CORELAŢII ETIOPATOGENICE, CLINICO-EVOLUTIVE ŞI TERAPEUTICE ÎN BOALA ALZHEIMER -REZUMAT-

Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa Iaşi Facultatea de Medicină Generală Catedra de Psihiatrie CORELAŢII ETIOPATOGENICE, CLINICO-EVOLUTIVE ŞI TERAPEUTICE ÎN BOALA ALZHEIMER -REZUMAT- Conducător ştiinţific : PROF.UNIV.DR. ROXANA CHIRIŢĂ Doctorand : DR. OANA CRISTINA CREŢU IAŞI - 2011 1

CUPRINS CAPITOLUL 1: CONCEPTUL DE DEMENŢĂ REPERE ISTORICE... 7 CAPITOLUL 2: ASPECTE ALE ETIOPATOGENIEI DEMENŢEI ALZHEIMER... 7 2.1. Vârsta. 8 2.2. Sexul.. 8 2.3. Factorii genetici. 8 2.4. Traumatismele cranio-cerebrale 8 2.5. Autoimunitatea.. 8 2.6. Toxinele. 8 2.7. Factorii infecţioşi... 8 2.8. Factorii neurochimici. 8 2.9. Patologia medicală şi psihiatrică... 9 2.9.1. Boala vasculară... 9 2.10. Alţi posibili factori implicaţi în declanşarea bolii Alzheimer.. 9 2.10.1. Mărimea creierului şi inteligenţa. 9 2.10.2. Stilul de viaţă... 9 2.10.3. Dieta. 9 CAPITOLUL 3: COORDONATE ACTUALE ALE CLASIFICĂRILOR DEMENŢELOR BOALA ALZHEIMER.. 9 3.1. Din punct de vedere etiologic şi evolutiv.. 9 3.2. După datele clinice şi explorările uzuale... 9 3.3. După sediul lor la nivelul cortexului cerebral... 9 CAPITOLUL 4: SIMPTOMATOLOGIA ŞI TABLOUL CLINIC AL DEMENŢEI ALZHEIMER. 10 4.1.Simptomatologia demenţei 10 4.1.1. Simptome cognitive şi neurologice 10 4.1.2. Simptome comportamenale/psihiatrice.. 10 4.1.3. Simptome funcţionale 10 4.1.4. Factori agravanţi ai simptomatologiei demenţei 10 4.2. Tabloul clinic al demenţei Alzheimer 10 CAPITOLUL 5: DIAGNOSTICUL ÎN BOALA ALZHEIMER ŞI STADIALIZAREA.. 10 5.1. Diagnosticul clinic. 10 5.1.1. Examenul clinic general. 11 5.1.1.1. Anamneza 11 2

5.1.1.2. Istoricul bolii... 11 5.1.1.3. Examinarea fizică 11 5.1.2. Evaluarea neuropsihologică... 11 5.1.2.1. Obiectivele evaluării neuropsihologice... 11 5.1.2.2. Evaluarea deteriorării cognitive.. 11 5.1.2.3. Scale pentru evaluarea rapidă a funcţiilor cognitive 11 5.1.2.4. Evaluarea modificărilor de personalitate 11 5.1.2.5. Evaluarea memoriei verbale şi non-verbale 11 5.2. Diagnosticul paraclinic.. 11 5.2.1. Teste de laborator... 11 5.2.2. Examenul lichidului cefalorahidian... 11 5.2.3. Electroencefalografia. 12 5.2.4. Tehnici imagistice.. 12 5.2.4.1. Tomografia computerizată.. 12 5.2.4.2. Rezonanţa magnetică nucleară 12 5.2.4.3. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET)... 12 5.2.4.4. Tomografia cu emisie de foton unic (SPECT) 12 5.2.4.5. Măsurarea debitului fluxului sanguin cerebral regional. 12 5.2.5. Examenul anatomopatologic.. 13 5.2.5.1. Modificările macroscopice în boala Alzheimer.. 13 5.2.5.2. Modificările microscopice în boala Alzheimer... 13 5.2.6. Examenul genetic al individului şi al familiei... 13 5.2.6.1. Probele genetice pentru stabilirea riscului de a dezvolta boala Alzheimer. 13 5.3. Stadializarea - Stadii clinice, evoluţie şi factori de pronostic. 13 CAPITOLUL 6: CRITERII DE DIAGNOSTIC ÎN DEMENŢA ALZHEIMER 14 6.1. Criterii de diagnostic pozitiv în demenţa Alzheimer. 14 6.1.1. Criterii DSM IV şi DSM IV TR 15 6.1.2. Criteriile ICD-10 15 6.1.3. Criteriile NINCDS-ADRDA... 15 6.1.4. Criterii anatomo-patologice... 15 6.1.5. Perspective viitoare în diagnosticarea bolii Alzheimer.. 15 6.1.6. Criterii propuse pentru diagnosticul de boală Alzheimer. 15 6.1.7.Necesitatea diagnosticării tulburărilor neuropsihiatrice în demenţa Alzheimer.. 15 6.2. Diagnosticul diferenţial.. 15 3

CAPITOLUL 7: TERAPIA ACTUALĂ ÎN DEMENŢA ALZHEIMER.. 16 7.1. Tratamentul tulburărilor cognitive. 16 7.1.1. Substituţia acetilcolinei... 16 7.1.1.1. Administrarea de precursori ai acetilcolinei... 16 7.1.1.2. Inhibitori ai acetilcolinesterazei... 16 7.1.1.3. Alţi inhibitori ai colinesterazei... 16 7.1.1.4. Administrarea de agonişti direcţi ai receptorilor colinergici... 16 7.1.1.5. Modulatorii glutamatului 16 7.1.1.6. Antioxidanţi... 16 7.1.2. Agenti antiinflamatori 16 7.1.3. Estrogenii... 16 7.1.4. Statinele. 16 7.1.5. Ginkgo Biloba 16 7.1.6. Strategii anti-amiloid. 16 7.1.6.1. Inhibitori de secretază. 16 7.1.6.2. Agenţi de reducere selectivă a A 42 (SALAs).. 16 7.1.6.3. Agreganţi anti-amiloid 16 7.1.6.4. Imunoterapia anti-amiloid... 16 7.2. Tratamentul tulburărilor afective... 17 7.2.1. Tratamentul farmacologic al depresiei asociate bolii Alzheimer. 17 7.2.2. Tratamentul non farmacologic al depresiei asociate bolii Alzheimer 17 7.3. Tulburările comportamentale. 17 7.3.1. Tratamentul farmacologic al tulburărilor comportamentale.. 17 7.3.2. Tratamentul non-farmacologic al tulburărilor comportamentale.. 17 7.4. Modalităţi de asistenţă şi îngrijire a pacientului cu demenţă.. 17 PARTEA II: PARTEA PERSONALĂ CAPITOLUL 8: SCOPUL ŞI OBIECTIVELE GENERALE ALE CERCETĂRII 17 8.1. Obiective 17 8.2. Direcţii de cercetare... 18 8.3. Consideraţii etice... 19 CAPITOLUL 9: IPOTEZE DE LUCRU. 19 4

CAPITOLUL 10: CADRUL METODOLOGIC DE ELABORARE A PLANULUI DE CERCETARE.. 20 10.1. Criteriologia demersului cercetării.. 20 10.2. Definirea tipului de studiu... 20 10.3. Material şi metodă... 20 10.3.1. Material... 20 10.3.2. Metodă de lucru... 22 CAPITOLUL 11: DERULAREA STUDIULUI... 24 11.1. Prima direcţie de cercetare... 24 11.1.1. Lot studiu. 25 11.1.2. Lot demenţă Alzheimer 25 11.1.3. Lot demenţă mixtă... 25 11.1.4. Evaluarea depresiei pe scalele Hammilton şi Geriatric Deppresion Scale.. 29 11.1.5. Evaluarea dementei pe scalele Mini Mental State Examination (MMSE), Alzheimer's Disease Assessment Scale cognitive (ADS-cog) şi Neuropsychiatric Inventory (NPI). 29 11.1.6. Evaluarea comorbiditătii dintre demenţă şi unele afecţuni somatice şi psihiatrice 31 11.1.7. Reevaluarea dementei pe scalele Mini Mental State Examination (MMSE), Alzheimer's Disease Assessment Scale cognitive (ADAS-cog) şi Neuropsychiatric Inventory (NPI). 32 11.1.8. Evoluţia parametrilor stilului de viaţă, dietei şi a condiţiilor socio-familiale la 6 luni.. 33 11.1.9. Reevaluarea comorbiditătii dintre demenţă şi unele afectiuni somatice 33 11.1.10. Evoluţia demenţei pe scalele Mini Mental State Examination (MMSE), Alzheimer's Disease Assessment Scale cognitive (ADAS-cog) şi Neuropsychiatric Inventory (NPI) 33 11.1.11. Evolutia parametrilor stilului de viaţă, dietei şi a condiţiilor socio-familiale la 12 luni... 35 11.2. A doua direcţie de studiu. 35 11.2.1.Analiza lotului de pacienţi care au primit tratament cu donepezil. 35 11.2.2. Analiza lotului de pacienţi care au primit tratament cu donepezil şi memantină 35 5

CAPITOLUL 12: DIRECŢIE SUPLIMENTARĂ DE STUDIU... 36 12.1. Evaluarea factorilor de risc pentru demenţă la rudele de gradul I ale pacienţilor cu demenţă Alzheimer şi mixtă... 36 CAPITOLUL 13: DISCUŢIA ŞI INTERPRETAREA REZULTATELOR. 37 13.1. Comentariu deductiv privind evoluţia sindroamelor demenţiale în perspectiva variabilelor studiate. 37 13.1.1. Variabilele comorbidităţilor somatice şi psihiatrice 37 13.1.2. Varibilele parametrilor asociati stilului de viaţă.. 39 13.1.3 Evoluţia sub tratament a demenţei 40 13.2. Semnificaţia statistică versus semnificaţia clinică din perspectiva calităţii vieţii si a oportunităţii normativelor etice. 41 13.2.1. Calitatea vieţii în demenţe, un demers existenţialist 41 13.2.2. Normative etice... 42 CAPITOLUL 14: PROPUNERI ŞI DESCHIDERI METAANALITICE 43 14.1. Necesitatea implementării unui program de identificare a demenţei şi a factorilor de risc pentru demenţă 43 14.1.1. Necesitatea unui program de identificare a factorilor de risc pentru demenţă. 43 14.1.2. Screening.. 43 14.1.3. Necesitatea unui program de identificare a factorilor de risc pentru demenţă la rudele de gradul I ale pacienţilor cu demenţă Alzheimer şi alte demenţe. 43 14.1.4. Resurse implicate. 43 14.1.5. Valorificarea rezultatelor. 44 14.2. Algoritm de asistenţă clinică şi îngrijire diferenţiată a pacienţilor cu demenţă.. 44 CAPITOLUL 15: CONCLUZII 45 BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 49 ARTICOLE PUBLICATE ÎN CADRUL TEZEI DE DOCTORAT... 52 6

Motivaţie introductivă. Actualitatea şi importanţa temei Astfel cum se antamează în lumea medicală, populaţia mondială este în curs de îmbătrânire. În urma statisticilor s-a observat că în Statele Unite ale Americii segmentul de populaţie aflat în cel mai rapid proces de extindere, este reprezentat de grupul persoanelor cu vârsta peste 65 de ani, dar în special persoanele peste 85 de ani. Odată cu îmbătrânirea populaţiei, prevalenţa tulburărilor psihiatrice apărute în ultima parte a vieţii va creşte în mod corespunzător, şi s-a demonstrat că cele mai frecvent întâlnite tuburări psihiatrice apărute odată cu îmbătrânirea sunt tulburările depresive şi cele legate de memorie (32). Boala Alzheimer ocupă un loc central în psihiatria contemporană şi reprezintă o prioritate a cercetării, atât prin interesul teoretic cât şi prin reflectarea afecţiunii în patologia contemporană. Evoluţia inexorabilă a bolii, impune depunerea unui efort deosebit, în domeniul cercetării, dezideratul fiind descoperirea rapidă a unor modalităţi noi de tratament şi al unui management cât mai adecvat şi mai adaptat nevoilor pacienţilor cu demenţă. CAPITOLUL 1 CONCEPTUL DE DEMENŢĂ REPERE ISTORICE Conceptul de boală Alzheimer se află într-o transformare continuă în ultimii 20 de ani, încercându-se sistematizarea tuturor informaţiilor generate de cercetarea în domeniu, de la nivel genetic şi molecular şi până la datele clinice şi epidemiologice. Între psihiatria sfârşitului de secol XIX şi psihiatria biologică modernă de la începutul secolului XXI există legături evidente. În fiecare caz, ştiinţele biologice sunt percepute ca fiind sursă de modele explicative şi de intervenţie terapeutică. CAPITOLUL 2 ASPECTE ALE ETIOPATOGENIEI DEMENŢEI ALZHEIMER Studiile epidemiologice arată că o varietate de factori contribuie la apariţia bolii Alzheimer, în special boala Alzheimer cu debut tardiv. Cea mai sigură presupunere este aceea că o diversitate 7

de factori poate contribui la apariţia sindromului clinico-patologic al bolii Alzheimer adică, boala Alzheimer în sine este deseori un sindrom de convergenţă, în special în formele sale tardive. 2.1. Vârsta - Având în vedere faptul că incidenţa bolii se dublează la fiecare 5 ani după vârsta de 65 de ani, astfel încât 40-50% din pacienţii de peste 85 de ani sunt afectaţi de demenţa Alzheimer, vârsta avansată devine cel mai dramatic factor de risc. 2.2. Sexul - Femeile au un risc mai mare de a dezvolta demenţa Alzheimer, luând în calcul inclusiv faptul că trăiesc mai mult decât bărbaţii. Această diferenţă poate fi datorată scăderii concentraţiei de estrogeni după menopauză. Rolul estrogenilor în demenţa Alzheimer rămâne totuşi controversat (1). 2.3. Factorii genetici - Până în prezent au fost identificate două tipuri de demenţă Alzheimer: demenţa Alzheimer de tip familial şi demenţa Alzheimer de tip sporadic. Studiile populaţionale au arătat că factorul familial joacă un rol important în etiologia bolii Alzheimer, riscul cumulativ de dezvoltare a demenţei fiind crescut la rudele de gradul I ale pacienţilor cu boala Alzheimer. 2.4. Traumatismele cranio-cerebrale - Afectarea traumatică a creierului, chiar şi în copilărie poate creşte riscul apariţiei demenţei Alzheimer de 2-4 ori, în funcţie de severitatea leziunii. 2.5. Autoimunitatea - Studiile efectuate prin microscopie imunoelectronică evidenţiază că neurofibrilele amiloide şi plăcile senile sunt derivate imunoglobulinice. Nivelul crescut de imunoglobuline serice se corelează frecvent cu densitatea plăcilor senile şi cu gradul de invalidare cognitivă. 2.6. Toxinele - Studiile epidemiologice nu au identificat nicio altă toxină care să contribuie la evoluţia bolii Alzheimer, în afară de aluminiu, iar datele în această privinţă sunt contradictorii. 2.7. Factorii infecţioşi - O serie de afecţiuni neurologice similare bolii Alzheimer sunt cauzate de agenţi patogeni transmisibili de tipul prionilor. Până nu demult, aceştia nu au fost recunoscuţi ca fiind implicaţi în etiologia acestor afecţiuni (boala Creutzfeld-Jakob, sindromul Gerstmann-Straussler). 2.8. Factorii neurochimici - Cea mai invocată ipoteză în boala Alzheimer rămâne cea acetilcolinergică, apreciindu-se că scăderea densităţii neuronilor colinergici şi a nivelului de acetilcolină la nivelul structurilor corticale şi subcorticale sunt responsabile de apariţia tulburărilor cognitive. 8

2.9. Patologia medicală şi psihiatrică - Pacienţii care suferă de o serie de afecţiuni somatice (hipertensiune, obezitate, hipercolesterolemie, boli cerebro şi cardio vasculare, infarct) sau psihiatrice (depresie, deteriorare cognitivă medie) au rate crescute de demenţă Alzheimer (20). 2.9.1 Boala vasculară - Boala vasculară pare a fi un factor de risc pentru boala Alzheimer (5). S-a constatat că infarctul miocardic anterior sporeşte de cinci ori riscul apariţiei bolii la femeile în vârstă. 2.10. Alţi posibili candidaţi pentru dezvoltarea bolii Alzheimer: mărimea creierului şi inteligenţa, stilul de viaţă, dieta. CAPITOLUL 3 COORDONATE ACTUALE ALE CLASIFICĂRILOR DEMENŢELOR BOALA ALZHEIMER 3.1. Din punct de vedere etiologic şi evolutiv: cele mai importante afecţiuni care se manifestă clinic prin demenţă sunt: Demenţele permanente şi progresive (16); Demenţe permanente de obicei neprogresive; Demenţe parţial sau complet reversibile. Dintre acestea, cea mai frecventă formă mixtă este boala Alzheimer, asociată cu boala cerebrovasculară, urmată de asocierea boala Alzheimer cu demenţa cu corpi Lewy (2, 3, 4). 3.2. După datele clinice şi explorările uzuale: Boli în care demenţa este asociată cu semne clinice şi de laborator ale altor afecţiuni medicale; Boli în care demenţa este asociată cu alte semne neurologice, dar fără alte afecţiuni medicale evidente: Invariabil asociate cu alte semne neurologice; Adesea asociate cu alte semne neurologice; Boli în care, de obicei, demenţa este singura manifestare evidentă a unei afecţiuni neurologice sau medicale. 3.3. După sediul lor la nivelul cortexului cerebral: Demenţele se pot clasifica şi în funcţie de sediul lor la nivelul cortexului cerebral. Astfel, se disting 3 tipare: tiparul predominant cortical (aici se încadrează şi boala Alzheimer), tiparul predominant subcortical şi tiparul mixt cortical şi subcortical. 9

CAPITOLUL 4 SIMPTOMATOLOGIA ŞI TABLOUL CLINIC AL DEMENŢEI ALZHEIMER 4.1. Simptomatologia demenţei 4.1.1. Simptome cognitive şi neurologice - La debutul afecţiunii, persoana cu demenţă prezintă pierderea gradată a memoriei şi afazie. Acestea sunt frecvent urmate de instalarea apraxiei, agnoziei, pierderea capacităţii de învăţare, dezorientare temporo-spaţială (38). 4.1.2. Simptome comportamentale/psihiatrice a.tulburări ale dispoziţiei: reacţia catastrofică, apatia, neliniştea psihomotorie şi simptomatologia subiectivă. b.tulburările comportamentale: modificarea personalităţii, vagabondajul, pierderea ceasului interior, inversarea ciclului somn veghe, comportamentul sexual, comportamentul social necorespunzător, deteriorarea raţionamentului şi judecăţii, halucinaţiile, ideile delirante si comportamente paradoxale. 4.1.3.Simptome funcţionale - Persoanele cu demenţă pierd gradual capacitatea de a efectua activităţi zilnice normale. Pierderea abilităţilor poate fi parţială, dar cu timpul se va reduce treptat, până când persoana respectiva va deveni total dependentă de alţii. 4.1.4. Factori agravanţi ai simptomatologiei demenţei - Nivelul la care o persoană cu o afecţiune demenţială este capabilă să funcţioneze poate fi afectat şi de alţi factori decât demenţa propriuzisă, cum ar putea fi prezenţa altor afecţiuni, a delirului, a unui deficit senzorial sau a stresorilor externi. 4.2. Tabloul clinic al demenţei Alzheimer Profilul clinic tipic de boală Alzheimer - Cu cât ştim mai mult despre boala Alzheimer, cu atât mai mult descoperim că această boală este heterogenă în ceea ce priveşte prezentarea şi cursul ei. Evoluţia bolii înregistrează 3 faze: faza de debut, faza de stare şi faza terminală. CAPITOLUL 5 DIAGNOSTICUL ÎN BOALA ALZHEIMER ŞI STADIALIZAREA 5.1. Diagnosticul clinic 10

5.1.1. Examenul clinic general - Pentru a pune diagnosticul de demenţă trebuie ca mai multe sfere ale activităţii mintale să fie afectate: memoria, limbajul, orientarea spaţială, emoţiile sau personalitatea şi cogniţia. 5.1.1.1. Anamneza - Anamneza trebuie să se concentreze pe stabilirea prezenţei sau absenţei simptomelor unei boli cerebrale organice, descrierea comportamentului şi capacităţii funcţionale a individului, starea generală medicală şi tratamentele prezente şi trecute (36). 5.1.1.2 Istoricul bolii - Analiza antecedentelor patologice ale pacientului trebuie făcută sistematic în următoarele direcţii: Trasarea unui arbore genealogic, notând vârsta fiecărui membru, cauzele deceselor şi stările de sănătate ale fiecăruia; Se vor nota separat: boala Parkinson, sindromul Down, bolile cardiovasculare şi cerebrovasculare, hipertensiunea, depresia, demenţa şi alte boli psihiatrice şi internările psihiatrice. 5.1.1.3 Examinarea fizică - Pentru un pacient cu demenţă, examenul fizic are două obiective: evidenţierea unor semne ale afectării sistemului nervos şi evidenţierea unor boli în a căror evoluţie poate fi afectată funcţia intelectuală. 5.1.2. Evaluarea neuropsihologică 5.1.2.1. Obiectivele evaluării neuropsihologice: a) Contribuţia diagnostică; b) Contribuţia la tipologia şi gradul de evoluţie al bolii Alzheimer; c) Contribuţii terapeutice. 5.1.2.2. Evaluarea deteriorării cognitive: a) Evaluarea funcţiei intelectuale cu ajutorul chestionarului; b) Evaluarea deteriorării cognitive pe baza observaţiei. 5.1.2.3. Scale pentru evaluarea rapidă a funcţiilor cognitive 5.1.2.4. Evaluarea modificărilor de personalitate 5.1.2.5. Evaluarea memoriei verbale şi non-verbale 5.2. Diagnosticul paraclinic 5.2.1. Teste de laborator - Clinicianul trebuie să selecteze testele specifice de laborator, în funcţie de istoricul bolnavului şi de examinarea clinică. Aceşti primi paşi îl vor îndruma spre o serie de posibile diagnostice, testele paraclinice fiind utile pentru stabilirea precisă a diagnosticului (9). 11

5.2.2 Examenul lichidului cefalorahidian - Este indicat în cazuri selecţionate de diagnostic diferenţial. În boala Alzheimer, peptidul Aβ42 are un nivel crescut în LCR comparativ cu subiecţii fără demenţă de aceeaşi vârstă (6). 5.2.3. Electroencefalografia - Câteva studii au urmărit corelarea EEG cu gradul de severitate clinică a bolii la pacienţii cu demenţă Alzheimer. Aproape toate studiile au identificat o legătură între declinul cognitiv şi modificările EEG pe măsura agravării proceselor patologice cerebrale (28). 5.2.4. Tehnici imagistice 5.2.4.1.Tomografia computerizată - CT-cerebrală poate evidenţia existenţa unui proces abiotrofic la nivelul lobului temporal mijlociu, aspect cu oarecare specificitate pentru boala Alzheimer. 5.2.4.2. Rezonanţa magnetică nucleară - Imagistica prin rezonanţa magnetică nucleară a adus informaţii noi prin identificarea unor leziuni cerebrale actualmente considerate ca fiind specifice pentru boala Alzheimer (13). Comparativ cu CT, RMN oferă beneficii teoretice indubitabile în studiul demenţei Alzheimer deoarece poate oferi imagini în câteva planuri anatomice şi nu există artefacte determinate de structurile osoase. 5.2.4.3. Tomografia cu emisie de pozitroni - Tomografia Pozitronică (Positron Emission Tomography-PET) este o metodă nouă de diagnostic medical, foarte eficientă, care permite obţinerea unor imagini morfo-funcţionale de mare rezoluţie, bazate pe captarea unui radiotrasor în funcţie de metabolismul diferitelor organe şi structuri. Astfel, în boala Alzheimer s-a remarcat o scădere a ratei de metabolizare cerebrală atât a oxigenului cât şi a glucozei, de obicei bilateral în cortexul temporal posterior şi parietal. 5.2.4.4. Tomografia cu emisie de foton unic - SPECT (tomografia cu emisie de foton unic) este o modalitate de evaluare imagistică funcţională care permite efectuarea diferenţelor între îmbătrânirea normală, boala Alzheimer şi alte demenţe. SPECT poate evidenţia modificări regionale similare celor prezente la PET în cazul bolnavilor Alzheimer. 5.2.4.5. Măsurarea debitului fluxului sanguin cerebral regional - Această metodă de investigaţie depinde de legătura strânsă între fluxul sangvin cerebral şi metabolismul cerebral (37). În boala Alzheimer se constată o scădere difuză a debitului sangvin cerebral 12

dar cu conservarea diferenţelor arterio-venoase, a răspunsului la CO 2 şi autoreglării. 5.2.5. Examenul anatomopatologic - Biopsia cerebrală rămâne, până în prezent, metoda cea mai sigură în elucidarea diagnosticului pozitiv. Diagnosticul final, de certitudine în boala Alzheimer poate fi precizat numai prin examinarea directă, microscopică a ţesutului cerebral al pacientului. 5.2.5.1. Modificările macroscopice în boala Alzheimer Greutatea şi volumul creierului, în mod particular emisferele cerebrale sunt reduse în demenţa Alzheimer. Atrofia girusurilor este mai evidentă în mod uzual în ariile fronto-temporale, dar lobul parietal este foarte frecvent serios afectat. La nivelul bazei creierului, atrofia poate fi observată pe faţa ventrală a lobului temporal, implicând în special girusul parahipocampic (33). 5.2.5.2. Modificările microscopice în boala Alzheimer Alois Alzheimer a fost primul care a descris modificările microscopice apărute în creierul primei sale paciente cu boală Alzheimer.Cele două leziuni pe care Alzheimer le-a identificat la primul pacient pe care l-a descris au fost plăcile senile şi ghemele neurofibrilare (10). Modificările microscopice frecvent întâlnite în boala Alzheimer sunt reprezentate de : placa senilă, ghemele neurofibrilare, angiopatia amiloidă, degenerarea granulovacuolară, pierderile neuronale şi alterările sinaptice. 5.2.6. Examenul genetic al individului şi al familiei - Recentele descoperiri ale genelor cu rol cauzativ şi de susceptibilizare a riscului pentru boala Alzheimer au pus la dispoziţia clinicienilor şi a cercetătorilor posibilitatea testării genetice a factorilor şi a criteriilor de predicţie a bolii, precum şi posibilitatea efectuării unui diagnostic diferenţial corect, bazat pe dovezi clinice ("evidence based") ale demenţei. 5.2.6.1. Probele genetice pentru stabilirea riscului de a dezvolta boala Alzheimer - Se cunosc 4 gene care sunt legate de riscul de a dezvolta boala Alzheimer în mod lipsit de echivoc. Acestea sunt: gena proteinei precursoare a amiloidului, presenilinele 1 şi 2, apolipoproteina E varianta E4. 5.3. Stadializarea Stadii clinice, evoluţie şi factori de pronostic - Global, se pot identifica 7 stadii majore de la normalitate până la cel mai sever 13

stadiu al bolii Alzheimer (17). Reisberg B. şi colaboratorii (1989, 1992) au sistematizat această evoluţie în următoarele 7 stadii (29): I. Absenţa obiectivă sau subiectivă a diminuării abilităţilor funcţionale; II. Diminuarea subiectivă a funcţionalităţii fără o scădere obiectivă a performanţelor în activitatea socio-profesională; III. Diminuarea funcţională obiectivă suficient de severă pentru a afecta activităţile socio-profesionale. IV. Diminuarea funcţională suficient de severă pentru a afecta capacitatea de a rezolva sarcini cotidiene. V. Deficit în alegerea şi purtarea adecvată a ţinutei vestimentare. VI. Pierderea deprinderilor de autoîngrijire şi autoservire. VII. Pierderea limbajului şi a capacităţii de a se deplasa: Din punct de vedere funcţional există 16 stadii şi substadii corespunzând stadiilor globale (29). a. Stadiul 1: Normal b. Stadiul 2: Deteriorare cognitivă de vârstă c. Stadiul 3: Deteriorare cognitivă uşoară (Mild Cognitive Impairment, MCI) d. Stadiul 4: Boala Alzheimer uşoară e. Stadiul 5: Boala Alzheimer moderată f. Stadiul 6: Boala Alzheimer moderat severă g. Stadiul 7: Boala Alzheimer severă Factori de prognostic Rata de supravieţuire în boala Alzheimer Rata generală de evoluţie Factori de prognostic identificaţi în boala Alzheimer Trăsături epidemiologice: vârsta şi vârsta de declanşare, sexul, educaţia, agregarea familială Trăsături clinice: severitatea iniţială a demenţei,deficienţe verbale/vizuale, tulburări hipnice, comportament agresiv, depresie, simptome extrapiramidale, halucinaţii Caracteristici biologice: apolipoptoteina E4, imagistică CAPITOLUL 6 CRITERII DE DIAGNOSTIC ÎN DEMENŢA ALZHEIMER 6.1. Criterii de diagnostic pozitiv în demenţa Alzheimer 14

Criteriile standard folosite la scara largă pentru diagnosticul bolii Alzheimer sunt: Manualul Diagnostic şi Statistic al afecţiunilor mintale ediţia a 4-a revizuită, DSM IV TR (19), Clasificarea Internaţională a Bolilor, ICD-10 (39), şi criteriile NINCDS-ADRDA (23, 12, 18). 6.1.1. Criteriile DSM IV şi DSM IV TR - Trăsăturile esenţiale ale demenţei constau conform DSM în multiple deficite cognitive, tulburări de memorie (amnezii) şi tulburări cognitive de tip afazie, apraxie, agnozie la care se adaugă tulburări operaţionale (4). 6.1.2. Criteriile ICD-10 - definesc demenţa ca afecţiunea ce constă în deteriorarea atât a memoriei cât şi a judecaţii şi raţionamentului, de o severitate care trebuie să fie suficientă pentru a produce afectarea activităţii cotidiene (39). 6.1.3. Criteriile NINCDS-ADRDA - (23, 35) furnizează trei nivele de diagnostic: (a) boala Alzheimer certă; (b) boala Alzheimer probabilă; (c) boala Alzheimer posibilă. Diferenţele dintre cele trei tipuri sunt date de disponibilitatea informaţiilor şi de cât de mult sindromul pe care îl prezintă aminteşte de boala Alzheimer clasică. 6.1.4. Criterii anatomopatologice - Pe baza experienţei multor anatomopatologi şi a cercetărilor publicate în literatura de specialitate (19, 25, 34) au fost stabilite criterii de diagnostic anatomopatologic (26). Diagnosticul bolii Alzheimer este rezultatul unei corelaţii clinico-patologice, astfel încât atunci când în ţesutul cerebral al unui pacient cu demenţă obiectivată clinic vor fi identificate numeroase plăci senile şi gheme neurofibrilare, pacientul va putea fi diagnosticat ca prezentând boală Alzheimer. criteriile de diagnostic NIA criteriile NIA RI criterii de diagnostic anatomopatologic CERAD 6.1.5. Perspective viitoare în diagnosticarea bolii Alzheimer 6.1.6. Criterii propuse pentru diagnosticul de boală Alzheimer (11) 6.1.7.Necesitatea diagnosticării tulburărilor neuropsihiatrice în demenţa Alzheimer 6.2. Diagnosticul diferenţial - Diagnosticul diferenţial al demenţelor se bazează pe examenul clinic şi pe investigaţii suplimentare. Ar fi de dorit să se poată realiza abordarea multidisciplinară a oricărui pacient cu tulburări cognitive la nivelul 15

unor servicii specializate - centre de memorie, în cadrul cărora o echipă multidisciplinară să realizeze o evaluare complexă în vederea stabilirii corecte a diagnosticului. CAPITOLUL 7 TERAPIA ACTUALĂ ÎN DEMENŢA ALZHEIMER 7.1. Tratamentul tulburărilor cognitive - Terapia colinegică nu poate reduce toate deficitele întâlnite în boala Alzheimer dar cu toate acestea rolul ei este incontestabil deoarece s-au obţinut cu ajutorul acestei terapii importante efecte benefice; aceşti agenţi potenţează neurotransmisia colinergică, care la rândul său produce o ameliorare moderată a tulburărilor de memorie şi gândire. 7.1.1. Substituţia acetilcolinei 7.1.1.1. Administrarea de precursori ai acetilcolinei - S-au efectuat studii care au încercat suplimentarea cu precursorii colina şi lecitina în doze considerabile dar în urma acestor studii nu au fost relevate beneficii importante, motiv pentru care s-a renunţat la această strategie terapeutică. 7.1.1.2. Inhibitori ai acetilcolinesterazei - Tacrine (Cognex; Parke-Davis), Donepezil (Aricept; Eisai/Pfizer), Rivastigmina (Exelon; Novartis), Galantamina (Reminyl, Shire/Janssen-Cilag), Metrifonate (Bayer) 7.1.1.3. Alţi inhibitori ai colinesterazei - Fizostigmina, Eptastigmina, Huperizina A 7.1.1.4. Administrarea de agonişti direcţi ai receptorilor colinergici - Agoniştii muscarinici şi nicotinici 7.1.1.5. Modulatorii glutamatului - Memantine (Akatinol; Merz, Ebixa; Lundbeck) 7.1.1.6. Antioxidanţi - Inhibitori ai monoaminoxidazei B (Selegilina) 7.1.2. Agenţi antiinflamatori 7.1.3. Estrogenii 7.1.4. Statinele 7.1.5. Ginkgo Biloba 7.1.6. Strategii anti-amiloid 7.1.6.1. Inhibitori de secretază 7.1.6.2. Agenţi de reducere selectivă a Aβ42 (SALAs) 7.1.6.3. Agreganţi anti-amiloid 16

7.1.6.4. Imunoterapia anti-amiloid 7.2. Tratamentul tulburărilor afective - Problematica tratamentului tulburărilor afective şi de comportament rămâne extrem de importantă şi ea se referă la controlul terapeutic al depresiei, agresivităţii, simptomelor psihotice, modificărilor de personalitate, tulburărilor sexuale, dromomaniei şi vagabondajului. 7.2.1.Tratamentul farmacologic al depresiei asociate bolii Alzheimer - Medicaţia antidepresivă disponibilă are aproximativ aceeaşi eficienţă în tratarea depresiei, inclusiv a depresiei geriatrice şi a celei comorbide demenţei (7). 7.2.2. Tratamentul non farmacologic al depresiei asociate bolii Alzheimer 7.3. Tratamentul tulburărilor comportamentale 7.3.1.Tratamentul farmacologic al tulburărilor comportamentale - Antipsihoticele şi benzodiazepinele sunt cele mai utilizate, în asociere cu alte droguri psihotrope. Neurolepticele sunt utile în special în tratamentul halucinaţiilor, ideaţiei delirante, insomniei şi comportamentului agitat cu ostilitate şi labilitate emoţională (30, 8). 7.3.2.Tratamentul non-farmacologic al tulburărilor comportamentale 7.4. Modalităţi de asistenţă şi îngrijire a pacientului cu demenţă - Asistenţa pacientului cu demenţă trebuie adaptată nu numai simptomatologiei pacientului şi problemelor medicale generale, ci şi mediului în care se oferă îngrijirea acestuia. CAPITOLUL 8 SCOPUL ŞI OBIECTIVELE GENERALE ALE CERCETĂRII Având în vedere prevalenţa în actuală creştere a bolii Alzheimer în rândul populaţiei generale, determinismul complex şi controversat precum şi faptul că această patologie constituie o problemă socio-umană care necesită soluţii urgente de prevenire, terapie şi susţinere, am ales ca obiect de studiu boala Alzheimer, constatând că nu este doar boala prezentului, ci se prefigurează să fie o boală a viitorului. 8.1. Obiective: - Primare: 17

1. Evaluarea comorbidităţii dintre unele afecţiuni somatice şi psihiatrice cu demenţa şi a diferenţei în ceea ce priveşte influenţa factorilor de risc (accident vascular, hipertensiune arterială, hipercolesterolemie, obezitate, boala cerebrovasculară, diabet zaharat, episoade depresive, traumatisme craniocerebrale) asupra evoluţiei demenţei Alzheimer şi demenţei de tip mixt. 2. Aprecierea evoluţiei pacienţilor cu demenţă Alzheimer şi demenţă mixtă, din punct de vedere cognitiv şi comportamental, sub tratament cu memantină asociat cu donepezil. - Secundare: 1. Evaluarea importanţei educaţiei ca factor protectiv în instalarea demenţei Alzheimer / de tip mixt. 2. Evaluarea stilului de viaţă (activitate fizică, mintală, socială) şi a dietei (administrare de acizi graşi, omega 3,omega 6, antioxidanţi, vitamina C şi E, consumul moderat de alcool, consumul regulat de fructe şi legume) la pacienţii cu demenţă. 3. Evaluarea riscului de demenţă la rudele de gradul I ale pacienţilor cu demenţă Alzheimer şi mixtă. 8.2. Direcţii de cercetare Prima direcţie de cercetare Mi-am propus să evaluez corelaţia sindromului demential cu afecţiuni somatice (traumatismul cranio-cerebral, diabetul zaharat, accidentul vascular cerebral, hipertensiunea arterială), psihiatrice (depresia), cu stilul de viaţă (reprezentat de gradul de stimulare mentală, nivelul de relaţionare socială şi activitatea fizică), cu factori legaţi de dietă (consumul de alimente bogate în grăsimi şi calorii, consumul de acizi graşi omega 3, omega 6, uzul de alcool, consumul regulat de fructe şi legume) şi cu factori legaţi de mediul sociofamilial. Tot în cadrul studiului, la rudele de gradul I ale pacienţilor cu demenţă Alzheimer şi mixtă a fost aplicat scorul CAIDE (Cardiovascular Risk Factors, Aging and Dementia). Am evaluat factorii de risc pentru demenţă la rudele de gradul I ale pacienţilor cu demenţă Alzheimer şi mixtă, pornind de la rezultatele unui studiu observaţional CAIDE. A doua direcţie de cercetare Pornind de la ipoteza că terapia combinată cu inhibitori de acetilcolinesteraza si antagonisti ai receptorilor NMDA (N-metil D- aspartat) ar avea o eficacitate superioară monoterapiei cu inhibitori 18

de acetilcolinesteraza asupra evoluţiei pacienţilor cu demenţă, am administrat memantina la pacienţii care se află deja sub tratament cu donepezil şi am comparat eficienţa unui tip de tratament în raport cu celălalt. Pacienţii intraţi în studiu se găseau sub tratament curent cu inhibitorul de acetilcolinesterază donepezil de cel puţin 6 luni, doza fiind stabilă la toţi pacienţii. Donepezilul a fost administrat pentru corectarea deficitului cholinergic, care reprezintă cel mai important deficit de transmisie. 8.3. Consideraţii etice Fiind un studiu clinic care implică pacienţi trebuie să luăm în considerare o serie de aspecte etice, adaptate normelor şi conceptelor universal valabile, precum şi legislaţiei ţării. Cele mai recente principii etice în cercetarea clinică au fost stabilite în cadrul declaraţiei de la Helsinki, reprezentând un cod etic internaţional pentru cercetarea medicală care implică subiecţi umani. Putem enumera patru principii de bază pentru cercetarea medicală (21). 1. Principiul interesului şi beneficiului în cercetare 2. Principiul minimizării riscului 3. Principiul respectării persoanei 4. Principiul echităţii CAPITOLUL 9 IPOTEZE DE LUCRU 1. Existenţa comorbidităţii între sindromul demenţial şi unele afecţiuni somatice şi psihiatrice ar putea agrava evoluţia şi prognosticul demenţei. Mai mult decât atât, am putea emite ipoteza că tratamentul corect al afecţiunilor somatice şi psihiatrice şi schimbarea stilului de viaţă, adoptarea unei diete corespunzatoare şi conditiile socio-familiale favorabile ar putea constitui o modalitate de prevenţie a demenţei, de întârziere a instalării acesteia sau ar putea contribui la o evoluţie favorabilă. 2. Terapia combinată cu inhibitori de acetilcolinesterază şi antagonişti ai receptorilor NMDA (N-metil D-aspartat) ar avea o eficacitate superioară monoterapiei cu inhibitori de acetilcolinesterază asupra evoluţiei pacienţilor cu demenţă Alzheimer şi demenţă mixtă, atât din punct de vedere cognitiv cât şi comportamental, prin cumularea efectelor donepezilului care 19

amelioreză transmisia colinergică cu efectele memantinei care restabileşte transmisia fiziologică prin intermediul glutamatului. CAPITOLUL 10 CADRUL METODOLOGIC DE ELABORARE A PLANULUI DE CERCETARE 10.1. Criteriologia demersului cercetării - Locul desfăşurării studiului a fost Spitalul Clinic de Psihiatrie Socola Iaşi. Opţiunea pentru includerea în studiu a unor pacienţi spitalizaţi a avut la bază ca motivaţie gradul de prevalenţă al sindroamelor demenţiale. În elaborarea cadrului metodologic s-au luat în considerare disponibilităţile de investigaţii care se află la baza unei strategii de cercetare. Atât clinicianul cât şi cercetătorul beneficiază, în egală măsură, de acurateţea criteriilor de diagnostic oferite de manualele de diagnostic ICD-10, DSM IV şi DSM IV-TR. 10.2. Definirea tipului de studiu - Studiul propus este de tip observaţional de tip cohortă, cu urmărire prospectivă. În cadrul studiilor clinice, cohorta, termen inspirat din istoria antică (în armata romană, cohorta era un grup de soldaţi care mărşăluiau împreună cu acelaşi scop) se referă la un grup de subiecţi selecţionaţi de către investigator, observaţi o perioadă de timp, destul de lungă pentru a fi semnificativă. 10.3. Material şi metodă 10.3.1. Material - Subiecţii, care au fost selecţionaţi pentru a urma protocolul de investigaţii specifice acestui studiu, aparţin categoriei de bolnavi spitalizaţi în cadrul Spitalului Clinic de Psihiatrie Socola Iaşi. Prima direcţie de studiu Am selectat dintr-un număr total de 108 pacienţi examinaţi, 81 de pacienţi cu demenţă Alzheimer şi demenţă mixtă, conform unor criterii de includere şi excludere. Pentru analiza factorilor de risc care intervin asupra dezvoltării diferitelor tipuri de demenţă şi evaluarea comorbidităţii cu mai multe afecţiuni care ar putea contribui la creşterea riscului de demenţă studiul a utilizat numărul total de pacienţi. Lotul total de pacienţi a fost împărţit în două loturi: - Lotul cu demenţă Alzheimer cu 31 pacienţi; - Lotul cu demenţă mixtă cu 50 pacienţi. A doua direcţie de studiu 20

În urma aprecierii evoluţiei sub tratament am selectat un număr de 30 de pacienţi din loturile cu demenţă Alzheimer şi mixtă, în etapa a II-a, prelungită a studiului. Dintre aceşti 30 de pacienţi: 16 pacienţi au continuat tratamentul cu donepezil (lotul A); 14 pacienţi au fost alocaţi grupului care a primit tratament combinat (donepezil şi memantină) (lotul B). Pentru realizarea bazei de date au fost folosite anumite criterii de includere sau de excludere din lot, în funcţie de fiecare pacient şi statusul biologic. Pacienţii au intrat în studiu în momentul în care au semnat consimţământul informat (includere). Înrolarea propriu-zisă este în momentul în care sunt îndeplinite criteriile de includere si excludere, iar pacientul a primit prima doză de medicaţie şi a început evaluarea. Direcţie suplimentară de studiu Pentru evaluarea riscului de demenţă la rudele de gradul I ale pacienţilor cu demenţă Alzheimer şi mixtă, separat am analizat şi un lot de aparţinători: lotul X: 44 persoane, 23 femei şi 21 bărbaţi, descendenţi de gradul I a pacienţilor cu demenţă Alzheimer şi demenţă mixtă. Criterii de includere: Prima direcţie de studiu 1. Pacienţi de sex feminin sau masculin cu vârsta peste 40 de ani. 2. Subiecţii din lotul cu demenţă Alzheimer trebuie să îndeplinească criteriile de diagnostic de boală Alzheimer probabilă în conformitate cu criteriile NINCDS-ADRDA şi DSM IV-TR (23). 3. Subiecţii din lotul cu demenţă mixtă trebuie să îndeplinească criteriile NINDS-AIRENS (31). 4. Pacienţii au efectuat în ultimele 12 luni anterioare includerii în studiu investigaţii RMN sau CT ale căror rezultate au fost concordante cu diagnosticul de demenţă Alzheimer sau demenţă mixtă. 5. Pacienţii primeau tratament curent cu inhibitorul de acetilcolinesterază donepezil de cel putin 6 luni, cu aceeaşi doză stabilă (10mg/zi) la toţi pacienţii. 6. Pacienţii trebuie să fie complianţi. 7. MMSE > 10 puncte; MMSE 28 puncte. 8. Scor ADAS-cog 18 puncte. 21

9. Subiecţii trebuie să aibă stare generală de sănătate bună. 10. Subiecţii de sex feminin trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă acceptată medical în cazul în care pot procrea. A doua direcţie de studiu 1. Pacienţii care la sfârşitul vizitei 2 au declin cognitiv moderat. 2. Pacienţii trebuie sa fie staţionari. 3. Pacienţii trebuie să respecte recomandările legate de stilul de viaţă şi tratarea condiţiilor comorbide. Criterii de excludere: 1. Pacienţii cu afecţiuni somatice severe instabile sau cu risc vital previzibil. 2. Femeile gravide sau care alăptează. 3. În cazul pacienţilor din lotul cu demenţă Alzheimer au fost excluşi pacienţi cu scor de ischemie Hachinski 4 sau mai mare (14). 4. Subiecţii cu istoric de alergii severe sau reacţii adverse medicamentoase multiple. 5. Subiecţii cu hiper sau hipotiroidism necontrolat terapeutic. Pacienţii care primesc tratament pentru hipotiroidism trebuie să fie pe o doză stabilă înainte cu două săptămâni de începerea tratamentului. 6. Subiecţii care au primit tratament cu litiu, anticonvulsivante, psihostimulante. 7. Subiecţii care se află sub tratament cronic cu benzodiazepine, hipnotice, anticolinergice, anxiolitice. Pacienţii care nu consumă cronic această medicaţie, dar care vor necesita la un moment al studiului tratament adjuvant, vor putea primi echivalentul a 4 mg lorazepam pe zi. Subiecţii nu vor primi medicaţie sedativă sau care ar putea influenţa evaluarea acestora cu 8 ore înainte de vizitele programate. Criterii intermediare (de menţinere în studiu): absenţa efectelor secundare severe, legate de medicaţia administrată. 10.3.2. Metodă de lucru Înainte de înrolare, fiecare pacient a trecut printr-o perioadă de screening în care au fost efectuate: Istoricul medical al pacientului Istoricul familial, istoricul social, stilul de viaţă, factorii legaţi de dietă şi condiţii de locuit Examenul clinic general 22

Examen paraclinic Istoricul şi examenul psihiatric Evaluarea psihologică 1. Mini Mental State Examination (MMSE) 2. Alzheimer's Disease Assessment Scale - cognitive (ADAS-cog) 3. Neuropsychiatric Inventory (NPI) 4. Geriatric Depression Scale (GDS) varianta scurtă 5. Scala pentru depresie Hamilton (HAMD) 6. Scala de evaluare clinică globală (CGI) Au mai fost aplicate următoarele metode de evaluare: 1.Scorul CAIDE (Cardiovascular Risk Factors, Aging and Dementia) 2. The Mini Burden Interview pentru aparţinători 3. The Zarit Burden Interview pentru apartinatori 4. Interviu cu aparţinătorii 5. Metode de intervenţie Prima direcţie de cercetare Pentru corectarea factorilor de risc identificaţi la pacienţi s-au creat legături interdisciplinare între medicul psihiatru, medicul de familie şi medici internişti. S-au trimis scrisori medicale în care s-au menţionat diagnosticul psihiatric şi comorbidităţile rezultate în urma examinării medicale. Pacienţilor li s-au prescris fişe cu recomandări medicale şi referitoare la stilul de viaţă pe care ar trebui să îl urmeze, apelânduse şi la receptivitatea aparţinătorilor, dat fiind specificul pacientului cu demenţă. A doua direcţie de cercetare În cadrul celei de-a doua direcţii de cercetare, la o serie de pacienţi selecţionaţi, la tratamentul cu donepezil s-a asociat memantina în scopul aprecierii evoluţiei afecţiunii în condiţiile acestei asocieri versus monoterapie. Această intervenţie medicamentoasă s-a realizat cu acordul familiei şi al pacientului, fiind respectate principiile eticii medicale în cadrul cercetării clinice. Prelucrarea datelor şi analiza statistică Informaţiile extrase din foile de observaţie ale pacienţilor au fost cumulate într-o bază de date care a utilizat programul de calcul Microsoft Excel, din pachetul Microsoft Office 2007. 23

Metode statistice aplicate Prelucrarea datelor şi analiza statistică a aplicat mai multe metode: testul t-student, testul 2, riscul relativ, valoarea predictivă. Datele au fost încărcate şi prelucrate cu ajutorul funcţiilor statistice din EXCEL, EPIINFO şi SPSS. CAPITOLUL 11 DERULAREA STUDIULUI Studiul s-a desfasurat in perioada 1 martie 2006-15 martie 2008 şi a avut două direcţii principale de cercetare şi o directie suplimentară. Înainte de începerea propriu-zisă a studiului pacienţii au trecut printr-o etapă de screenig, în cadrul careia au fost selecţionaţi, după aplicarea bateriei de teste şi conform criteriilor de includere/excludere, cei care întrunesc condiţiile necesare participării la studiu. Aceasta perioadă de recrutare în vederea admiterii în lot a durat 6 luni şi a inclus şi vizita 0, în care a fost văzut fiecare pacient imediat după admiterea în lot. Vizita 0 a fost reperul începerii studiului. Ulterior studiul a urmărit pacienţii pe parcursul a 6 vizite, stabilite la intervale de timp diferite. Primele 2 vizite (V1 si V2) au fost la distanţă de 6 luni din momentul începerii studiului (V0) iar următoarele 4 vizite (V3, V4, V5 si V6) au fost făcute la distanţa de 6 săptămâni una faţă de cealaltă (V3 a fost făcută la 6 săptămâni după V2). Fiecare pacient selectionat la un moment dat este investigat la vizita V0, dupa care urmează programul de studiu cu derularea vizitelor V1-V6. Design studiu 11.1. Prima direcţie de cercetare Vizita 0 Lot studiu 81 pacienţi cu demenţă (figura 1), dintre care: - Lot Alzheimer 31 pacienţi cu demenţă Alzheimer (38,3%); - Lot mixt 50 pacienţi cu demenţă mixtă (61,7%). 24

38.3% 61.7% Lot Alzheimer Lot mixt Figura 1. Distribuţia cazurilor din lotul de studiu în funcţie de tipul de demenţă Descrierea caracteristicilor epidemiologice şi a factorilor de risc pe loturi de studiu 11.1.1. Analiza lotului de studiu Urmărind pe cazuistica studiată parametrii citaţi de literatura de specialitate pentru evaluarea riscului de demenţă se observă că prin intensitatea frecvenţei acestor parametri lotul total de pacienţi se caracterizează prin (tabel 1). 11.1.2. Lot demenţă Alzheimer Urmărind pe cazuistica studiată parametrii citaţi de literatura de specialitate pentru evaluarea riscului de demenţă, cum ar fi: caracteristici epidemiologice, antecedente personale, comorbidităţi, stil de viaţă, factori legaţi de dietă si factori legaţi de familie, se observă că prin intensitatea frecvenţei acestor parametri lotul de pacienţi cu demenţă Alzheimer se caracterizează prin (tabel 2). 11.1.3. Lot demenţă mixtă Urmărind pe cazuistica studiată parametrii citaţi de literatura de specialitate, pentru evaluarea riscului de demenţă, se observă că, prin intensitatea frecvenţei acestor parametri, lotul de pacienţi cu demenţă mixtă se caracterizează prin (tabel 3). 25

Parametri n % Caracteristici epidemiologice Sex - Feminin 46 56,8 Mediu - Urban 58 71,6 Vârsta 70 ani 57 65,8 Studii < 10 ani 57 70,4 Antecedente personale Episod depresiv major 51 63,0 Traumatism craniocerebral 22 27,2 Accident vascular cerebral 24 29,6 Comorbidităţi Diabet zaharat 10 12,3 Hipertensiune arterială 45 55,6 Boală cardiovasculară şi cerebrovasculară 55 67,9 Hipercolesterolemie 28 34,6 Obezitate 18 22,2 Depresia 32 39,5 Stil de viaţă Exerciţiu fizic regulat 8 9,9 Stimulare mentală 21 25,9 Relaţionare socială 39 48,1 Factori legaţi de dietă Dieta echilibrată(săracă în grăsimi şi calorii) 8 9,9 Acizi graşi omega 3 şi omega 6 21 25,9 Consum regulat de fructe şi legume, 49 60,5 antioxidanţi, vitaminele C şi E Uz moderat de alcool 7 8,6 Factori legaţi de familie Locuiesc singuri 0 0 Locuiesc cu soţul/soţia 53 65,4 Pacientul necesită îngrijitor 30 37,0 Recurge la un ajutor plătit 12 14,8 Principala sursă de venit pensia 68 84,0 Sursă secundară de venit ajutorul de 31 38,3 handicap Implicarea familiei cu propriile venituri 72 88,9 Tabel 1. Tabloul caracteristicilor lotului de studiu 26

Parametri n % Caracteristici epidemiologice Sex - Feminin 19 61,3 Mediu - Urban 25 80,6 Vârsta 70 ani 20 64,5 Studii < 10 ani 17 54,8 Antecedente personale Episod depresiv major 20 64,5 Traumatism craniocerebral 10 32,3 Accident vascular cerebral 0 0 Comorbidităţi Diabet zaharat 4 12,9 Hipertensiune arterială 8 25,8 Boală cardiovasculară şi cerebrovasculară 5 16,1 Hipercolesterolemie 9 29,0 Obezitate 5 16,1 Depresia 10 32,3 Stil de viaţă Exerciţiu fizic regulat 0 0 Stimulare mentală 8 25,8 Relaţionare socială 20 64,5 Factori legaţi de dietă Dieta echilibrată(săracă în grăsimi şi calorii) 2 6,5 Acizi graşi omega 3 şi omega 6 14 45,2 Consum regulat de fructe şi legume, 30 96,8 antioxidanţi, vitaminele C şi E Uz moderat de alcool 7 22,6 Factori legaţi de familie Locuiesc singuri 0 0 Locuiesc cu soţul/soţia 19 61,3 Pacientul necesită îngrijitor 9 29,0 Recurge la un ajutor plătit 7 22,6 Principala sursă de venit pensia 22 71,0 Sursă secundară de venit ajutorul de 15 48,4 handicap Implicarea familiei cu propriile venituri 31 100,0 Tabel 2. Tabloul caracteristicilor lotului cu demenţă Alzheimer 27

Parametri n % Caracteristici epidemiologice Sex - Feminin 27 54 Mediu Urban 33 66 Vârsta 70 ani 33 66 Studii < 10 ani 40 80 Antecedente personale Episod depresiv major 31 62 Traumatism craniocerebral 12 24 Accident vascular cerebral 24 48 Comorbidităţi Diabet zaharat 6 12 Hipertensiune arterială 37 54 Boală cardiovasculară şi cerebrovasculară 50 100 Hipercolesterolemie 19 38 Obezitate 13 26 Depresie 22 44 Stil de viaţă Exerciţiu fizic regulat 8 16 Stimulare mentală 13 26 Relaţionare socială 19 38 Factori legaţi de dietă Dieta echilibrată (săracă în grăsimi şi calorii) 6 12 Acizi graşi omega 3 şi omega 6 7 14 Consum regulat de fructe şi legume, 19 38 antioxidanţi, vitaminele C şi E Uz moderat de alcool 0 0 Factori legaţi de familie Locuiesc singuri 0 0 Locuiesc cu soţul/soţia 34 68 Pacientul necesită îngrijitor 21 42 Recurge la un ajutor plătit 5 10 Principala sursă de venit pensia 46 82 Sursă secundară de venit ajutorul de 16 32 handicap Implicarea familiei cu propriile venituri 41 82 Tabel 3. Tabloul caracteristicilor lotului cu demenţă mixtă 28

11.1.4. Evaluarea depresiei pe scalele Hammilton şi Geriatric Deppresion Scale Scala Hammilton (HAMD) Aplicând testul HAMD la vizita V 0 s-a evidenţiat un procent de 29,6% dintre cazuri care prezentau depresie moderată şi 9,9% dintre cazuri prezentau depresie severă (tabel 4). Scor HAMD Intensitate depresie n % din total lot studiu < 7 fără semne de depresie 49 60,5 7 17 uşoară - - 17 24 moderată 24 29,6 25 severă 8 9,9 Tabel 4. Distribuţia cazurilor cu depresie în funcţie de scorul HAMD la vizita V0 Scorul GDS La evaluarea intensităţii gradului de depresie prin aplicarea testului GDS la vizita V0 s-a evidenţiat un procent de 25,9% dintre cazuri cu depresie medie şi un procent de 13,6% dintre cazuri cu depresie severă (tabel 5). Scor GDS Intensitate n % din total depresie lot studiu 3 ± 2 normal 49 60,5 7 ± 3 Depresie medie 21 25,9 12 ± 3 Depresie severa 11 13,6 Tabel 5. Distribuţia cazurilor cu depresie în funcţie de scorul GDS la vizita V0 11.1.5. Evaluarea demenţei pe scalele Mini Mental State Examination (MMSE), Alzheimer's Disease Assessment Scale cognitive (ADS-cog) şi Neuropsychiatric Inventory (NPI) Scorul MMSE mic se asociază unui grad de deteriorare cognitivă severă. 29

Indicator statistic MMSE V 0 V 1 V 2 Media 18,89 18,96 17,81 Abaterea standard (SD) 2,17 2,93 3,80 Varianţa (%) 11,48 15,43 21,34 Tabel 6. Varianţa seriilor de valori ale scorului MMSE în funcţie de momentul vizitei Pe cazuistica studiată, aplicând aceste criterii asupra scorului MMSE se constată că 9,9% dintre cazuri au un grad mediu sever al deteriorării cognitive, celelalte 90,1% dintre cazuri au un grad moderat de deteriorare cognitivă. Aplicând scorul ADAS-COG se observă că un grad de deteriorare cognitivă sever corespunde unui scor mare. Indicator statistic ADAS-COG V 0 V 1 V 2 Media 29,56 32,04 33,10 Abaterea standard (SD) 5,11 6,30 9,83 Varianţa (%) 17,29 19,68 29,69 Tabel 7. Varianţa seriilor de valori ale scorului ADAS-COG în funcţie de momentul vizitei Pe cazuistica studiată, aplicând aceste criterii asupra scorului ADAS-COG se constată că 9,9% dintre cazuri au un grad mediu sever al deteriorării cognitive, iar celelalte 90,1% dintre cazuri au un grad moderat de deteriorare cognitivă. Scala NPI se bazează pe un interviu cu aparţinătorul iar scorul se realizează utilizînd puncte acordate pentru severitatea tulburării şi frecvenţa apariţiei acesteia. Scorul este cuprins între 0 şi 144 cu scorul mai mare indicând probleme comportamentale mai mari. Indicator statistic NPI V 0 V 1 V 2 Media 15,19 16,68 17,98 Abaterea standard (SD) 3,59 4,98 5,52 Varianţa (%) 23,63 29,84 30,69 Tabel 8. Varianţa seriilor de valori ale scorului NPI în funcţie de momentul vizitei În proporţie de 100% dintre cazurile lotului de studiu au prezentat valorile individuale ale scorului NPI care evidenţiază 30