţuire. Oricum trebuie precauţie în folosirea terapiilor imunosupresoare în sindromul paraneoplazic imun-mediat din cauza conceptului că ar putea favoriza creşterea tumorii. CONCLUZII Neurologii trebuie să aibe permanent în vedere sindroamele neurologice, care pot avea origine paraneoplazică. Detectarea anticorpilor onconeurali este crucială pentru precizarea diagnosticului corect. Informaţii recente asupra opsoclonuslui-myoclonus şi asupra encefalitelor asociate cu teratoamele, sugerează faptul ca anticorpii identificaţi în aceste sindroame, recunosc antigenele membranare şi ar putea juca un rol patogenic. Imunoterapia ar trebui folosită în SNP, cu toate că impactul tratamentului este neclar afecţiuni neuronale ireversibile. REFERINŢE 1. Andres C, Esquivel A, Villoria JG, et al. Unusual magnetic resonance imaging and cerebrospinal fluid findings in paraneoplastic cerebellar degeneration: a sequential study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:562-563. 2. Bataller L, Dalmau J. Paraneoplastic disorder of the central nervous system: update on diagnostic criteria and treatment. Semin neurol 2004;24:461-471. 3. Bataller L, Kleopa KA, Wu GF, et al. Autoimmune limbic encephalitis in 39 patients: immunophenotyppes and outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78:381-385. 4. Choi KD, Kim JS, Park SH, et al. Cerebellar hypermetabolism in paraneoplastic cerebellar degeneration. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006: 77:525-528. 5. Dalmau J, Tuzun E, Wu HY, et al. Paraneoplastic anti-nmda receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol 2007;61:25-36. 6. Espay AJ, Kumar V, Sarpel G. Anti-Hu-associated paraneoplastic limbic encephalitis presenting as AMT, vol II, nr. 4, 2008, pag. 34

rapidly progressive non-convulsive status epileptics. J Neurol Sci 2006;246:149-152. 7. Horino T, Takao T, Yamamoto M, et al. Spontaneous remissin of small cell lung cancer: a case report and review in the literature. Lung Cancer 2006;53:249-252. 8. Iranzo A, Graus F, Clover L, et al. Rapid eye movement sleep behaviour disorder and potassium channel antibody-associated limbic encephalitis. Ann Neurol 2007;59:178-182. 9. Kinirons P, O Dwyer JP, Connoly S, Hutchinson M. Paraneoplastic limbic encephalitis presenting as epilepsia partialis continua. J Neurol 2006;253:256-257. 10. Lee KS, Higgind MJ, Patel BM, et al. Paraneoplastic coma and aquired central alveolar hypoventilation as a manifestation of brainsteam encephalitis in a patient with ANNA-1 antibodies and small-cell lung cancer. Neurocrit Care 2006;4:137-139. 11. Llado A, Carpentir AF, Honnorat J, et al. Huantibody-positive patient with or without cancer has similar clinical profiles. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006:77;996-997. 12. Mathew RM, Cohen AB, Galleta SL, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration: Yoexpressing tumour revealed after a 5 year follow-up with FDG-PET. J Neurol Sci 2006;250:153-155 13. Mathew RM, Vadenberge R, Garcia-Merino A, et al. Orchiectomy for suspected microscopic tumour in patient with anti-ma2-associated encephalitis. Neurology 2007;68:900-905. 14. McHugh JC, Murray B, Renganthan R, et al. GAD antibodies positive paraneoplastic stiff person syndrome in a pacient with renal cell carcinoma. Mov Dis 2007; 15:1343-1346. 15. Rojas-Marcos I, Graus F, Sanz G, et al. Hypersomnia as presenting symptom of anti Ma2-associated encephalitis: case study. Neuro Oncology 2007;9:75-77. 16. Stich O, Jarius S, Kleer B, et al. Specific antibody index in cerebrospinal fluid from patient with central and peripheral paraneoplastic neurological syndrome. J Neuro Immunol 2007;183:220-224. 17. Tuzun E, Rossi JE, Karner SF, et al. Adenylate kinase 5 autoimmunity in treatment refractory limbic encephalitis J Neuroimmunol 2007;186:177-180. 18. Vedeler CA, Antoine JC, Giometto B, et al. Management of paraneoplastic neurological syndromes: report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2006;13:682-690. 19. Voltz R. Intravenous immunoglobulin therapy in paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol 2006;(S5):V/33-V/38. 20. Wong A. An update to opsoclonus. Curr Opin Neurol 2007; 20:25-31. ASPECTE CLINICE AMT, vol II, nr. 4, 2008, pag. 35