Influenţa compoziţiei corporale şi a greutăţii asupra masei osoase. Obezitatea şi densitatea minerală osoasă

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GRIGORE T. POPA - IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ Influenţa compoziţiei corporale şi a greutăţii asupra masei osoase. Obezitatea şi densitatea minerală osoasă Conducător ştiinţific, Prof. Dr. CARMEN VULPOI Doctorand, CORINA CRISTINA MORCOV (BUŢA ) IAŞI 2012

Cuvinte cheie :os, compoziţie corporală, osteoporoză, menopauză, leptină.

CUPRINS A. Stadiul actual al cunoaşterii I. Introducere...1 II.Osteoporoză- date generale...2 II.1. Epidemiologia osteoporozei...2 II.2. Definiţia osteoporozei...3 II.3. Etiopatogenie..3 II.3a. Diferenţierea osteoblastilor...5 II.3b.Diferenţierea osteoclastelor... 6 II.4.. Masa osoasă: factori ce o influenţează...8 II.5. Influenţa greutăţii corporale şi a componentelor corpului asupra masei osoase...13 II.5a. Masa musculară şi masa osoasă..13 II.5b. Rolul endocrin al ţesutului adipos.13 II.6. Genetica osteoporozei...20 III. Diagnosticul osteoporozei...24 III.1. Examenul clinic....26 III.2. Paraclinic..26 III.3. Imagistic...28 IV. Prevenţie şi tratament..31 IV.1. Activitate fizică.. 31 IV.2.Calciu 31 IV.3. Vitamina D...32 IV.4. Terapia hormonală de substituţie.33 IV.5. Modulatori selectivi ai receptorilor de estrogeni (SERM).....35 IV.6. Calcitonina. 35 IV.7. Bifosfonaţii..36 IV.8. Parathormon.38 IV.9. Ranelat de stronţiu 39 IV.10. Denosumab. 39 IV.11. Noi terapii...40 V. Ghiduri de recomandări privind prevenţia şi tratamentul osteoporozei de postmenopauză....41 B.PARTEA PERSONALĂ I. Introducere.47

I.1. Motivaţia studiului..47 I.2. Ipoteza cercetării...47 II. Obiectivele studiului.48 III. Pacienţi şi metodă......48 III.Pacienţi.48 III.1.1.Criterii de includere......49 III.1.2. Criterii de excludere....49 III.2. Metodă....49 III.3. Aspecte de etică a cercetării..51 III.4. Metode de prelucrare statistică.53 IV. Rezultate....54 IV.1. Caracteristicile loturilor studiate...54 IV.1.1 Lotul A- paciente postmenopauzate osteoporotice.54 IV.1.2 Lotul B- paciente postmenopauzate fără osteoporoză 56 IV.2. Caracteristici clinice ale pacientelor din lot A comparativ cu pacientele din lotul B. 62 IV.3. Caracteristici clinice ale pacientelor din lot B1 comparativ cu pacientele din lotul B2...65 IV.4.Corelaţii.69 IV.4.1. Relaţia dintre diverşi parametri la pacientele din lotul A şi lotul B...69 IV.4.2. Relaţia dintre diverşi parametri la pacientele din lotul B1 şi lotul B2...72 IV.5.Caracteristicile clinice şi paraclinice ale întregului grup de femei pre şi postmenopauzate...76 IV.6. Caracteristici clinice şi paraclinice ale pacientelor din lot C comparativ cu pacientele din lotuld...80 IV. 7. Caracteristici clinice şi paraclinice ale pacientelor din lotul C1 comparativ cu pacientele din lotuld1...84 IV. 8. Caracteristici clinice şi paraclinice ale pacientelor din lotul C2 comparativ cu pacientele din lotul D2...85 IV. 9. Caracteristici paraclinice ale pacientelor din lotul C1 comparativ cu pacientele din lotul C2...87 IV. 10. Caracteristici clinice şi paraclinice ale pacientelor din lot D1 comparativ cu pacientele din lotul D2...88

IV. 11. Caracteristici paraclinice prezentate comparativ la lotul C2 în funcţie de BMI...89 IV.12. Caracteristici paraclinice prezentate comparativ la lotul D2 în funcţie de BMI...90 IV.13 Graficele frecvenţei parametrilor studiaţi...91 IV.14 Testarea distribuţiei normale a parametrilor studiaţi P-P plot...94 V. Corelaţii...103 V. 1. Relaţia dintre BMI şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D...103 V. 2. Relaţia dintre leptină şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D...107 V. 3. Relaţia dintre adiponectină şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D...111 V. 4. Relaţia dintre IGF 1 şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D...115 V.5. Relaţia dintre testosteron şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D...119 V.6. Relaţia dintre estronă şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D...121 V.7. Relaţia dintre estradiol şi paraclinici la pacientele din lotul C şi D...123 V.8. Relaţia dintre activitatea fizică şi paraclinici la pacientele din lotul C şi D...125 V.9. Relaţia dintre T scor lombar şi parametri paraclinici la pacientele din lotul C şi D...130 V.10. Relaţia dintre Z scor lombar şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D...131 VI. Discuţii...132 VII. Concluzii...144 VIII. Perspective pe care le deschide teza...145 BIBLIOGRAFIE...146 ANEXE...159 Lista de lucrări publicate şi comunicate din tematica tezei...165

INTRODUCERE Osteoporoza este o afecţiune cronică a sistemului osos caracterizată prin diminuarea masei osoase şi anomalii de microarhitectură a ţesutului osos având ca rezultat apariţia fragilităţii osoase şi a riscului de fractură (consens 1991). Semnificaţia clinică a osteoporozei este dată de riscul de fractură, riscul fiind mai mare la femei decât la bărbaţi, având variaţii semnificative între ţări. Organizaţia Mondială de Sănătate (OMS) a dezvoltat un algoritm care integrează factori clinici de risc pentru fracturi, cu ajutorul căruia se poate calcula probabilitatea pe 10 ani de fractură de şold sau alte fracturi majore osteoporotice (vertebre, antebraţ, humerus). Algoritmul a fost denumit FRAX şi poate fi accesat pe adresa de internet http://www.shef.ac.uk/frax (Kanis 2000). În 1994, Comitetul de experţi al Organizaţiei Mondiale de Sănătate (OMS) a stabilit o definiţie lucrativă a osteoporozei care are la bază densitatea minerală osoasă (DMO), măsurată prin metoda absorbţiometriei bifotonice cu raze X (DXA- Dual X Ray Absorbtiometry), şi raportată la valoarea adultului tânăr (scorul T). În ultimii ani există date din ce în ce mai numeroase care atestă că în afară de DMO există şi alţi factori ce au rol determinant în creşterea riscului de fractură şi care conturează conceptul de calitate a osului (Crabtree şi colab. 2002). Astfel, definiţii recente a osteoporozei încearcă să integreze în termenul general de rezistenţă osoasă cele două noţiuni separate: DMO şi calitatea osului (Siao-pin, Boloşiu 2004) Osteoporoza reprezintă o problemă de sănătate publică, în prezent se apreciază că peste 150 de milioane de oameni sunt diagnosticaţi cu osteoporoză, în România numărul acestora fiind de aproximativ 1,5 milioane după datele apreciate de International Osteoporosis Foundation (IOF), de unde interesul pentru o mai bună cunoaştere a factorilor ce favorizează apariţia osteoporozei, precum şi determinarea implicării diferiţilor factori hormonali, corelaţia pozitivă sau negativă a greutăţii corporale, a ţesutului adipos sau a masei musculare cu masa osoasă. 1

În ceea ce priveşte costurile pentru îngrijirea unei fracturi secundare osteoporozei, acestea sunt extrem de ridicate, justificând astfel interesul pentru o mai bună cunoaştere a factorilor ce pot determina sau împiedica pierderea osoasă. În Europa costul total al îngrijirilor, legate doar fractura de şold, sunt estimate la 14,7 milioane de euro anual, iar costurile totale pentru tratarea fracturilor apărute pe os osteoporotic depăşesc 25 miliarde de euro pe an. Se preconizează că aceste costuric auzate de fracturile secundare osteoporozei vor atinge 31,8 miliarde de euro anual până în 2025 (Fiţa 2009). 2

Partea personală Motivaţia studiului Cunoaşterea factorilor ce influenţează masa osoasă şi posibilitatea determinării densităţii minerale osoase este deosebit de importantă, deoarece ne ajută la prevenirea apariţiei osteoporozei la pacienţii cu risc sau tratarea acesteia, evitând astfel apariţiei unei posibile fracturi cu toate consecinţele ce decurg ulterior. În ultimile decenii osteoporoza a devenit o importantă problemă de sănătate publică, cu repercursiuni majore asupra morbidităţii şi mortalităţii. Cunoscând costurile extrem de mari ale tratamentului pentru osteoporoză, incidenţa mare a osteoporozei, mortalitatea ridicată legată în special de fractura de şold, precum şi alterarea calitaţii de viaţă a persoanelor diagnosticate cu osteoporoză, considerăm oportună încercarea de a depista eventualii factori ce pot influenţa metabolismul osos şi cum pot fi ei modificaţi astfel încât să putem preveni sau întârzia scăderea masei osoase. În literatura de specialitate sunt multiple studii care subliniază influenţa pe care o are ţesutul adipos asupra metabolismului osos, obezitatea fiind considerată ca un factor protectiv în osteoporoză, fracturile osteoporotice fiind corelate invers cu BMI. Efectul protectiv al obezităţii pe os poate fi explicat prin de efectul de masă, stress-ul gravitaţional stimulând formarea osoasă (Leslie 2008). Adipocitele şi osteoblastele au origine mezenchimală comună, astfel încât legătura dintre ţesutul adipos şi sistemul locomotor ar putea depăşi interferenţa pur mecanică. Ţesutul adipos reprezintă un izvor hormonal ce ar putea influenţa metabolismul osos (Breitling 2009). Adipocitul poate sintetiza prin aromatizare estrogeni din precursori androgenici (Dieudonné 2006), putând fi o resursă estrogenică importantă în protejarea masei osoase la femeile postmenopauzale (Vulpoi 2002). Adipocitul secretă hormoni peptidici specifici, numiţi adipocitokine (Breitling 2009). Acestea acţionează pe receptori proprii, cu localizări şi efecte multiple, încă parţial neelucidate. Precizarea rolul diferitelor compartimente corporale, masă slabă, masă de ţesut adipos asupra masei osoase şi a turnoverului osos, precum şi elucidarea relaţiei între masa osoasă şi factorii 3

hormonali ca leptina şi adiponectina, IGF-1, testosteron, estronă, estradiol, poate avea impact asupra unor noi modalităţi de prevenţie şi tratament. Ipoteza cercetării Informaţiile teoretice ne aduc date importante legate de multitudinea de factori ce pot influenţa masa osoasă. Osul e un ţesut viu, în continuă remodelare, esenţial adaptării scheletului la solicitările mecanice. Procesul de remodelare osoasă poate fi afectat oricând în timpul vieţii de diverşi factori, alterând balanţa dintre formare şi resorbţie osoasă. În mod fiziologic odată cu înaintarea în vârstă, liza osoasă depăşeşte formarea osoasă, ajungându-se la demineralizare şi implicit la scăderea calităţii osoase şi creşterea riscului de fractură, fenomen cunoscut sub numele de osteoporoză (Seeman 2008). Ipoteza cercetării a plecat de la ideea că greutatea corporală influenţează metabolismul osos atât printr-un efect direct, prin stresul gravitaţional, dar şi printr-un efect modulat hormonal. S-a pornit de la premiza că analizănd interrelaţia dintre greutatea corporala şi DMO, dar şi dintre diverse compartimente ale organismului, masa grasă, masă slabă, precum şi diverşi factori hormonali corelaţi masei slabe şi musculare sau factori hormonali secretaţi de ţesutul adipos, am afla date noi care să ne ajute în prezervarea masei osoase la anumite categorii populaţionale şi în anumite perioade ale vieţii. Obiectivele studiului În acestă lucrare ne-am propus să analizăm efectul factorilor ponderali, de compoziţie corporală, şi hormonali asociaţi, implicaţi în metabolismul osos, precum şi ierarhizării importanţei acestora în subgrupuri de vârstă şi greutate corporală. Obiectivul principal a fost acela de a evaluarea rolului predictiv al greutaţii corporale asupra masei osoase la femei pe întregul lot şi pe grupuri de vârstă şi greutate şi de a evaluarea rolului predictiv al diverselor compartimente corporale, masă slabă versus 4

masă de ţesut adipos, asupra masei osoase şi importanţa lor relativă pe grupe de vârstă. Ulterior ne-am propus ca obiective secundare să evaluăm relaţia dintre masa ţesutului adipos şi nivelul de adipocitokine, a rolului predictiv asupra achiziţiei de masă osoasă a factorilor hormonali corelaţi masei slabe şi musculare - IGF1 şi testosteronul, precum şi evaluarea rolului predictiv asupra achiziţiei de masă osoasă a factorilor hormonali corelaţi ţesutului adipos - estradiolul, estrona, leptina, adiponectina. Pacienţi şi metodă Pacienţi Lucrarea de faţă este structurată în două părţi. Prima parte este un studiu prospectiv care a urmărit 112 de paciente menopauzate internate în clinica de Endocrinologie Iaşi în perioada Ianuarie- Decembrie 2009 (menopauza reprezentând încetarea definitivă a menstruaţiei împreună cu întreg ansamblu de fenomene neurovegetative ce însoţesc încetarea definitivă a funcţiei ovariene). A doua parte a lucrării este un studiu prospectiv care a cuprins 67 de paciente pre şi postmenopauzate la care a existat posibilitatea unor investigaţii suplimentare, cercetările efectuate şi prezentate fiind parte integrantă a grantului câştigat prin concurs intern în cadrul UMF Grigore T. Popa Iaşi, denumit Influenţa greutăţii şi a compoziţiei corporale asupra metabolismului osos - efect direct sau modulat hormonal?, condus de Dr. D. Brănişteanu. Prin premenopauză se înţelege perioada în care ciclul menstrual este neregulat, şi precede instalarea menopauzei, se însoţeşte de apariţia ciclurilor menstruale neregulate şi a episoadelor de amenoree împreună cu diverse simptome datorate dispariţiei progresive a efectului estrogenic protector. Prima parte a studiului a împărţit femeile menopauzate în funcţie de scorul T lombar (obţinut în urma efectuării osteodensitometriei prin absorbţiometriei dublă cu raze X-DXA), în patru grupuri: grupul A format din 33 de paciente cu osteoporoză, grupul B cu 79 de paciente fără osteoporoză, care ulterior a fost împărţite în funcţie de DMO în grupul B1 cuprinzând 49 de paciente 5

cu osteopenie şi grupul B2 incluzând 30 de paciente cu densitate minerală osoasă normală. A doua parte a studiului a fost realizat pe 67 de voluntare, ce au fost împărţite în două loturi mari, lotul C cuprizând 31 de femei premenopauzate şi lotul D ce conţine 37 de femei postmenopauzate. Ulterior loturile au fost subîmpărţite în funcţie de BMI, în sublotul C1 (16 paciente) cu un BMI inferior sau egal la 24,9 kg/m 2 şi sublotul C2 (15 paciente) cu un BMI superior de 25 kg/m 2. La rândul lor femeile postmenopauzate au fost împărţite funcţie de BMI în sublotul D1 (8 paciente) cu BMI < 24,9 kg/m 2 şi sublotul D2 (16 paciente) cu BMI mai mare sau egal de 25 kg/m 2. Criterii de includere În primul studiu criteriile de includere au fost: - femei aflate în postmenopauză (peste un an de la instalare menopauzei) - femei ce nu au fost explorate anterior prin osteodensitometrie DXA - rasă caucaziană În al doilea studiu criteriile de includere au fost: I - femei aflate în postmenopauză (peste un an de la instalare) - rasă caucaziană II - femei premenopauzate fără istoric de osteoporoză - rasă caucaziană Criterii de excludere Criteriile de excludere au fost aceleaşi atât pentru prima parte a studiului, cât şi pentru a doua parte: 1. osteoporoza sub tratament, altul decât calciu şi vitamina D, pe o perioadă mai lungă de 5 ani, pentru voluntarii aflaţi sub tratament pe o perioadă mai scurtă nu se vor lua în considerare parametrii de turnover osos 2. traumatisme osoase recente severe 3. femei sub terapie de substituţie hormonală 4. afecţiuni care pot influenţa turnoverul osos: - diabetul zaharat sub medicaţie - afecţiuni hepatice sau renale severe 6

- hipertiroidie sau antecedente de hipertiroidie în perioada postmenopauzală, hipertiroidia iatrogenă, tratamentul supresiv la pacientii operaţi de cancer tiroidian - hiperparatiroidism primar - deficit de hormon de creştere GH congenital sau dobîndit - hipogonadism substituit sau nu din copilărie cu incapacitatea declanşării spontane a pubertăţii - sindrom Cushing, terapie corticoidă mai lungă de un an - malabsorbţie severă sau anorexie nervoasă. Metodă Pacientele au fost supuse unei anamneze riguroase şi unui examen clinic complet. În cadrul primului studiu parametrii urmăriţi la fiecare pacientă au fost: - vârsta - vârsta de instalare a menopauzei - înălţime (m), greutate (kg), BMI (body mass index) (kg/m 2 ), - densitatea minerală ososă (DXA, Hologic). Osteodensitometru DXA Hologic folosit în studiu este un model DELPHI (2002), soft 11.1, manevrat de doi tehnicieni omologaţi cu experienţă, cu o evaluare a compozitie corporală întreg corpul,,whole body în 5 minute. Exprimarea valorilor densităţii minerale osoase se face prin raportarea la măsurătorile unor grupe semnificative de subiecţi, femei şi bărbaţi, de diverse vârste şi rase: scorul Z reprezintă raportarea la aceeaşi grupă de vârstă, scorul T reprezintă raportarea la valorile individului tânăr sănătos (25 de ani). Diagnosticul de osteoporoză este definit ca un scor T sub - 2,5 DS (WHO, 1994). DMO pentru osul normal este peste 1 DS, între -1 DS şi - 2,5 DS folosindu-se termenul de osteopenie. În studiu densitatea minerală osoasă a fost măsurată la nivelul coloanei lombare L1-L4. Primul studiu a fost unul preliminar, pornind de la aceste date s-a extins cercetarea şi s-a realizat un studiu ce a inclus de această dată şi femei premenopauzate. Voluntarii sunt persoane de sex feminin, ce au semnat un consimţământ informat. 7

Protocol de investigaţii Au fost înrolaţi între 1 şi 3 voluntari pe zi, între luni şi vineri, în prealabil programaţi. În ziua programării pacienţii au fost examinaţi clinic, au fost cântăriţi folosind o balanţă electronică, greutatea fiind expromată în kilograme (kg) şi măsuraţi cu ajutorul unui taliometru, talia fiind exprimată în metri (m).ulterior s-au recoltat a jeun 10 ml de sânge, centrifugat, iar serul a fost stocat la - 30 de grade, până în momentul evaluării biologice. După recoltare voluntarii au fost supusi masurătorii DXA, absorbţiometria duală cu raze X. Parametrii investigaţi la fiecare voluntar au fost: - compoziţia corporală (DXA, Hologic) * masa de ţesut slab sau adipos (kg) * procentajul de ţesut slab sau adipos % - DMO densitatea minerală osoasă g/cm 2 - scor Z (numarul de DS faţă de DMO medie pentru acelaşi sex şi aceeaşi vărstă pentru masa caucaziană) - scor T (numărul DS faţă de DMO medie la vârsta de 25 de ani pentru acelaşi sex si rasă caucaziană), la nivelul vertebrelor L1-L4. Investigaţii hormonale Dozarea plasmatică a testosteronului s-a efectuat prin ELISA (NovaTec Immundiagnostica GmbH, Dietzenbach, Germany) cu coeficient de variaţie intradeterminări de 4,6% şi coeficient de variaţie interdeterminări de 7,5%. Sensibilitatea este de 0,075 ng/ml, iar valorile normale au fost cuprinse între 0,2-1,2 ng/ml. Adiponectina şi leptina au fost determinate cantitativ prin metode ELISA utilizând kituri Quantiquine cu sensibilitate înaltă (R&D System Inc., Minneapolis, MN, USA). Coeficientele de variaţie intra- şi inter-determinări pentru adiponectină (Quantiquine Human Total Adiponectin Immunoassay) a fost mai mici de 6,9%, cu o sensibilitate de 0,246 ng/ml, iar valorile normale au fost cuprinse între 0,865-21,424 ng/ml. Leptina (Quantiquine Human Total Leptin Immunoassay) coeficientele de variaţie intra- şi inter-determinări au fost mai mici de 5,4%, cu o sensibilitate de 7,8 pg/ml şi cu valori normale cuprinse între 3,877-77,273 ng/ml. 8

Dozarea plasmatică a IGF-1 s-a efectuat prin ELISA (Demeditec Diagnostics GmbH, Kiel, Germany), cu coeficiente de variaţie intra- şi inter-determinări mai mic de 7,22% cu o sensibilitate de 1,292 ng/ml, cu valori normale cuprinse între 150-350 ng/ml. Dozarea plasmatică a estronei s-a efectuat prin ELISA (NovaTec Immundiagnostica GmbH, Dietzenbach, Germany) cu coeficient de variaţie intradeterminări de 4,8% şi coeficient de variaţie interdeterminări de 8,8%. Sensibilitatea este de 1pg/ml, iar valorile normale au fost cuprinse între 25-350 pg/ml. Dozarea plasmatică a estradiolului s-a efectuat prin ELISA (NovaTec Immundiagnostica GmbH, Dietzenbach, Germany) cu coeficiente de variaţie intradeterminări şi interdeterminări mai mici de 10%. Sensibilitatea este de 8,68 pg/ml, iar valorile normale pentru menopauză au fost considerate sub 60 pg/ml. Activitatea fizică a fost evaluată prin completarea unui chestionar de activitate fizică tradus în română şi validat (GP physical activity questionnaire) - http://www.patient. co. uk/showdoc/27001115/ (Anexa 2). Aceste chestionare lasă pacientul să îşi autoevalueze activitatea fizică pe care o implică munca acestuia, să îşi aprecieze ritmul de mers şi să aprecieze câte ore de activitate fizică face pe perioada unei săptămâni. BMI a fost calculat ca raportul dintre greutate (kg)şi înălţimea la pătrat (m 2 ). Un BMI între 20 si 24,9 kg/m 2 este considerat normal (World Helth Organisation WHO ), între 25 şi 29,9 kg/m 2 a fost considerat ca index pentru suprapondere, iar peste 30 kg/m 2 a fost considerat diagnostic pentru obezitate. Obezitatea a fost clasificată în gradul I BMI între 30 şi 34,9 kg/m 2, gradul II BMI între 35 şi 39,9 kg/ m 2 şi gradul III sau obezitate morbidă BMI peste 40 kg/ m 2 (WHO 1995). 9

REZULTATE Relaţia dintre diverşi parametri la pacientele din lotul A şi lotul B Relaţia dintre vârstă şi parametri clinici şi paraclinici la pacientele din loturile A şi B Analizând relaţia dintre vârsta pacientelor şi diversi parametri clinici şi paraclinici (Tabel B17), s-a constatat că la lotul A există o corelaţie negativ semnificativă între vârstă şi BMI (r = -0,614, p = 0,044) şi o corelaţie negativă, dar nesemnificativă (r = -0,429, p = 0,189) între vârstă şi scorul T lombar la lotul A. În schimb la lotul B corelaţia între vârstă şi BMI este pozitivă, dar nesemnificativă (r = 0,004, p = 0,973), iar vârstă şi T scor lombar există o corelaţie negativă, nesemnificativă (r = -0,144, p = 0,206). Tabel B17. Relaţia dintre vârstă şi diverşi parametri la lotul A şi lotul B Vârsta versus r P BMI Lot A -0,614 0,044 Lot B 0,004 0,973 Tscor lombar Lot A -0,429 0,189 Lot B -0,144 0,206 În schimb când s-a urmărit corelaţia dintre BMI şi scorul T lombar, s-a observat că există o corelaţie negativă şi nesemnificativă pentru lotul A (r = -0,175, p = 0,607), pe când pentru lotul B această corelaţie este pozitivă si semnificativă (r = 0,329, p =0,003). De menţionat că, deşi corelaţia este semnificativă statistic, ea este slabă (r < 0,4). Al doilea studiu urmăreşte voluntare pre sau postmenopauzate la care s-au facut explorări suplimentare şi s-au urmărit mai mulţi parametri ce influenţează masa osoasă, cum ar fi 10

masa slabă, masa grasă, adiponectina, leptina, IGF-1, testosteronul, estrona, estradiolul, activitatea fizică. Repartiţia a fost făcută pe grupuri de vârstă în premenopauzale şi postmenopauzale (peste un an de la instalare)şi pe grupuri de greutate în normoponderale IMC sub 25 kg/m 2, supraponderale IMC între 25 şi 30 kg/m 2, obeze IMC peste 35 kg/m 2 Ele au fost împărţite în lotul C femei premenopauzate (31de femei) şi lotul D femei postmenopauzate (34 de femei). Acestea la rândul lor funcţie de BMI în sublotul C1 sub şi normoponderale (16 paciente) şi C2 supraponderale şi obeze (15 paciente). Lotul D a fost la rândul său împărţit funcţie de BMI în sublotul D1 normo sau subponderale (8 paciente) şi D2 supraponderale si obeze (26 de paciente). Relaţia dintre BMI şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D Analizînd relaţia dintre BMI şi diverşi parametri paraclinici (Tabel B34), s-a constatat că există între BMI şi leptină o corelaţie pozitivă, puternic semnificativă atăt la lotul C (r = 0,693, p = 0,000), cât şi la D (r = 0,704, p = 0,000 ) Corelaţia este puternică r > 0,6. Între adiponectină şi BMI există o corelaţie negativă semnificativă, atât la lotul C (r = -0,566, p = 0,003), cât şi la lotul D (r = -0,479, p = 0,011). Corelaţia este moderată. Testosteronul prezintă o corelaţie slab semnificativă doar pentru lotul C (r = 0,371, p = 0,068). Masa grasă prezintă o corelaţie pozitivă foarte puternică semnificativă, atât pentru lotul C (r = 0.963, p = 0,000), cât şi pentru lotul D (r = 0,934, p = 0,000). Aceleaşi corelaţii pozitive foarte puternic semnificative sunt şi în ceea ce priveşte masa slabă, atât pentru lotul C (r = 0,830, p = 0,000), cât şi pentru lotul D (r = 0,810, p = 0,000). La pacientele din lotul C există o corelaţie pozitivă moderat semnificativă pentru BMD (r = 0,460, p = 0,011), scor T lombar (r = 0,458, p = 0,009), scor Z lombar (r = 0,510, p = 0,003 ), cât şi pentru lotul D, dar aici există o corelatie pozitivă puternic semnificativă pentru BMD (r = 0,631, p = 0,000), pentru scor T lombar (r = 0,653, p = 0,000) şi pentru scor Z lombar (r = 0,632, p = 0,000). 11

Tabel B34. Relaţia dintre BMI şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D BMI versus Lot C Lot D r R 2 P r R 2 p Leptină 0,693 0,4804 0,000 0,704 0,4959 0,000 Adiponectină - 0,003-0,011 0,3198 0,2298 0,566 0,479 IGF1 0,045-0,908 0,404 0,1636 0,0005 0,023 Testosteron 0,371 0,1378 0,068 0,229 0,0525 0,250 Estronă 0,098 0,0097 0,640 0,036 0,0013 0,859 Estradiol 0,386 0,1488 0,057 0,222 0,0493 0,266 Masa grasă 0,963 0,9277 0,000 0,934 0,8717 0,000 Masa slabă 0,830 0,6887 0,000 0,810 0,6558 0,000 DMO 0,460 0,2120 0,011 0,631 0,3982 0,000 Scor T 0,009 0,000 0,458 0,2102 0,635 0,4035 lombar Scor Z 0,003 0,000 0,510 0,2606 0,632 0,4000 lombar Relaţia dintre leptină şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D Urmărind diferenţele statistic semnificative dintre cele două loturi (Tabel B35), am observat că între leptină şi testosteron există o corelaţie pozitivă moderat semnificativă la lotul C, nesemnificativă la lotul D (r = 0,408, p = 0,043). Corelaţii pozitive foarte puternic semnificative se întâlnesc între leptină şi masa grasă atât pentru lotul C (r = 0,811, p = 0,000 ), cât şi corelaţii puternice pentru lotul D(r = 0,657, p = 0,000). De asemeni se înregistrează corelaţii pozitive semnificative, moderată între leptină şi masa slabă, atât pentru lotul C (r = 0,530, p = 0,000), cât şi puternică pentru lotul D (r = 0,758, p = 0,000). Corelaţii pozitive puternic semnificative se înregistrază între leptină şi scor T lombar pentru lotul D (r = 0,685, p = 0,000) aceeaşi corelaţie pozitivă puternic semnificativă se înregistrează şi între leptină şi scor Z lombar pentru lotul D (r = 0,714, p = 0,000). 12

Tabel B35. Relaţia dintre leptină şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D Leptină Lot C Lot D versus r R 2 p r R 2 P Adiponectină - - 0,499 0,1410 0,064 0,0185 0,375 0,136 IGF1-0,057 0,164 0,0269 0,434 0,1370 0,370 Testosteron - 0,823 0,408 0,1665 0,043 0,0020 0,045 Estronă - 0,943 0,059 0,0035 0,777 0,0002 0,014 Estradiol 0,342 0,1171 0,094 0,094 0,0089 0,640 Masa grasă 0,811 0,6583 0,000 0,657 0,4316 0,000 Masa slabă 0,530 0,2814 0,006 0,758 0,5746 0,000 DMO 0,242 0,0606 0,244 0,684 0,4683 0,000 Scor T 0,000 0,247 0,0610 0,234 0,685 0,4686 lombar Scor Z 0,250 0,0626 0,228 0,714 0,5093 lombar 0,000 Relaţia dintre adiponectină şi parametrii pacientele din lotul C şi D paraclinici la Comparând relaţia adiponectină şi diverşi parametrii paraclinici din lotul C şi D (Tabel B36), am observat că există o corelaţie negativă moderat semnificativă între adiponectină şi IGF1 (r = -0,405, p = 0,045), între estradiol şi adiponectină( r = -0,402, p = 0,046), şi corelaţii negative puternic semnificative între scor T lombar şi adiponectină (r = - 0,727, p = 0,000), cât şi pentru scor Z lombar şi adiponectină (r = - 0,705, p = 0,000) pentru lotul C, nu şi pentru lotul D. Doar masa grasă şi masa slabă sunt corelate atât pentru lotul C, cât şi pentru lotul D, corelaţia fiind negativă, puternic semnificativă pentru masa grasă pentru lotul C (r = -0,623, p = 0,001) şi pentru lotul D (r = -0,553, p = 0,003 ). Pentru masa slabă corelaţia 13

este negativă puternic semnificativă pentru lotul C (r = -0,611, p = 0,001) şi corelaţie negativă slab semnificativă pentru lotul D (r = - 0,389, p = 0,045). Tabel B36. Relaţia dintre adiponectină şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D Adiponectină Lot C Lot D versus r R 2 p r R 2 p IGF1 - - 0,230 0,1637 0,045 0,0571 0,405 0,239 Testosteron - - 0,473 0,1222 0,087 0,0208 0,350 0,144 Estronă - - 0,473 0,0066 0,699 0,0208 0,081 0,144 Estradiol - - 0,480 0,1615 0,046 0,0202 0,402 0,142 Masă grasă - - 0,003 0,3886 0,001 0,3054 0,623 0,553 Masă slabă - - 0,045 0,3736 0,001 0,1511 0,611 0,389 DMO - - 0,079 0,5353 0,000 0,1159 0,732 0,340 Scor T - - 0,081 0,5291 0,000 0,1171 lombar 0,727 0,342 scor Z lombar - - 0,190 0,4971 0,000 0,0678 0,705 0,260 Relaţia dintre IGF 1 şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D Urmărind relaţia dintre IGF1 şi diverşi parametri paraclinici la lotul C şi D (Tabel B37), am observat că există corelaţii doar la lotul C, o corelaţie pozitivă puternic semnificativă cu estradiolul (r = 0,605, p = 0,001), şi corelaţii pozitive moderat semnificative între IGF1 şi masa grasă (p = 0,411, p = 0,041) la lotul C, între IGF1 şi masa slabă (r = 0,505, p = 0,010), între IGF1 şi T scor lombar (r = 0,437, p = 0,029), între IGF1 şi Z scor lombar (r = 0,431, p = 0,032). 14

Tabel B37. Relaţia dintre IGF1 şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D IGF1 Lot C Lot D versus R R 2 p r R 2 P Testosteron 0,181 0,0326 0,388 0,036 0,0013 0,861 Estronă 0,035 0,0012 0,870-0,333 0,1109 0,090 Estradiol 0,605 0,3661 0,001-0,169 0,0286 0,399 Masă grasă 0,411 0,1688 0,041 0,055 0,0030 0,788 Masă slabă 0,505 0,2546 0,010-0,203 0,0411 0,310 DMO 0,439 0,1931 0,027-0,241 0,0579 0,228 scor T 0,229 0,437 0,1911 0,029-0,240 0,0574 lombar scor Z 0,142 0,431 0,1854 0,032-0,291 0,0844 lombar Relaţia dintre testosteron şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D Privind relaţia testosteron şi diverşi parametri paraclinici în loturile C şi D, am observat că există corelaţii pozitive moderat semnificative între testosteron şi estronă, pentru lotul D (r = 0,552, p = 0,003), cât şi între testosteron şi estradiol, corelaţii pozitive puternic semnificative atât pentru lotul C (r = 0,686, p = 0,000), cât şi pentru lotul D (r = 0,639, p = 0,000). Între testosteron şi masa grasă există o corelaţie pozitivă moderat semnificativă (r = 0,448, p = 0,025), doar pentru lotul C. Relaţia dintre estronă şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D Comparând estrona cu diverşi parametri din lotul C şi D am observat că există o corelaţie pozitivă puternic semnificativă (r = 0,689, p = 0,000), doar între estronă şi estradiol şi doar pentru lotul D. 15

Relaţia dintre estradiol şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D În ceea ce priveşte relaţia dintre estradiol şi diverşi parametri din lotul C şi D, am observat că există o corelaţie pozitivă moderat semnificativă între estradiol şi masa slabă (r = 0,469, p = 0,018) doar la lotul C. Relaţia dintre activitatea fizică şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D S-a urmărit relaţia activităţii fizice şi a diversilor parametri din loturile C şi D, şi s-a constat că există o corelaţie negativă moderat semnificativă între activitatea fizică şi leptină (r = -0,526, p = 0,007), doar pentru lotul C. De asemenea există o corelaţie negativă slab semnificativă între activitatea fizică şi masa grasă, dar doar pentru lotul D (r = -0,339, p = 0,050). Relaţia dintre T scor lombar şi parametri paraclinici la pacientele din lotul C şi D Am urmărit relaţia scor T lombar, masă grasă (r = 0,463, p = 0,009), şi scor T lombar şi masa slabă (r = 0,630, p = 0,000) la femeile premenopauzate, cât şi relaţia scor T lombar, masă grasă (r = 0,643, p = 0,000), şi scor T lombar masa slabă (r = 0,746, p = 0,000) la cele postmenopauzate şi am observat că există o corelaţie pozitivă semnificativă (Tabel B42) Tabel B42. Relaţia dintre scor T lombar şi masă grasă / masă slabă la pacientele din loturile C şi D Scor T lombar versus Masă grasă Masă slabă Lot C Lot D r R 2 p r R 2 P 0,463 0,009 0,643 0,000 0,2144 0,4140 0,630 0,000 0,746 0,000 0,3970 0,5561 16

Relaţia dintre scor Z lombar şi parametrii paraclinici la pacientele din lotul C şi D Am constatat că există, de asemeni, o corelaţie pozitivă semnificativă între scorul Z lombar şi masa grasă la lotul C (r = 0,491, p = 0,005), cât şi la lotul D (r = 0,607, p = 0,000), precum şi între scor Z lombar şi masa slabă atât la lotul C (r = 0,680, p = 0,000), cât şi la lotul D (r = 0,734, p= 0,000). Dacă corelaţia este moderată între scor Z şi masa grasă la lotul C, în celelalte trei cazuri este puternic semnificativă. Discuţii Conţinutul mineral osos este puternic influenţat de menopauză şi de depleţia estrogenică. Osul trabecular este caracterizat prin turnover crescut, vertebrele fiind primele oase unde pierderea minerală devine semnificativă dupa menopauză (Genant, Jiang 2006, Gong şi colab.1996). Femeile postmenopauzale netratate pierd aproximativ 5 procente din continutul mineral osos în primii 3 ani după menopauză (Gong şi colab. 1996). În ultimii ani au fost publicate multiple studii clinice ce arată legatura între masa osoasă, compoziţia corporală şi parametrii hormonali. Concluziile sunt că greutatea corporală are un efect predictiv important asupra masei osoase. Reid a studiat relaţia între ţesutul adipos şi os. Astfel autorul arată în lucrarea sa că greutatea corporală are impact atât asupra turnoverului osos cât şi asupra densităţii osoase, fiind un important factor de risc pentru fracturile vertebrale şi de şold. Greutatea corporale influenţează atât prin masa grasă cât şi prin masa slabă densitatea minerală osoasă. Masa grasă acţionează prin mai multe mecanisme, odată prin presiunea scheletală ce o exercită, apoi prin asocierea cu secreţia de hormoni activi pe os de către celulele beta pancreatice ca insulina, amilina, precum şi secreţia de către adipocite: a estrogenilor şi leptinei (Reid 2008). Greutatea şi indicele de masă corporală sunt factori predictivi pozitivi ai masei osoase la adult, sugerând ideea că cine este supraponderal sau obez ar putea avea un risc mai scăzut de osteoporoză, iar alte studii susţin că masa corporală scazută este un 17

factor independent de risc pentru osteoporoză la femeile pre şi postmenopauzale (Guerrini şi colab. 2008). Totuşi, studii recente sugerează că la copii şi adolescenţi, obezitatea este asociată cu masă osoasă mai scăzută decât la normoponderali (Wang şi colab. 2005). Alţi autori sugerează că masa corporală influenţează conţinutul mineral osos (Gueguen şi colab.1995). Femeile obeze postmenopauzale au o medie a densităţii minerale osoase lombare care se suprapune cu femeile premenopauzale. Riscul de osteoporoză la femeile postmenopauzale pare să fie scazut de greutatea corporală mare (Guerrini şi colab. 2008). Actual este mai puţin clar modul în care diferite compartimente ale organismului influenţează masa osoasă, uneori rezultatele diferitelor studii fiind conflictuale. Datele din literatură demonstrează că masa slabă este un factor de predicţie mai bun pentru masa osoasă decât masa grasă şi greutatea corporală totală, atât la femeile pre cât si postmenopauzale. Alţi autori descriu masa slabă ca fiind mai predictivă la femei decât la bărbaţi (Jankowska şi colab. 2001, Jee şi colab. 2011). O masă musculară mai mare corelată cu activitatea fizică va favoriza achiziţia de masă ososă la persoane tinere (Jiang şi colab. 2007, Jurimae şi colab. 2006). Masa musculară nu este doar dependentă de activitatea fizică, dar şi de hormonii care au efect direct pe os, ca IGF1 şi testosteronul (Jurimae şi colab. 2007, Harris şi colab. 1999). Date în ceea ce priveşte ţesutul adipos şi osul sunt încă şi mai conflictuale, anumiţi autori sugerează că masa grasă pare să fie mai importantă în predicţia masei osoase, în special la femei postmenopauzale (Heiss şi colab.1995). Acest efect poate fi mediat de adipocitokine (Herzog 2003) sau de rezervorul estrogenic extragonadal reprezentat de adipocite (Himms-Hagen şi colab.1999). Adipocitele şi osteoblastele au origini mezenchimale comune. Ţesutul adipos reprezintă un important rezervor hormonal ce influenţează metabolismul osos (Christian şi colab.1989, Clifford 2011, Cooper şi colab. 1992). 18

Aceşti hormoni au receptori specifici localizaţi în multiple ţesuturi şi având multiple efecte parţial neelucidate. Adipocitul poate sintetiza prin aromatizare estrogeni din precursori androgenici putând fi o sursă estrogenică importantă în protejarea masei osoase la femeile postmenopauzale (Brănişteanu şi colab. 2002). Adipocitul secretă hormoni peptidici specifici, numiţi adipocitokine (Breiting 2009). Leptina influenţează comportamentul alimentar prin mecanisme centrale via conexiunilor hipotalamice (Elefteriou şi colab. 2005). Leptina este considerată în prezent ca fiind un mediator între adipocite şi metabolismul osos (Huang şi colab. 2001, Hutano şi colab. 2009). Receptorii pentru leptina au fost descrişi pe osteoblaşti, dar în vitro şi în vivo efectele asupra metabolismului sunt multiple şi frecvent antagoniste (Chikayu şi colab. 2001). Este demonstrat că leptina stimulează formarea osoasă prin mecanism direct, dar inhibă recrutarea precursorilor osteoclastici (Farooqi, O Rahilly 2009, Filip şi colab. 2009). Totuşi efectul central al leptinei prin stimularea sistemului nervos simpatic cauzeaza demineralizarea osoasă la modelele animale (Elefteriou şi colab.2005). Efectul leptinei pe os este complicat, dar rolul stimulativ central pe axa somatotropă şi inhibiţia neuropeptidului Y stimulează acumularea masei osoase. Efectele pleiotrope exercitate de leptină pe os poate fi explicat în mod parţial de studiile clinice (Fitzpatrick şi colab.2012). Anumite efecte ale leptinei devin mai importante în momente critice pentru os ca pubertatea sau după menopauză (Jankowska şi colab. 2001, Jee şi colab. 2011) Efectele benefice ale leptinei pe os au fost descrise în diferite studii (Herzog 2003, Himms-Hagen 1999), astfel pe când unii au găsit leptinei legături strânse cu masa grasă, alţii au arătat că leptina normalizată la unitatea de masă grasă nu ar avea impact direct pe os sau chiar ar exista corelaţii negative (Dieudonne şi colab. 2006). În vitro şi la modelele animale, adiponectina pare a avea efecte directe mediate de receptorii situaţi pe osteoblast, determinând creşterea turnoverului osos cu predominanţa activităţii osteoclastice, posibil asociată pierderii de masă osoasă (Chikazu şi colab.2001). 19

Efectele observate in vitro au fost confirmate de unele studii clinice (Farooqi 2009). FRAX instrumentul OMS de calculare a riscului de fractură nu a fost folosit intrucât acesta nu era validat pentru România atunci când a fost făcut studiul de faţă. În schimb pacientele înscrise în al doilea studiu au răspuns la un chestionar în care au precizat ce tip de activitate fizică implică munca lor, care este ritmul de mers, câte ore de activitate fizică au fost făcute pe perioada ultimei săptămâni. În funcţie de răspunsul dat pacientele au fost împărţite în persoane inactive, moderat inactive, moderat active şi active. Lucrarea de faţă este structurată în două părţi. Într-o primă parte au fost analizate comparativ caracteristicile paraclinice pentru două loturi de femei aflate în postmenopauză, unele cu osteoporoză lotul A si altele fără osteoporoză lotul B, subîmpărţite în sublotul B1 cu osteopenie şi sublotul B2 cu densitate minerală normală. S-a observat că pacientele cu osteoporoză au o vârstă mai înaintată decât cele cu DMO normală (63 versus 56,8 ani), cel mai bine reprezentat fiind grupul de peste 65 de ani, aproximativ 45,4%. Pacientele fără osteoporoză au un BMI mai crescut (30,13 kg/m 2 versus 25,25 kg/ m 2 ). Intervalul de timp scurs de la instalarea menopauzei pare să nu fi influenţat DMO, neexistând diferenţe semnificative între vârsta de instalare a menopauzei la pacientele cu osteoporoză şi cele cu DMO normală (50,7 versus 47,09 ani). S-a observat că urmărind doar BMI şi vârsta pacientei sau intervalul scurs de la instalare a menopauzei nu reuşim să explicăm de ce unele paciente dezvoltă osteoporoză şi altele nu, pacientele cu osteoporoză aveau BMI mai scăzut faţă de cele cu osteopenie sau cu DMO normală, dar în aceelaşi timp intervalul scurs de la instalare a menopauzei era mai mic la pacientele din grupul A faţă de cele din grupul B. Pornind de la aceste date s-au făcut investigaţii suplimentare evaluându-se leptina, adiponectina, IGF 1, estrona, estradiolul, testosteronul, masa grasă, masa slabă, scor T lombar, scor Z lombar, la un lot de femei premenopauzate lotul C (31 de paciente), subîmpărţit funcţie de BMI în sub şi normoponderale lotul C1 (16 paciente) şi lotul C2 supraponderale şi obeze (15 paciente), şi un lot de 34 de femei postmenopauzate lotul D, împărţit funcţie de BMI în 20

lotul D1 format din 8 femei sub şi normoponderale şi lotul D2 cuprinzând 26 de femei supraponderale şi obeze. S-a pornit de la premiza că, analizând interelaţiile dintre diferiţi hormoni, relaţia acestora cu masa grasă, masa slabă, scor T lombar sau scor Z lombar, am putea afla date noi despre factorii implicaţi în scăderea densităţii minerale osoase, putând influenţa evoluţia acesteia. BMI Greutatea şi indicele de masă corporală sunt factori predictivi pozitivi ai masei osoase la adult, sugerând ideea că cine este supraponderal sau obez ar putea avea un risc mai scăzut de osteoporoză. Totuşi, studii recente sugerează că la copii şi adolescenţi, obezitatea este asociată cu masă osoasă mai scăzută decât la normoponderali (Wang şi colab.2005). Pe întregul grup de voluntare s-a observat că BMI este corelat pozitiv cu DMO, scor T şi scor Z lombar. Cea mai buna corelaţie a fost atinsă pentru scorul Z, deoarece acest parametru a exclus influenţa vârstei asupra osului. Pentru întregul grup de femei există o corelaţie pozitivă între DMO şi BMI (r 2 = 0,1458), de asemeni există o corelatie pozitivă între scor T şi BMI (r 2 = 0,1487). În lotul D se observă că femeile postmenopauzale obeze, IMC peste 30 kg/m 2, au o DMO lombară semnificativ mai mare decât a celor normoponderale şi comparabilă cu DMO femeilor premenopauzale (lot C). Femeile postmenopauzale cu BMI <25 kg/ m 2 (lot D1) au avut DMO semnificativ mai mică decât cea a femeilor premenopauzale indiferent de greutate (p < 0,05). Analizînd relaţia dintre BMI şi diversi parametri paraclinici, s-a constatat că există o corelaţie pozitivă puternic semnificativă, între BMI şi leptină atât la lotul C (r = 0,693, p = 0,000 ), cât şi la D (r = 0,704, p = 0,000 ). Între adiponectină şi BMI există o corelaţie negativă semnificativă, atât la lotul C (r = -0,566, p = 0,003), cât şi la lotul D ( r = -0,479, p = 0,011). Corelaţia este moderată. Testosteronul prezintă o corelaţie slab semnificativă doar pentru lotul C (r = 0,371, p = 0,068). Masa grasă prezintă o corelaţie pozitivă foarte puternică semnificativă, atât pentru lotul C (r = 0,963, p = 0,000), cât şi pentru lotul D (r = 0,934, p = 0,000). Aceleaşi corelatii 21

pozitive foarte puternic semnificative sunt şi în ceea ce priveşte masa slabă, atât pentru lotul C (r = 0,830, p = 0,000), cât şi pentru lotul D (r = 0,810, p = 0,000). La pacientele din lotul C există o corelaţie pozitivă moderat semnificativă pentru DMO (r = 0,460, p = 0,011), scor T lombar (r = 0,458, p = 0,009), scor Z lombar (r = 0,510, p = 0,003 ), cât şi pentru lotul D, dar aici există o corelatie pozitivă puternic semnificativă pentru DMO (r = 0,631, p = 0,000), pentru scor T lombar (r = 0,653, p = 0,000) şi pentru scor Z lombar (r = 0,632, p = 0,000). Similar datelor din literatură (Schoenau, Fricke 2008) BMI se corelează pozitiv cu DMO, pacientele supraponderale sau obeze având o DMO mai mare decât cele sub sau normoponderale indeferent de statusul menopauzal. BMI se corelează pozitiv atât cu masa grasă, cât şi cu masa slabă, concordant cu datele din literatură (Leslie WD 2008) care arată că atât masa grasă, dar şi o masă slabă bine reprezentată au efect protector pe DMO. Leptina Leptina este primul hormon secretat de adipocite identificat, este un aminoacid cu 146 de proteine ce acţionează predominant ca un factor de semnalizare a tesutului adipos către sistemul nervos central, reglând aportul de alimente şi consumul energetic. Leptina, fie prin intermediul celulelor grase, fie prin intermediul osteoblastelor determină inhibarea osteoclastelor, prin stimularea de factori anti osteoclastogenici. Ea determină celulele osteoblastice sa sintetizeze IGF1 şi TGF β care la rîndul lor stimulează celulele osteoprogenitoare, stimulând mineralizarea matricei osoase, prevenind astfel suicidul apoptotic al osteoblastelor şi osteoclastelor (Thomas şi colab. 1999). Di Carlo şi colaboratorii au realizat o evaluare longitudională a nivelului seric al leptinei şi densitatea minerală osoasă la femei aflate în postmenopauză, ei concluzioneză că există o corelaţie între nivelul de leptină şi DMO în perioada de postmenopauză imediată, acestă corelaţie pierzându-se odată cu înaintarea în postmenopauză, independent de administrarea sau nu a terapiei de substituţie hormonală (Di Carlo şi colab 2006). Alte studii susţin că leptina ar fi 22

corelată cu masa grasă, şi nu ar avea impact osos direct (Di Carlo şi colab. 2007) sau chiar s -a observat un impact osos negativ, după ce a fost ponderată la masa grasă (Jiang şi colab. 2007). Di Carlo şi colaboratorii au realizat o evaluare longitudională a nivelului seric al leptinei şi densitatea minerală osoasă la femei aflate în postmenopauză. Au evaluat DMO totală, şi la nivele specifice şi au determinat nivelul seric de leptină la femei aflate în postmenopauză la care s-a administrat suplimente calcice, iar la altele terapie hormonala de substituţie. 44 de femai au fost incluse, 22 au primit suplimente calcice şi au fost împărţite în grupul A, şi 22 au primit transdermal 50 mg de 17 beta estradiol pe zi şi progesteron 5 mg pe zi, 12 zile pe lună în regim secvenţial, grupul B. La toate au fost determinate DMO la începutul studiului şi 12 luni după. După 12 luni, nivelul leptinei era semnificativ mai mare la grupul A decât în grupul B, în timp ce DMO era mai mic în grupul A comparativ cu grupul B. O corelaţie semnificativă a fost găsită între nivelul de leptină, BMI şi DMO total, la începutul studiului. După 12 luni leptina a fost corelată cu BMI în ambele grupuri, dar corelaţia cu DMO a dispărut. Acest studiu confirmă că există o corelaţie între nivelul de leptină şi DMO în perioada de postmenopauză imediată, acestă corelaţie pierzându-se odată cu înaintarea în postmenopauză, independent de administrarea sau nu a terapiei de substituţie hormonală (Di Carlo şi colab. 2007). Diferite rezultate, a priori contradictorii, au fost puse pe seama efectelor multiple antagonice ale leptinei asupra masei osoase (Martin şi colab.2007). Martine şi colaboratorii au studiat efectele opuse ale leptinei asupra densităţii minerale osoase. Ei au observat că leptina poate avea pe os fie efect negativ, fie efect pozitiv funcţie de nivelul de leptină. Au făcut două grupuri de studiu de şobolani, tratate cu două doze diferite de leptină. Grupul ce a primit doze mici de leptină a reuşit să prevină scăderea masei osoase, atât la nivelul osului trabecular cît şi la cel cortical. Densitatea minerală osoasă a fost măsurată prin microtomografie tridemensională. În celălalt grup, la care s-a dministrat doze mari de leptină, s-a observat inhibiţia creşterii osoase şi reducerea de masă osoasă prin descreşterea formării osoase şi creşterea resorbţiei, unul din mecanisme pare să fie 23

descreşterea de masă grasă abdominală şi a nivelului de IGF-1 (Martin şi colab.2007). În studiul nostru s -a stabilit o corelaţie pozitivă între leptina serică cu scorul Z lombar (r 2 = 0,3642) pe întreg grupul de femei, precum şi o corelaţie pozitivă între leptină şi masa de ţesut adipos (r 2 = 0,3894). Când leptina a fost normalizată la masa de ţesut adipos, cantitatea de leptină secretată pe unitatea de masă grasă a rămas corelată pozitiv cu scorul Z (r 2 = 0,226), sugerând că leptina ar putea avea un efect suplimentar pe masa osoasă, şi este mai mult decăt o reflecţie a masei grase. Ulterior s-a urmărit leptina în funcţie de statusul pre sau postmenopauzal, lotul C, respectiv lotul D. Valorile medii sunt de 7,72 +/-9,35 ng/ml cu valori cuprinse între 0,90 si 32 ng/ml la lotul C faţă de 16,37 +/-29,5 ng/ml la lotul D cu valori cuprinse între 0,30 şi 153,8 ng/ml. Pacientele din lotul C2 au nivele mai crescute de leptină faţă de pacientele din lotul C1, diferenţele fiind semnificative statistic (p = 0,001), similar pacientele din lotul D2 au nivele medii mai mari decât cele din lotul D1 (20,19+/- 33,49ng/ml versus 5,49+/-6,39 ng/ml). Pe lângă corelaţia pozitivă semnificativă între leptină şi BMI, atât la lotul C, cât şi la lotul D, am constatat că există corelaţii pozitive foarte puternic semnificative între leptină şi masa grasă atât pentru lotul C (r = 0,811, p = 0,000 ), cât şi corelaţii puternice pentru lotul D ( r = 0,657, p = 0,000). De asemeni s-au înregistrat corelaţii pozitive semnificative, moderată între leptină şi masa slabă pentru lotul C ( r = 0,530, p = 0,000), cât şi puternică pentru lotul D (r = 0,758, p = 0,000). Corelaţii pozitive puternic semnificative s-au înregistrat între leptină şi T scor lombar pentru lotul D (r =0,685, p = 0,000), aceeaşi corelaţie pozitivă puternic semnificativă se înregistrează şi pentru lotul D (r =0,714, p = 0,000). Concluzionând s-au înregistrat nivele mai ridicate ale leptinei la femeile supraponderale şi obeze, comparativ cu cele sub sau normoponderale. În studiul nostru valorile leptinei s-au corelat nu numai cu BMI şi cu masa grasă, ci şi cu masa slabă, iar corelaţia pozitivă puternic semnificativă cu scorul T sugerează un efect protectiv al acesteia pe os. 24

Adiponectina Adiponectina este un hormon polipeptidic cu greutate moleculară de 30 KDa, secretat de adipocite, cu efect antiaterogen, antiinflamator, cardioprotectiv şi cu rol în reglarea sensibilităţii la insulină. Adipocitele şi osteoblastele au origini comune în mesoderm, Berner şi colegii au demonstrat transcripţia, translaţia şi secreţia adiponectinei in vitro de către osteoblastele umane. Aceeaşi echipă a demonstrat existenţa expresiei adiponectinei in osul mandibular la soareci. Adipokinele par să fie corelate cu ţesutul adipos visceral, în timp ce leptina creşte corelată pozitiv cu ţesutul adipos visceral, adiponectina scade odată cu scăderea raportului dintre adipozitatea viscerală şi ţesutul adipos subcutanat (Breitlin 2009, Lenchik şi colab. 2008, Ungur-Altun, Altun 2007), adiponectina pare a avea in vitro efecte directe pe osteoblast, crescând turnoverul osos, posibil asociată cu pierderea masei osoase şi inhibând osteoclastogeneza (Luo şi colab. 2006). Studiile din literatură sunt numeroase şi contradictorii, adiponectina a fost corelată cu creşterea turnoverului osos şi scăderea masei osoase (Jurimae, Jurimae 2007, Richards şi colab. 2007). Adiponectina a fost corelată cu creşterea turnoverului osos şi scăderea masei osoase (Jurimae şi colab. 2007, Richars şi colab. 2007). Asocierea dintre nivelul seric al adiponectinei şi densitatea minerală osoasă a fost urmărită în mai multe studii. Astfel Richards şi colaboratorii au studiat corelaţia dintre nivelul de adiponectină şi DMO la femei nediabetice. Ei au pornit de la ideea că între DMO şi greutatea corporală există o asociere pozitivă care se menţine şi la nivele ale scheletului care nu sunt supuse unei presiuni mecanice, sugerând că un factor nemecanic, cum ar fi hormonii secretaţi de adipocite pot modula DMO. Au fost înrolate în studiu 1735 de femei, cu vârsta cuprinsă între 18 şi 81ani, vârsta medie fiind de 50 de ani. Au fost utilizate metode de regresie liniară, pentru a explica relaţia între adiponectină şi DMO. Utilizând analiza ajustată la vârstă, nivelul seric de adiponectină a fost asociat cu o diminuare medie de - 2,7% a DMO, la nivelul gâtului femural -3,1%, la nivelul coloanei lombare -2,6%, la nivelul şoldului scorul total -3,2%. 25