TRATAT ROMÂN DE BOLI METABOLICE

Editat de Viorel Şerban TRATAT ROMÂN DE BOLI METABOLICE 2 Brumar

Editor: Gabriel Timoceanu Paginare: Gheorghe Stanjic Tipar: BrumaR Editura BrumaR 300050 Timişoara, str. A. Popovici 6 tel./fax: + 40 256 203 934; 293 441 e-mail: office@brumar.ro www.brumar.ro Copyright: Viorel Şerban Descrierea CIP a Bibliotecii Naționale a României ŞERBAN, VIOREL Tratat român de boli metabolice / Viorel Şerban - Timişoara: Brumar, 2011 ISBN 978-973-602-554-9 821.135.1-1

Editat de Viorel Şerban TRATAT ROMÂN DE BOLI METABOLICE 2 Brumar

Editor Viorel Şerban membru titular al Academiei de Ştiințe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş, medic primar diabet, nutriție şi boli metabolice, medic primar medicină internă, Clinica de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Timişoara Autori Alin Albai asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş, medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Timişoara Oana Albai doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş, medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Timişoara Katalin Babeş conferențiar universitar, Universitatea din Oradea, Facultatea de Medicină şi Farmacie, medic primar cardiologie, Spitalul Clinic Județean de Urgență, Oradea Cornelia Bala doctor în medicină, şef de lucrări, Universitatea de Medicină şi Farmacie Iuliu Hațieganu, medic primar diabet, nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Cluj- Napoca Laura Barna medic specialist pediatrie, Centrul Medical de Evaluare şi Recuperare pentru Copii şi Adolescenți Cristian Şerban, Buziaş Mihaela Bătăneanț doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş, medic primar pediatrie, Clinica de Pediatrie III, Timişoara Veronica Botea medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Timişoara Gina Botnariu doctor în medicină, şef de lucrări, Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa, medic primar diabet, nutriție şi boli metabolice, medic primar medicină internă, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Iaşi Anca Cerghizan doctor în medicină, medic primar diabet, nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca Elena Cev doctor în medicină, medic specialist gastroenterologie, Spitalul Municipal Lugoj Dan Cheța membru titular al Academiei de Ştiințe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila, medic primar diabet, nutriție şi boli metabolice, Institutul Național de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice Prof. N. C. Paulescu, Bucureşti Mihail Coculescu membru titular al Academiei de Ştiințe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila, medic primar endocrinologie, Institutul Național de Endocrinologie C. I. Parhon, Bucureşti Ciprian Constantin medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Spitalul Universitar de Urgență Militar Central Carol Davila, Bucureşti Laura Diaconu doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş, medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Cli-

nica de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Timişoara Victor Dumitraşcu profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş, medic primar medicină de laborator, competență în imunologie clinică, Spitalul Clinic Județean de Urgență, Timişoara Monica Livia Gheorghiu doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila, medic primar endocrinologie, Institutul Național de Endocrinologie C. I. Parhon, Bucureşti Paula Grigorescu-Sido membru de onoare al Academiei de Ştiințe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Iuliu Hațieganu, medic primar pediatrie, medic primar endocrinologie, medic primar genetică medicală, medic specialist diabet zaharat, nutriție şi boli metabolice, Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii, Cluj-Napoca Nicolae Hâncu membru titular al Academiei de Ştiințe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Iuliu Hațieganu, medic primar diabet, nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Cluj- Napoca Corina Hogea medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Timişoara Marinela Holoşpin medic primar medicină de laborator, Spitalul Clinic Județean de Urgență, Timişoara Alina Lăcătuşu doctor în medicină, medic primar pediatrie, competență în diabetologie pediatrică, Centrul Medical de Evaluare şi Recuperare pentru Copii şi Adolescenți Cristian Şerban, Buziaş Cristina Mihaela Lăcătuşu asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa, medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Iaşi Cristina Mazilu asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş, medic primar oftalmologie, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Timişoara Andrada Mihai asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila, medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Institutul Național de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice Prof. N. C. Paulescu, Bucureşti Laura Mihalache asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa, medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Iaşi Veronica Mocanu conferențiar universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa, medic primar endocrinologie, Centrul Medical Medcenter, Iaşi Cristina Niță doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Iuliu Hatieganu, medic primar diabet, nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Cluj- Napoca Camelia Pănuş doctor în medicină, medic primar diabet, nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Craiova Marusia Pop doctor în medicină, şef de lucrări, Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş, medic primar pediatrie, Clinica de Pediatrie III, Timişoara Simona Georgiana Popa doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie, medic primar diabet, nutriție, boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Craiova Raluca Maria Popescu asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa, medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Iaşi

Gabriela Radulian profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila, medic primar diabet, nutriție şi boli metabolice, Institutul Național de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice Prof. N. C. Paulescu, Bucureşti Mihaela Roşu doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş, medic primar diabet, nutriție şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Timişoara Adriana Rusu medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca Emilia Rusu asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila, medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Institutul Național de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice Prof. N. C. Paulescu, Bucureşti Cristian Serafinceanu conferențiar universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila, medic primar diabet, nutriție şi boli metabolice, medic primar nefrologie, Centrul de Dializă, Institutul Național de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice Prof. N. C. Paulescu, Bucureşti Alexandra Sima doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş, medic primar medicină internă, medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Timişoara Margit Şerban membru titular al Academiei de Ştiințe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş, medic primar pediatrie, Clinica de Pediatrie III, Timişoara Raluca Şoimaru medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Spitalul Județean Sf. Spiridon, Iaşi Romulus Timar conferențiar universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş, medic primar diabet, nutriție şi boli metabolice, medic primar medicină internă, Clinica de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Timişoara Adela Trăilescu medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Timişoara Sorin Ursoniu conferențiar universitar, medic primar sănătate publică şi management sanitar, medic primar dermato-venerologie, Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş, Timişoara Ioan Andrei Vereşiu conferențiar universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Iuliu Hațieganu, medic primar diabet, nutriție şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca Adrian Vlad conferențiar universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş, medic primar medicină internă, medic specialist diabet, nutriție şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Timişoara Ileana Zolog profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş, medic primar oftalmologie, Clinica de Oftalmologie, Spitalul Clinic Municipal, Timişoara Viorel Şerban membru titular al Academiei de Ştiințe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Victor Babeş, medic primar diabet, nutriție şi boli metabolice, medic primar medicină internă, Clinica de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice, Timişoara

Prefață Tratatul Român de Boli Metabolice continuă, aşa cum a fost anunțat, cu cel de-al doilea volum al său şi ultimul după aproximativ jumătate de an de la lansarea celui dintâi. Acesta cuprinde complicațiile diabetului zaharat, urmate de cele mai frecvente şi mai importante boli metabolice: dislipidemiile, obezitatea, hiperuricemiile şi sindromul metabolic. În continuare sunt expuse afecțiunile cu caracter genetic, porfiriile şi hipoglicemiile endogene. O componentă aparte a acestei părți secunde este constituită din vitamine şi din noțiuni de alimentație: principiile alimentației sănătoase, comportamentul alimentar şi tulburările sale, ancheta alimentară, principii de dietoterapie, de gastrotehnie şi de alimentație parenterală. Iar din Tratat nu putea să lipsească o temă de mare actualitate, ce se referă la posibila corelație dintre trio-ul compus din nutriție, diabet zaharat şi obezitate, pe de-o parte, şi apariția bolii canceroase, pe de altă parte. La sfârşit, au fost expuse principalele metode epidemiologice, aplicabile studiului bolilor metabolice şi au fost introduse un număr consistent de Anexe, cu două părți: una de biochimie normală şi, a doua, cu formule de calcul al unor parametri, cu tabele, curbe şi nomograme, utilizate în diagnosticul acestor afecțiuni. Volumul doi are o extindere mai mare decât primul, deoarece, în timp, am realizat că unele capitole au fost omise din planul inițial (de exemplu, vitaminele), iar altele, destul de numeroase, au fost dezvoltate mai mult decât era prevăzut; dar, fiindcă ni s-a părut că este bine şi astfel, nu am mai solicitat reducerea lor. De aici a decurs un efort mai mare, dar, ca şi în cazul volumului întâi, editorul a intervenit numai atât cât a fost necesar, pentru ca fiecare capitol să fie, în final, suficient de precis, didactic şi actual. Pentru munca depusă şi pentru spiritul de cooperare, coordonatorul rămâne îndatorat tuturor autorilor, fără de care cartea nu ar fi putut apărea, într-un timp atât de scurt, iar pentru contribuția lor profesională şi pentru munca de corectare şi de redactare, editorul mulțumeşte echipei de colaboratori din Clinica de Diabet, Nutriție şi Boli Metabolice din Timişoara, şi, iarăşi, mai ales colegei Alexandra Sima. Toate considerațiile expuse în prefața la volumul întâi rămân valabile, iar interesul cu care acela a fost primit, ne întăreşte convingerea că Tratatul este necesar. Sperăm ca şi volumul al doilea al Tratatului să fie la fel de bine apreciat de cititori şi să se dovedească tot atât de util ca şi cel anterior, deoarece numai astfel îşi poate îndeplini menirea. Viorel Şerban

Foreword The Romanian Textbook of Metabolic Diseases continues, as announced, with its second, and final, volume, after almost halfa-year since the first was launched. It contains the complications of diabetes mellitus, followed by the most frequent and important metabolic diseases: lipid disorders, obesity, hyperuricemia, and metabolic syndrome. Subsequent chapters address genetic disorders, porphyrias, and endogenous hypoglycemia. A special component of this second volume is represented by chapters dedicated to vitamins and nutrition: principles of a healthy diet, eating behaviour and its disorders, dietary recall, principles of diet therapy and healthy cooking, and parenteral nutrition. The textbook could not overlook a very actual and controversial topic regarding the possible relationship between the triad composed by nutrition, diabetes mellitus and obesity, on one hand, and the development of cancer, on the other hand. At the end, we exposed the main epidemiological methods used in the study of metabolic disorders and included a significant number of Apendices, with two parts: one for normal biochemistry values and another containing formulas for computing some parameters, as well as tables, curves and nomograms used in the diagnosis of these disorders. The second volume is larger than the first as, while working at it, we realized that some chapters were omitted from the first table of contents (such as vitamins), while others, quite a few, were more extensively developed than initially planned. But, as we considered this appropriate, we did not requested the authors to curtail them. Hence, the endeavor was more difficult but, as it was the case for the first volume, the editor intervened only when was necessary, so that each chapter to eventually be reasonably accurate, didactic and up-to-date. The coordinating editor gratefully acknowledges the work and cooperation of all authors, as without them the textbook could not have been published in such a short time. Furthermore, the editor wishes to thank his team from the Clinic for Diabetes, Nutrition and Metabolic Diseases for their scientific contribution as well as for the proofing and editing work, especially to Dr. Alexandra Sima. All the considerations exposed in the foreword to the first volume remain valid, and the interest displayed for it strenghtens our belief that this textbook is necessary. We hope that the second volume will be as appreciated and as useful as the previous, since this is the only way it can accomplish its goals. Viorel Şerban

Cuprins Complicații şi boli asociate diabetului zaharat 1. Complicațiile cronice ale diabetului zaharat: generalități, sistematizare, patogenie... 21 Dan Cheța, Andrada Mihai 2. Complicațiile diabetului zaharat: privire de ansamblu... 29 Viorel Şerban, Corina Hogea 3. Cetoacidoza diabetică... 37 Romulus Timar 4. Coma diabetică hiperosmolară... 49 Ciprian Constantin, Dan Cheța 5. Acidoza mixtă, lactică şi diabetică... 55 Romulus Timar, Viorel Şerban 6. Retinopatia diabetică... 63 Ileana Zolog, Cristina Mazilu 7. Boala renală diabetică... 75 Cristian Serafinceanu 8. Aterogeneza... 97 Katalin Babeş, Adrian Vlad, Alin Albai 9. Macroangiopatia diabetică: localizări principale... 109 Gina Botnariu, Viorel Şerban

10. Neuropatia diabetică... 121 Alexandra Sima, Viorel Şerban 11. Piciorul diabetic... 145 Ioan Andrei Vereşiu 12. Alte complicații ale diabetului zaharat... 161 Laura Mihalache 13. Diabetul zaharat şi infecțiile... 173 Laura Diaconu, Viorel Şerban 14. Diabetul zaharat tip 1 şi enteropatia glutenică... 181 Elena Cev, Alina Lăcătuşu, Laura Barna 15. Hipoglicemiile endogene... 189 Viorel Şerban, Alexandra Sima, Simona Georgiana Popa Lipidologia normală şi patologică 16. Noțiuni de lipidologie normală... 201 Adrian Vlad, Viorel Şerban 17. Dislipidemiile generalități şi diagnostic... 229 Viorel Şerban, Veronica Botea 18. Forme etiologice ale dislipidemiilor... 241 Adrian Vlad, Alexandra Sima 19. Tratamentul dislipidemiilor obiective... 263 Adrian Vlad, Adela Trăilescu 20. Optimizarea stilului de viață în dislipidemii... 269 Adela Trăilescu, Alexandra Sima

21. Statinele... 277 Adela Trăilescu, Adrian Vlad 22. Fibrații... 289 Viorel Şerban, Veronica Botea 23. Acidul nicotinic... 297 Veronica Botea, Alexandra Sima 24. Alte mijloace farmacologice pentru tratamentul dislipidemiilor... 305 Veronica Botea, Adela Trăilescu 25. Măsuri terapeutice rare în tratamentul dislipidemiilor... 319 Adrian Vlad Obezitatea 26. Obezitatea: definiție, epidemiologie, clasificare... 325 Romulus Timar 27. Etiopatogenia obezității... 339 Mihail Coculescu, Veronica Mocanu, Monica Livia Gheorghiu 28. Morfopatologia obezității... 363 Romulus Timar 29. Diagnosticul şi evaluarea obezității... 369 Cornelia Bala 30. Complicațiile obezității... 379 Cornelia Bala 31. Managementul clinic al obezității... 387 Cornelia Bala, Alin Albai 32. Obezitatea la vârsta copilăriei... 399 Veronica Mocanu, Mihaela Roşu, Viorel Şerban

33. Denutriția... 423 Viorel Şerban, Camelia Pănuş, Oana Albai 34. Tulburări ale metabolismului purinelor... 441 Mihaela Roşu, Viorel Şerban 35. Sindromul metabolic... 461 Cristina Niță, Adriana Rusu, Nicolae Hâncu 36. Evaluarea şi managementul riscului cardiovascular... 479 Anca Cerghizan 37. Boli genetice de metabolism... 491 Paula Grigorescu-Sido 38. Hemocromatoza... 533 Cristina Mihaela Lăcătuşu, Viorel Şerban 39. Boala Wilson... 545 Raluca Maria Popescu, Mihaela Roşu 40. Porfiriile... 553 Alexandra Sima, Viorel Şerban Alimentația 41. Principiile alimentației sănătoase... 565 Gabriela Radulian, Emilia Rusu 42. Comportamentul alimentar şi ancheta alimentară... 585 Cristina Mihaela Lăcătuşu, Oana Albai 43. Tulburări de comportament alimentar... 601 Cristina Mihaela Lăcătuşu, Alin Albai

44. Principii de dietoterapie... 615 Laura Mihalache, Viorel Şerban 45. Gastrotehnia alimentelor... 625 Raluca Şoimaru, Alexandra Sima 46. Alimentația parenterală... 637 Romulus Timar 47. Nutriția, obezitatea, diabetul zaharat şi cancerul... 645 Nicolae Hâncu, Cristina Niță, Adriana Rusu 48. Vitaminele... 657 Marusia Pop, Margit Şerban, Mihaela Bătăneanț 49. Metode epidemiologice de cercetare aplicabile diabetului zaharat şi altor boli metabolice... Sorin Ursoniu 691 Anexe 50. Biochimie normală... 711 Victor Dumitraşcu, Marinela Holoşpin, Oana Albai 51. Boli metabolice şi de medicină internă... 721 Oana Albai, Viorel Şerban, Mihaela Roşu

Abrevieri ADA AGL ATI ATS BC BCV BRD CA CDHO DCCT DLP DZ EASD HbA 1c HDL HTA IDF IDL IGF IMC IR LDL LP LPL NED ND RCV RD SM SNC TG TTGO UKPDS VLDL = American Diabetes Association = acizi graşi liberi = anestezie terapie intensivă = ateroscleroză = boală coronariană = boală cardiovasculară = boală renală diabetică = circumferință abdominală = comă diabetică hiperosmolară = Diabetes Control and Complication Trial = dislipidemie = diabet zaharat = European Society for the Study of Diabetes = hemoglobină glicozilată = high density lipoprotein = hipertensiune arterială = International Diabetes Federation = intermediate density lipoprotein = insulin-like growth factor (factor de creştere insulin-like) = indice de masă corporală = insulinorezistență = low density cholesterol = lipoproteine = lipoproteinlipază = neuropatie diabetică = nefropatie diabetică = risc cardiovascular = retinopatie diabetică = sindrom metabolic = sistem nervos central = trigliceride = test de toleranță la glucoză oral = United Kingdom Prospective Diabetes Study = very low density lipoprotein

Complicațiile cronice ale diabetului zaharat: generalități, sistematizare, patogenie Dan Cheța, Andrada Mihai 1. Aspecte generale şi sistematizare 1.1. Complicațiile microvasculare ale diabetului zaharat 1.2. Complicațiile macrovasculare ale diabetului zaharat 2. Patogenia principalelor complicații cronice 2.1. Mecanismele esențiale ale complicațiilor microvasculare 2.2. Mecanismele esențiale ale bolii macrovasculare 2.3. Concepte unificatoare 1. Aspecte generale şi sistematizare Este bine cunoscut că, în evoluția sa clinică, diabetul zaharat (DZ) poate fi însoțit de multiple alte entități morbide. Unele dintre acestea sunt considerate complicații, atunci când reprezintă o consecință, mai mult sau mai puțin directă, a procesului diabetogen. Alte manifestări patologice sunt numai asociate cu DZ şi pot fi etichetate drept comorbidități. O delimitare netă între aceste două categorii nu este întotdeauna posibilă, deoarece nu există argumente hotărâtoare pentru a fi diferențiate, astfel încât încadrarea lor se face, uneori, în funcție de experiența personală a autorilor. Explozia DZ şi a principalelor sale complicații cronice (micro- şi macrovasculare), în epoca noastră, reprezintă una dintre marile probleme de sănătate publică. Impactul medical, social şi economic al acestui fenomen este uriaş. Ultimul Congres al IDF (Montreal, Canada, octombrie 2009) a prefigurat un viitor sumbru din acest punct de vedere şi a lansat noi apeluri pentru concentrarea eforturilor de stăvilire a flagelului, după ce însăşi Organizația Națiunilor Unite (ONU) a recunoscut, în urmă cu câțiva ani, pericolul DZ şi al consecințelor sale. În Tabelul 1 este prezentată o listă scurtă a complicațiilor cronice ale DZ, din care reiese că această stare patologică afectează, predominant, sistemul vascular, dar leziuni importante mai pot să apară la nervi, piele, cristalin etc. Mai trebuie adăugat că pacienții diabetici au o incidență crescută a anumitor tipuri de infecții, iar apărarea lor antiinfecțioasă este, adesea, vulnerabilă. Într-adevăr, întregul organism este îmbolnăvit de DZ. Pentru a ne face o imagine asupra uriaşelor sume cheltuite pentru DZ şi complicațiile sale, redăm în Tabelul 2 o statistică publicată de ADA şi care se referă la anul 2002. În continuare, vom prezenta câteva date orientative, referitoare la aceste perturbări, urmând ca descrierea lor amănunțită să fie făcută în capitolele ulterioare. 1.1. Complicațiile microvasculare ale DZ 1.1.1. Retinopatia diabetică S-ar putea ca retinopatia diabetică (RD) să fie cea mai frecventă complicație microvasculară a DZ. Numai în Statele Unite, ea este responsabilă pentru circa 10000 de noi cazuri de orbire, în fiecare an. Riscul de apariție a RD, cât şi a celorlalte perturbări microangiopatice, depinde atât de durata, cât şi de severitatea hiperglicemiei. În cazul DZ tip 2, după cum a demonstrat United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), producerea RD depinde foarte mult şi de factorul hipertensiune arterială (HTA). Majoritatea pacienților cu DZ tip 1 dezvoltă RD, în primii 20 de ani de evoluție, la cei cu DZ tip 2,

22 Dan Cheța, Andrada Mihai Tabelul 1. O listă a complicațiilor cronice ale DZ (vezi capitolele respective) Tabelul 2. Cheltuieli de sănătate produse prin DZ şi complicațiile sale (milioane dolari, SUA, 2002) această complicație putând să debuteze chiar cu aproximativ 7 ani înaintea diagnosticării clinice a DZ. Clasificată, în genere, ca fiind de tip background sau proliferativă, este foarte important să existe o înțelegere unanimă a criteriilor de încadrare, în funcție de care examinatorul stabileşte diagnosticul şi recomandă terapia (vezi capitolul,,retinopatia diabetică ). 1.1.2. Nefropatia diabetică (boala renală diabetică) Se apreciază că 25-50% dintre pacienții diabetici dezvoltă nefropatie diabetică (ND) sau boală renală diabetică (termen mult folosit în prezent) şi necesită dializă ori transplant renal. Mortalitatea, de toate cauzele, a bolnavilor cu ND este de 20-40 de ori mai mare decât la aceia la care această complicație lipseşte. Se mai cunoaşte şi că ND este cea mai comună etiologie

Complicațiile cronice ale diabetului zaharat: generalități, sistematizare, patogenie 23 a insuficienței renale terminale (IRT), în SUA şi în Europa de Vest. Există deosebiri semnificative, în ceea ce priveşte ND, între DZ tip 1 şi DZ tip 2. Circa 50% dintre pacienții cu DZ tip 1 şi nefropatie clinică dezvoltă IRT în următorii 10 ani, iar mai mult de 75%, în 20 de ani. Bolnavii cu DZ tip 2 prezintă o rată de progresie mult mai lentă, de la microalbuminurie la insuficiență renală: după 20 de ani, numai 20% din aceştia progresează către IRT. Totuşi, pacienții cu DZ tip 2 furnizează majoritatea cazurilor de boală renală terminală, din cauza incidenței şi prevalenței superioare a acestui tip de DZ (vezi capitolul,,boala renală diabetică ). 1.1.3. Neuropatia diabetică Neuropatia diabetică (NED) este definită de către ADA drept prezența unor simptome şi/sau semne de disfuncție nervoasă periferică la persoane cu DZ, după excluderea altor cauze. Riscul de apariție a acestei complicații este, de asemenea, corelat cu magnitudinea şi durata hiperglicemiei. O parte dintre subiecți posedă unele elemente genetice de predispoziție. Mai mult de 80% dintre amputațiile membrelor inferioare, la pacienții diabetici, au la bază NED. Iată de ce este extrem de important pentru clinicieni să cunoască în amănunțime manifestările, frecvența şi terapia acestei entități (vezi capitolul,,neuropatia diabetică ). 1.2. Complicațiile macrovasculare ale DZ Riscul oricărui subiect de a dezvolta boli cardiovasculare majore este mult mai mare la subiecții cu DZ, în comparație cu nediabeticii, patologia cardiovasculară fiind prima cauză de mortalitate pentru ambele tipuri de DZ. Pe de altă parte, această patologie determină majoritatea cheltuielilor asociate cu DZ. Legătura practică şi teoretică atât de strânsă între DZ şi patologia cardiovasculară stă la baza definirii unui nou domeniu medical: diabetocardiologia. Cu toate că mecanismul precis prin care DZ sporeşte probabilitatea de formare a plăcii aterosclerotice nu este total cunoscut, asocierea dintre cele două fenomene este profundă. 1.2.1. Boala coronariană Largi studii epidemiologice au arătat că riscul de boală coronariană (BC) este crescut de 2-4 ori la pacienții diabetici, comparativ cu subiecții nediabetici, incidența şi prevalența ei fiind influențate de sex, durata DZ, gradul de control metabolic, tipul DZ, bolile asociate (dislipidemie, HTA etc.), ca şi de mulți alți factori. Relația dintre DZ şi BC a fost minuțios studiată, în ceea ce priveşte mortalitatea. O constatare importantă este aceea că riscul de deces cardiovascular la pacienții diabetici, fără infarct miocardic în antecedente, este comparabil cu acela al pacienților nediabetici, care au avut deja un infarct (Haffner şi colab., 1998). Actualmente, DZ este larg recunoscut drept un echivalent de boală coronariană. 1.2.2. Arteriopatia periferică Riscul de apariție a arteriopatiei diabetice (AD) este de 2-4 ori mai mare, la subiecții diabetici, decât la non-diabetici. Pe de altă parte, prezența DZ determină modificări în natura arteriopatiei: aşa, de pildă, pacienții cu DZ înregistrează, mai frecvent, ocluzii arteriale infrapopliteale (arteriopatie distală) şi calcificări vasculare. Reamintim că, în toate regiunile globului, numărul de amputații continuă să fie exagerat. 1.2.3. Boala cerebro-vasculară Se estimează că riscul de stroke este crescut cu 150-400% la persoanele cu DZ, față de cele nediabetice, controlul glicemic deficitar sporind acest risc. 2. Patogenia principalelor complicații cronice Deşi mecanismele implicate în producerea complicațiilor cronice ale DZ sunt cercetate din ce în ce mai amănunțit, în zilele noastre, ele nu sunt lămurite, încă, pe deplin. Acesta este motivul fundamental pentru care soluțiile terapeutice nu sunt, nici ele, atât de eficiente, pe cât ar dori pacienții şi medicii.

24 Dan Cheța, Andrada Mihai 2.1. Mecanismele esențiale ale complicațiilor microvasculare Microvasele (arteriole, capilare şi venule) diferă, semnificativ, de macrovase, în raport cu arhitectura şi componentele celulare. Cea mai importantă modificare structurală a microvaselor diabetice, incluzând arteriolele din glomeruli, retină, miocard, piele şi muşchi, este îngroşarea membranei bazale. Acest proces alterează funcția vasculară şi induce probleme clinice, cum sunt creşterea tensiunii arteriale, hipoxia tisulară şi încetinirea procesului de vindecare a plăgilor. Unele perturbări în funcția microcirculației în DZ pot apărea chiar înainte de debutul hiperglicemiei propriu-zise. Totuşi, numeroase studii internaționale, cum sunt Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) pentru DZ tip 1 şi United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) pentru DZ tip 2, au stabilit că hiperglicemia este cauza inițiatoare a lezării țesuturilor la diabetici (Figura 1). Acest fenomen este modulat atât de determinanți genetici ai susceptibilității individuale, cât şi de factori acceleratori independenți, precum HTA şi hiperlipidemia. Corelația dintre valorile glicemice şi debutul şi progresia bolii microvasculare necesită o explicație moleculară. În acest sens, au fost sugerate multiple mecanisme cu privire la patogeneza complicațiilor diabetice microvasculare. O enumerare mai recentă este prezentată în Tabelul 3. 2.1.1. Flux crescut pe calea poliol Enzima aldozo-reductază reduce glucoza la sorbitol, iar sorbitol-dehidrogenaza oxidează sorbitolul la fructoză. Hiperglicemia activează calea aldozo-reductazei, în primul rând printr-o acțiune de masă. S-a sugerat că activarea căii poliol poate produce o alterare vasculară prin diferite modalități: injurie osmotică prin acumularea de sorbitol; supraconsumarea de NADPH, ce reduce activitatea enos, cu producție redusă de oxid nitric în vascularizație, iar un raport NADPH/NAD + mărit ar putea, de asemenea, agrava stresul oxidativ şi scădea activitatea Na + -K + -ATP-azei. 2.1.2. Creşterea activității căii hexozaminei Când glucoza este crescută în celulă, cea mai mare parte este metabolizată prin glicoliză: mai întâi la glucozo-6-fosfat, apoi la fructozo-6- fosfat ş.a.m.d. Totuşi, o cantitate de fructozo-6- fosfat este deviată de la calea glicolitică spre calea hexozaminei, fiind convertită la glucozamino-6- fosfat cu ajutorul enzimei glutamino-fructozo-6- fosfat-aminotransferazei (GFAT). FACTORI GENETICI Modific ri acute repetate în metabolismul i func ia celular HIPERGLICEMIE LEZARE TISULAR Modific ri cumulative pe termen lung în macromoleculele stabile FACTORI ACCELERATORI INDEPENDEN I Figura 1. Rolul central al hiperglicemiei în lezarea tisulară la subiecții cu DZ (după Brownlee, 2005)

Complicațiile cronice ale diabetului zaharat: generalități, sistematizare, patogenie 25 Tabelul 3. Mecanisme implicate în vasculopatie şi NED (sinteză după mai mulți autori) Flux crescut pe calea poliol Flux crescut pe calea hexozaminei Calea proteinkinazei C (PKC) Formarea de produ i finali ai glic rii avansate (AGEs) Calea poli (ADP-ribozo) polimerazei Stresul oxidativ i apoptoza Inflama ia Expresia i ac iunea mediatorilor vasculari Glucozamino-6-fosfatul este apoi transformat în uridin-difosfat-n-acetil glucozamină (UDPG1cNAc), o moleculă ce se ataşează la resturile de serină şi treonină ale diferiților factori de transcripție, ceea ce se soldează cu modificări patologice ale expresiei genice. 2.1.3. Activarea protein-kinazei C (PKC) Valorile ridicate ale glucozei din celule induc sinteza crescută a unei molecule, denumite diacilglicerol, care este un cofactor activator critic pentru izoformele PKC (-β, -δ, -α). În mod particular, producția mărită a izoformei PKC-β a fost incriminată în exprimarea exagerată a factorului de creştere endoteliovascular (VEGF), cu angiogeneză aberantă şi permeabilitate vasculară perturbată, în augmentarea nivelurilor de PAI-1, NF-kB şi TGF-β, în activitatea redusă a enos şi crescută a endotelinei 1 (ET-1), toate contribuind la dezvoltarea complicațiilor diabetice. 2.1.4. Formarea produşilor finali de glicare avansată (AGEs) Reacțiile non-enzimatice dintre zaharurile reducătoare, sau oxaldehide, şi grupările aminice de pe proteine şi lipide conduc la formarea produşilor finali ai glicării avansate (AGEs). Trei mecanisme sunt responsabile pentru apariția diacarbonililor reactivi (precursori AGE): 1. oxidarea glucozei, pentru a produce glioxal; 2. degradarea produşilor Amadori; 3. metabolismul aberant al intermediarilor glicolitici, la metilglioxal. AGEs reprezintă biomolecule heterogene modificate intracelular şi extracelular. Proteinele circulante modificate se pot lega de receptorii AGE (RAGE), îi pot activa, inducând, astfel, producerea de citokine inflamatorii şi factori de creştere. 2.1.5. Calea poli (ADP-ribozo) polimerazei (PARP) PARP a fost identificată în structurile celulelor endoteliale şi în nervi, fiind implicată în glucotoxicitate. PARP este o enzimă nucleară strâns asociată cu stresul nitrozooxidativ; radicalii liberi şi oxidanții stimulează activarea ei. Datele recente sugerează că PARP, pe de o parte, cauzează şi, pe de altă parte, este activată de stresul oxidativ. PARP acționează prin clivarea nicotinamid-adenin-dinucleotidului (NAD + ), la nicotinamidă şi rezidii de ADP-riboză, producând depleție de NAD +, modificări în expresia genică şi alte tulburări. În acelaşi timp, PARP generează polimeri de ADP-riboză, care, în continuare, pot bloca activitatea unei enzime glicolitice cheie, şi anume glicerolaldehid-3-fosfat-dehidrogenaza (GADPDH). 2.1.6. Stresul oxidativ şi apoptoza Hiperglicemia poate induce stres oxidativ prin mai multe mecanisme. Căile poliol, hexozaminei, PKC, AGEs şi PARP contribuie la lezarea vasculară şi neuronală. Generarea speciilor reactive de oxigen (ROS) şi stresul oxidativ crescut sunt esențiale pentru multiplele perturbări vasculare din DZ, precum disfuncția endotelială, modificările de permeabilitate vasculară, inducerea adeziunii leucocitare, apoptoza dependentă de tipul celular, anomalii în reglarea ciclului celular vascular, tonus vasomotor alterat şi altele. Există tot mai multe dovezi că mediul hiperglicemic, cuplat cu un aport de sânge compromis, supraîncarcă posibilitățile metabolice ale mitocondriilor, producând stres oxidativ. Lezarea