UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA ŞCOALA DOCTORALĂ TEZĂ DE DOCTORAT. Rezumat

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA ŞCOALA DOCTORALĂ TEZĂ DE DOCTORAT Rezumat EFICIENŢA TRATAMENTULUI ÎN ASTM LA COPIL ÎN RAPORT CU POLUAREA ATMOSFERICĂ, MICROCLIMAT ŞI HABITAT Conducător ştiinţific, Prof. Univ. Dr. POPESCU FLORICA Student - Doctorand, Dr. DIDĂ (IATAN) MARIANA RODICA CRAIOVA 2013 Eficienţa tratamentului în astm la copil în raport cu poluarea atmosferică, microclimat şi habitat Conducător: Prof.Dr.Popescu Florica Doctorand: Dr. Didă (Iatan) Mariana Rodica

CUPRINS INTRODUCERE...3 CAPITOLUL 1. STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII ASTMULUI LA COPIL...5 CAPITOLUL 2. STUDIUL PERSONAL...6 2.1. MOTIVAREA STUDIULUI ŞI IPOTEZE DE LUCRU...7 2.2. SCOPUL ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI PERSONAL...8 2.3. MATERIALE ȘI METODE...8 2.4. REZULTATE...10 2.5. DISCUŢIA REZULTATELOR...11 2.6.CONCLUZII ASUPRA REZULTATELOR STUDIULUI...20 CONCLUZII GENERALE, ELEMENTE DE ORIGINALITATE ŞI PERSPECTIVE PENTRU CERCETĂRI PERSONALE VIITOARE...23 BIBLIOGRAFIE SELECTIVA...29 CUVINTE CHEIE : pediatrie, astm bronşic, alergeni, poluare, habitat, microclimat, algoritm de diagnostic şi tratament, eficienţa tratament, management avansat. 2

INTRODUCERE Astmul este o afecţiune cronică a conductelor aerifere, frecvent întâlnită la toate vârstele şi considerată ca una dintre cele mai comune boli cronice ale copilului. Prevalenţa astmului se situează la copii între 10-15% şi aproximativ 60% dintre bolnavii astmatici sunt diagnosticaţi în copilărie. Se consideră că astmul este un sindrom inflamator cronic complex caracterizat prin obstrucţia fluxului de aer în căile aerifere, inflamaţia cronică şi remodelarea pereţilor bronhiilor, cu hiperreactivitatea lor la stimuli nespecifici şi exacerbarea episoadelor de obstrucţie bronşică provocând o simptomatologie respiratorie specifică, în principal dispnee expiratorie şi respiraţie zgomotoasă [1]. Înţelegerea patogenezei astmului a suferit modificări mari de-a lungul anilor, mutându-se de la înţelegerea astmului ca afecţiune primară a calibrului căilor respiratorii la conceptul de disfuncţie a imunitătii căilor respiratorii care conduce la inflamarea cronică şi anomalii structurale. La copiii astmatici s-a observat infiltrarea celulelor mastocite, eozinofile, celule T CD4+ (Th2) şi Th17 în pereţii căilor respiratorii, chiar şi în cazurile de severitate uşoară sau fără simptome [2]. Epiteliul căilor respiratorii constituie prima linie de interacţiune cu mediul atmosferic, având rol de barieră protectoare. Studii recente sugerează funcţii imunogenice şi imunomodulatorii ale epiteliului bronşic [2]. În astm simptomele respiratorii sunt variabile şi recurente având impact semnificativ asupra calităţii vieţii. Interacţiunea dintre simptomele funcţionale şi biologice determină manifestările clinice, severitatea astmului şi răspunsul la tratament [3]. Ca afecţiune inflamatorie cronică a căilor aeriene superioare, astmul bronşic este influenţat de interacţiunea dintre factorii genetici şi de mediu, domeniu mediat de epigenetica, care studiază schimbările mitotice ereditare în fenotip (modificări în expresia genelor), apărute fără modificări directe ale secvenţelor ADN. Astfel au apărut noi oportunităţi de a avansa concepte originale asupra mecanismului de interacţie gene-mediu şi de a reexamina teoriile existente asupra bolii astmatice [4]. Astmul este frecvent la copii şi adolescenţi, în parte din cauza unei încidenţe mai mari a alergiilor la aceste vârste. Incidenţa astmului a crescut dramatic după 1970, cea mai mare creştere fiind înregistrată în mediul urban şi în ţările dezvoltate, aceeași tendinţă 3

Molecule de gaz Particule contaminante Tipuri de praf Contaminanti Biologici Rezumatul tezei de Doctorat fiind urmată şi în ţările în curs de dezvoltare. După OMS crizele de astm survin la toate vârstele, dar de multe ori debutează în copilărie. Este o boală caracterizată prin atacuri recurente de dispnee şi wheezing, care variază în severitate şi frecvenţă de la individ la individ şi chiar la acelaşi individ crizele pot să apară de la oră la oră sau de la zi la zi [5]. În timp ce au fost îmbunătăţite atât cunoştiinţele despre fiziopatologia astmului şi a progresat disponibilitatea medicamentelor noi şi mai sigure, mortalitatea ]n lume datorată acestei boli este de aproximativ 287.000 pe an. [6] Poluarea aerului din atmosfera liberă cât şi din spaţiile inchise rămâne o problemă importantă de sănătate publică, fiind responsabilă de exacerbarea afecţiunilor respiratorii preexistente sau de încetinirea creşterii şi funcţionării normale a plămânului în rândul copiilor precum şi o cauză potenţială în apariţia astmului la acestă vârstă [7]. Funcţie de spectrul dimensional al poluanţilor (Fig. 1) sunt afectate diferite regiuni ale aparatului respirator (Fig.2). Spectrul dimensional in microni al diferitilor poluanti atmosferici Fractiunea de particule Inhalabile PM>5 microni Polen Spori de mucegaiuri Praf si alergeni locuinte Regiunea extratoracica exatoracica Bacterii Virusi Alergeni pisica Praf greu Praf in sedimentare Praf atmosferic in suspensie Praf de ciment Cenusa zburatoare Fum petrol Ceata si fum (smog) Fum de tigara Regiunea traheobronhica m Fractiunea toracica PM 2,5>5 microni Fractiunea respirabila PM<2,5 microni Funingine Contaminanti gazosi Regiunea alveolara Fractiunea particule PM 0,1 microni Fig.1.Spectrul dimensional al poluantilor atmosferici Fig.2. Depunerea regionala a particulelor[8] Expunerea zilnică la poluarea aerului atât din atmosfera liberă cât şi din spaţiile interioare este asociată cu un risc ridicat de astm în copilărie. Chiar în concentraţii scăzute, poluanţii din aer prezenţi atât sub formă de particule materiale (PM) cât şi sub formă de gaze (ozonul O 3, dioxidul de azot NO 2, dioxidul de sulf SO 2, oxizii de azot NO x, oxidul de carbon CO, compuşii organici volatili VOC, etc) au un impact negativ asupra sănătăţii respiratorii[8] [9],[10]. În zonele urbane pot fi responsabili de efecte negative asupra sănătăţii şi acutizarea astmului pediatric, ce implică cu necesitate stabilirea unor măsuri 4

eficiente de îmbunătăţire a calităţii aerului prin limitarea surselor poluante în atmosfera liberă şi optimizarea ventilaţiei în spaţiile închise [11] [12]. Microclimatul, definit ca fiind totalitatea condiţiilor de climă (temperatură, umiditate, vânt), specifice unor spaţii mici este rezultat al interacţiunii climatului zonal cu cel din zone construite (locuinţe, şcoli, etc) este de asemenea un element foarte important in analiza bolii astmatice la copil, mai ales în condiţiile unor evenimente climatice extreme (caniculă, furtuni, etc) [13] [14]Condiţiile climatice la nivel local şi regional pot afecta atât poluanţii chimici cât şi cei biologici din atmosferă şi spaţiile interioare [15] În condiţiile precare de igienă ale unor habitate sunt necesare mecanisme robuste de reglementare pentru controlul indivizilor predispuşi la dezvoltarea de boli astmatiforme şi alergii[15]. S-a demonstrat că în condiţii de igienă şi fără acces la apa curentă curată în primii trei ani de viaţă ai copiilor s-au dezvoltat în anii următori niveluri crescute ale producţiei spontane de interleukine IL-10, fapt atribuit expunerilor microbiene ridicate. În ultimii ani, s-au înregistrat progrese considerabile în studiile epidemiologice, clinice şi experimentale în domeniul astmului şi alergiilor respiratorii la copii. [16] Prin investigaţiile recente asupra tendinţelor epidemiologice, a factorilor de risc şi de prevenire a astmului pediatric şi bolilor alergice s-au dezvoltat alergologie pediatrică [17]. noi concepte de imunologie şi Teza de doctorat este structurată în două părţi principale: partea generală care include stadiul actual al cunoaşterii în domeniul astmului pediatric şi studiul personal, care cuprinde atât cercetări legate de determinarea poluării cu particule materiale în zone urbane (Bucureşti şi Roşiori de Vede) cât şi evaluarea evoluţiei astmului la un grup de copii incluşi în studiu, trataţi cu clase diferite de antiastmatice şi corelarea sa cu factorii poluanţi din zonă şi din mediul familial. CAPITOLUL 1. STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII ASTMULUI LA COPIL Partea generală a tratat în detaliu cele mai importante cunoştiinţe ştiintifice privind astmul la copil şi prezintă o problematică complexă a bolii pornind de la definiţia astmului, scurt istoric, epidemiologie, cu prezentarea datelor epidemiologice la copil, factorii care declanşează şi cronicizează boala (predispoziţia genetică, factorii de mediu), astmul ca boală cronică progresivă (remodelarea peretelului căilor aerifere, mediatorii 5

chimici implicaţi în patogenia astmului, legătura între microbiotica intestinală şi astm), diagnosticul diferenţial al astmului la copil, factorii declanşatori ai astmului (alergene, iritanţi respiratori, bolile respiratorii virale), noile ghiduri pentru diagnostic şi tratament al astmului pediatric, managementul non-farmacologic al astmului la copil (controlul mediului înconjurător, spirometria, jurnalul pentru astm şi chestionare de evaluare a astmului, planuri de acţiune în astm). Nu sunt uitate nici metodele de evaluare a inflamaţiei cronice în astm (determinarea oxidului nitric - NO în aerul expirat, a proteinei cationice eozinofilice). Un capitol important este dedicat managementului farmacologic al astmului în care sunt prezentate date actuale privind farmacologia medicaţiei de control al astmului la copil (corticosteroizi inhalatori, beta 2 -adrenomimetice cu durată lungă de acţiune, antileucotriene, antihistaminice H 1, derivaţi xantinici - teofilina, terapia anti-ige), medicaţie profilactică a crizelor (inhibitoare ale degranulării mastocitelor - cromolin şi nedocromil). De asemenea este prezentată farmacologic şi medicaţia de urgenţă în astm (beta 2 - adrenomimetice cu durată scurtă de acţiune, anticolinergice, corticosteroizi orali şi parenterali). Sunt abordate problemele legate de tratamentul astmului indus prin efort fizic, tratamentul de urgenţă al crizei de astm (ambulator şi în spital) şi imunoterapia. Întrun mod sintetic sunt descrise noile ţinte terapeutice în astm pe baza progreselor cercetării asupra verigilor şi căilor patogenice implicate în astm, cât şi bazele terapiei genetice. Partea generală se încheie cu date de prognostic ale astmului la copil şi perspective de viitor. CAPITOLUL 2. STUDIUL PERSONAL În prezenta teză de doctorat, protocolul de studiu pentru analiza incidenţei exacerbărilor în astm la copil, sub influenţa condiţiilor de mediu (poluanţii din aer, microclimat şi habitat legat de caracteristicele locuinţelor subiecţilor investigaţi) a constat în chestionare standardizate, examinare medicală şi evaluarea acestor condiţii de mediu. Chestionare suplimentare s-au axat pe simptomele curente ale afecţiunilor respiratorii şi istoricului bolilor subiecţilor investigaţi şi ale familiilor lor. Poluanţii principali investigaţi au fost particulele materiale (PM2.5 şi PM10) în perioada anilor 2011-2012, dar şi pentru anii precedenţi prezenţi atât în zona metropolitană Bucureşti cât şi în oraşul Roşiori de Vede. Am prezentat evidenţa efectelor poluanţilor asupra pacienţilor astmatici din rândul copiilor, studii care au vizat analiza limitărilor capacitaţii lor respiratorii induse de poluanţi precum şi eficienţa tratamentului aplicat. 6

Am analizat felul în care ansamblul condiţiilor de trai, de locuit, psihosociali au influenţat evoluţia bolii sub tratament pe o perioadă de un an. Dintre definiţiile habitatului am ales definiţia biologică: 1) ansamblul de condiţii oferite vieţii de un biotop, ecotop; 2) element al ecosistemului uman format din factorii mediului înconjurător şi cei psihosociali. In cadrul studiului obiectivele terapiei astmului la copiii din lot au inclus îmbunătăţirea calităţii vieţii (activitate fizică normală). Obiectivele specifice ale tratamentului au fost ca prin reducerea inflamaţiei să se producă o îmbunătăţire a funcţiei pulmonare, reducere a simptomelor clinice, reducere a crizelor şi ca urmare reducere a spitalizărilor, a vizitelor în departamentele de urgenţă şi reducerea absenteismului şcolar. Strategiile de management non-farmacologic au cuprins evitarea alergenelor, evaluarea mediului pentru alergene şi poluanţi, educarea pacientului, teste alergologice, monitorizarea regulată a funcţiei pulmonare şi utilizarea planului de management al astmului, a testelor de control al astmului, peak-flow metrelor şi jurnalelor de astm. Atingerea obiectivelor terapeutice reduce costurile directe şi indirecte ale astmului. 2.1. MOTIVAREA STUDIULUI ŞI IPOTEZE DE LUCRU Astmul este considerat cea mai frecventă boală cronică a copilăriei, cu aspect multifactorial, unde este greu de distins între cauze şi factorii declanşatori. Prevalenţa astmului infantil a crescut alarmant in ultimii 30 de ani in România la copiii cu vârste cuprinse între 13 şi 14 ani, aceasta fiind corelată cu un grad scăzut al calităţii aerului respirat, expunerea la alergene din interiorul locuinţelor şi stilului de viaţă stresant [18]. Exacerbările frecvente ale astmului pediatric constituie cel mai mare stress pentru pacient, familie şi sistemul sanitar. Deşi în prezent există o preocupare crescută la nivelul autorităţilor europene pentru identificarea şi studierea factorilor de risc ai bolilor alergice şi respiratorii cronice fiind în derulare cel puţin două programe europene de prevenţie a astmului: programul finlandez şi programul european PAPA (Prevention of Asthma, Prevention of Allergy), coordonate de Centrul OMS din Montpellier [19], cu rezultate remarcabile, în România nu există un consens în ceea ce priveşte prevalenţa astmului pediatric, însă datele existente arată că prevalenţa astmului este mai ridicată în mediul urban faţă de mediul rural, morbiditatea fiind influenţată de lipsa diagnosticului şi tratament inadecvat. 7

Cercetările urmăresc detectarea acelor factori de corecţie care ar putea să aducă pacientul dintr-o zonă de pericol în zona de siguranţă şi să contribuie la îmbunătăţirea funcţiei pulmonare pe termen îndelungat. Din cauza faptului că tratamentul astmului este de lungă durată, uneori cu utilizarea mai multor tipuri de medicamente şi datorită variaţiei în timp a intensităţii astmului la copii sub influenţa mai multor factori endogeni şi exogeni, aderenţa la terapie este greu de manipulat în cadrul managementului astmului. 2.2. SCOPUL ŞI OBIECTIVELE STUDIULUI PERSONAL În studiul personal, mi-am propus să evaluez influenţa poluării atmosferice, a climatului şi microclimatului precum şi a habitatului asupra răspunsului pacienţilor la tratament, al obţinerii şi menţinerii controlului astmului, concomitent cu identificarea şi corectarea acelor factori de prognostic nefavorabil (expunerea la un mediu puternic alergizant, la noxe în interiorul locuinţelor precum - fumul de ţigară, mucegai, praf cu acarieni, epitelii de animale de companie, prezenţa comorbidităţilor alergice respiratorii şi cutanate, precum şi a celor non-alergice, obezitatea). Mi-am propus să cresc aderenţa pacienţilor la tratament şi să pot ameliora rezultatul tratamentului antiastmatic la copii. De asemenea au fost monitorizate efectele secundare ale tratamentului antiinflamator cronic. Principalele obiectivele ale studiului sunt: 1. Stabilirea strategiei de diagnostic in astm la copil. 2. Evaluarea parametrilor spirometrici (VEMS şi MEF25%) şi pulsoximetriei la pacienţii copii proveniţi din mediul cu poluare intensă (urbană) comparativ cu pacienţii proveniţi din mediu cu poluare mai redusă (rural). 3. Evaluarea numărului de exacerbări ale astmului pediatric în funcţie de poluarea atmosferică, microclimat şi habitat. 4. Evaluarea IgE la pacienţii studiaţi, în funcţie de nivelul de poluare atmosferică, microclimat şi habitat. 5.Evaluarea corelaţiei între proteina C reactivă şi eficienţa tratamentului cu corticosteroizi inhalatori 6.Evaluarea influenţei fumului de ţigară (fumat pasiv sau activ) asupra evoluţiei astmului şi eficienţei tratamentului medicamentos. 7. Evaluarea poluării atmosferice cu particule materiale, în zonele urbane Roşiori de Vede şi Bucureşti comparativ cu zone rurale. 8

8. Stabilirea unor măsuri eficiente de prevenţie dar şi de educare a pacienţilor incluşi in lotul studiat. 2.3. MATERIALE ŞI METODE Studiul a fost efectuat în secţia de Pediatrie a Spitalului Caritas din Roşiori de Vede, în perioada februarie 2011 - februarie 2012, fiind un studiu prospectiv, care s-a desfăşurat în conformitate cu principiile Declaraţia de la Helsinki intitulată - Ethics and Epidemiology: International Guidelines, publicată de Consiliul pentru Organizaţiile Internaţionale de Ştiinţe Medicale. Recrutarea pacienţilor a fost efectuată în baza protocolului de studiu, aprobat de Comisia de etică a UMF Craiova. În studiu a intrat un lot de 55 de pacienţi, cu vârste cuprinse între 3 şi 17 ani dintre care 29 fete (52,72%) şi 26 băieti (47,27%), diagnosticaţi cu astm, anterior includerii în program, aflaţi în tratament de control al astmului, fiind respectate criteriile de includere si excludere stabilite. Pacienţii au fost urmăriţi de la începutul studiului timp de 12 luni, cu evaluare clinico-biologică la 1 lună, 3 luni, 6 luni şi 12 luni de la includerea în studiu şi ori de câte ori a fost necesar. Protocolul de studiu inclus într-un algoritm computerizat a vizat aspecte anamnestico- clinice, paraclinice şi terapeutice [20]. Au fost investigate datele epidemiologice, numărul de exacerbări,au fost monitorizati parametrii funcţionali respiratorii (VEMS şi MEF25%, pulsoximetria), monitorizaţi parametrii biologici (hemoleucograma, VSH, fibrinogen, eozinofilia sangvină şi IgE serice totale, necesare pentru determinarea terenului atopic personal); testele cutanate alergologice prin metoda testul cutanat prick şi determinarea IgE specifice la aeroalergene şi alergene alimentare în sprijinul stabilirii sensibilizării alergice; investigaţii imagistice complementare de tip radiografie pulmonară sau de sinusuri anterioare ale feţei. S-a monitorizat numărul de prezentări la medicul de familie sau în departamentul de urgenţă şi numărul de internări în spital la exacerbarea astmului. Tratamentul antiastmatic a fost aplicat conform treptelor de severitate şi ca intensitate pe o scală de la 1 la 8, deoarece în prezent severitatea astmului este clasificată prin consens pe baza intensităţii tratamentului necesar pentru obţinerea unui control bun al bolii [16], [21] Doza de corticosteroid inflamator a fost la rândul ei cuantificată în mică, medie şi mare [22]. Monitorizarea în evoluţie s-a efectuat la intervale de 1, 3, 6 şi 12 luni de la data intrării în studiu. S-a elaborat un plan riguros de management al astmului. 9

Au fost stabilite clar metodele de investigaţie : anamneza; examenul clinic; explorarea paraclinică (spirometria, pulsoximetria, determinarea IgE totale şi specifice, determinarea reactanţilor de fază acută (VSH, fibrinogen şi proteina C reactivă); metode de prelucrare statistică a datelor; metode de determinare a poluării aerului (gravimetrice utilizate pentru măsurarea PM, stabilirea de zone urbane test în Bucureşti şi Roşiori de Vede). Protocolul de studiu pentru analiza incidenţei exacerbărilor în astmul bronşic la copil, sub influenţa factorilor poluanţi (poluanţii din aer, condiţii de microclimat şi habitat- caracteristicele locuinţelor subiecţilor investigaţi) a constat în chestionare standardizate, examinare medicală şi evaluarea acestor condiţii de mediu. Chestionare suplimentare s-au axat pe simptomele curente ale afecţiunilor respiratorii şi date anamnestice personale şi heredo-colaterale în corelaţie cu astmul. 2.4. REZULTATE Investigaţiile efectuate in perioada studiului au stabilit : 1) Caracteristicile demografice şi antropometrice ale pacienţilor cu astm din lotul de studiu (55 copii); 2) Antecedentele patologice, personale, heredocolaterale şi habitatul pacienţilor din lotul de studiu legat de poluare. Din numărul total de copii cu astm s-a întâlnit: asociere astm/dermatită atipică la 2 copii; asociere astm/rinită alergică la 9 copii; asocierea astm/conjunctivită alergică la 4 copii; asocierea astm/rinită şi conjunctivită alergică la 2 copii). 52 copii cu astm au prezentat hipersensibilitate la diferiţi poluanţi, din atmosferă sau sensibilizare IgE mediată la mai multe alergene. Condiţii meteo au dus la declanşarea crizelor de astm la frig şi ceaţă (5 copii la ceaţă sau umezeală şi 2 copii la frig) şi 19 (34,55%) copii cu astm au prezentat hipersensibilitate la particulele materiale (praf) din aer. Condiţii de habitat inadecvate s-au întâlnit la copiii care au prezentat crize de astm la fum (4 copii) prin încălzire cu lemne sau cărbuni a locuinţelor, iar un număr mare de copii au prezentat hipersensibilitate la mucegai sau la prezenţa igrasiei în locuinţă (17 30,99%). Un număr de 14 copii au avut mediul ambiant poluat cu fum de ţigară (unul sau ambii părinţi fumători). 3) Efectele secundare ale corticoterapiei inhalatorii: candidoza bucală iniţial la 29 copii, iar la finalul studiului 2 copii. 10

4) Tratamentele abordate diferenţiat pacienţilor pe întreaga perioadă de studiu; 5) Evoluţia parametrilor clinici, funcţionali şi biologici pe parcursul celor 12 luni de studiu (evoluţia mediei valorilor greutăţii corporale şi înălţimii copiilor cu astm din lotul de studiu, a indicelui de masă corporală, a parametrilor biologici, a valorilor medii ale indicilor spirometrici şi pulsoximetriei; evoluţia astmului prin numărul de exacerbări cu adresare la cabinetul de ambulator sau la serviciile de urgenţă, a numărului de internări şi a gravităţii astmului); 6) Rezultate ale investigaţiilor privind poluarea atmosferică (rezultatele măsurătorilor concentraţiilor de PM Bucureşti [23], [24], [25], [26], [27], [28]; 7) Rezultatele evaluării probelor funcţionale respiratorii pe subgrupuri de astm legate de vârstă, sex, mediu de rezidenţă, gradul de poluare al mediului ambiant (evoluţia VEMS, MEF25%, pulsoximetrie). 8) Rezultatele privind corelaţia între proteina C reactivă şi eficienţa tratamentului cu corticoizi inhalatori în astm 9) Rezultatele analizei între fumatul pasiv al copiilor cu astm şi eficienţa tratamentului antiastmatic 2.5. DISCUŢIA REZULTATELOR Partea de cercetări personale cuprinde două aspecte, unul legat de determinarea poluării cu particule materiale în zone urbane şi altul care a evaluat evoluţia astmului şi eficienţa tratamentului antiastmatic la un grup de copii cu astm în corelaţie cu aeropoluanţi de interior şi de exterior. Experienţele clinice şi urmărirea dinamică, prin studii longitudinale, a evoluţiei astmului la copii au demonstrat faptul că intervenţiile terapeutice în stadiile precoce ale bolii sunt mult mai eficiente. De asemenea, o mai bună cunoaştere şi înţelegere a mecanismelor patogenice responsabile de declanşarea şi evoluţia bolii sunt necesare pentru optimizarea asistenţei astmului. Lucrarea a evidenţiat faptul că poluarea aerului poate exacerba astmul pediatric la pacienţii care au deja acestă condiţie şi de asemenea poate contribui la iniţierea de cazuri noi de astm, ceeace din punct de vedere biologic este plauzibil în lumina teoriilor curente de înţelegere a astmului ca boală complexă cu o varietate de fenotipuri. Prezenta teză de doctorat a vizat realizarea obiectivelor prin utilizarea metodelor farmacologice şi nonfarmacologice de tratament cu îmbunătăţirea calităţii vieţii. 11

Obiectivele specifice ale tratamentului abordat au fost îmbunătăţirea funcţiei pulmonare, reducerea simptomelor clinice, reducerea exacerbărilor şi ca urmare reducerea vizitelor în departamentele de urgenţă, a spitalizărilor, a absenteismului de la şcoală. Strategiile de management non-farmacologic au inclus evaluarea mediului pentru alergene şi poluanţi, evitarea alergenelor şi a triggerilor nonalergici (praf, fum, frig etc), teste alergologice, folosirea testelor de control al astmului, peak-flow metrelor, educarea pacientului şi a părinţilor privind aderenţa la tratament, monitorizarea regulată a funcţiei pulmonare şi utilizarea planului de management al astmului, cât şi a jurnalelor de astm. 1) Analiza caracteristicelor demografice, antropometrice si biologice ale lotului de studiu a vizat: repartiţia procentuală a formelor de astm după gravitate în mediul rural şi urban (astm intermitent, APU astm persistent uşor, APM astm persistent mediu, APS astm persistent sever), Fig.3; Distibuţia pacienţilor pe grupe de vârstă (Fig.4); Distribuţia pe grupe de vârstă şi sex a pacienţilor incluşi în studiu (Fig.5); Analiza relaţiei astm obezitate în cadrul lotului de studiu prin reprezentarea grafică a valorilor greutăţii corporale (kg) şi înălţimii (cm), pentru întreg lotul de pacienţi, la includerea în studiu şi la finalul studiului (Fig.6); 45 40 35 30 11% 25 20 15 10 Rural Urban % 27% 3-5 ani 5-7ani 7-18 ani 5 0 ASTM INTERMITENT APM Fig.3 Fig.4 12

20 15 10 5 0 sub 7 ani 7-10 ani peste 10 ani Băieți Fete Fig.5 Fig.6 Analiza valorilor parametrilor antropometrici la pacienţii trataţi cu ICS şi la pacienţii netratati cu ICS la inceputul studiului (L0) si finalul studiului (L12), (Fig.7); Analiza antecedentelor personale patologice asupra lotului de studiu (Fig.8); Analiza antecedentelor heredocolaterale patologice ale copiilor cu astm din lot ; Fig.7 Analiza antecedentelor personale patologice ale copiilor cu astm din lot, repartiţia pacienţilor după gradul de severitate al astmului, la includerea în studiu (Fig.9); reprezentarea grafică a severităţii astmului (număr de cazuri) după vârstă şi sex, la începutul studiului (Fig.10); Analiza antecedentelor heredocolaterale prin care se constata forme mai severe de astm la copiii cu factori genetici predispozanţi (familii cu părinţi, fraţi cu astm sau cu alte manifestări alergice Evoluţia gradului de severitate al astmului între începutul şi finalul studiului, la întregul lot de pacienţi (Fig.11); Repartiţia pacienţilor după tratamentul efectuat în perioada studiului (Fig.12); 13

Evoluţia tratamentului la pacienţii incluşi în studiu (Fig.13). Analiza evoluţiei parametrilor spirometrici (Fig.14, Fig.15, Fig.16); 25 20 25 20 22 15 10 5 15 10 5 13 13 7 AI AUP AMP ASP 0 rinită alergică dermatită atopică IACRS 0 AI AUP AMP ASP Fig.8 Fig.9 30 25 20 15 10 5 0 Luna 0 Luna 3 Luna 6 Luna 12 AI AUP AMP ASP Fig.10 Fig.11 30 25 20 15 10 5 LTRA singur ICS singur ICS+beta2ag. LTRA+ICS LTRA+beta2ag. LTRA+ICS+beta2ag. 0 Luna 0 Luna 1 Luna 3 Luna 6 Luna 12 Fig.12 14

30 25 20 15 10 5 0 Luna 0 Luna 1 Luna 3 Luna 6 Luna 12 Fig.13 LTRA singur ICS singur ICS + β2 ag. LTRA + ICS LTRA + β2 ag. LTRA + ICS + β2 ag. Fig.14 Fig.15 Fig.16 Fig.17 Analiza evoluţiei valorilor IgE în lotul de studiu: la inceputul studiului (reprezentarea grafică a valorilor medii ale IgE în funcţie de gravitatea astmului- Fig.17; Valorile IgE (media) după mediul de rezidenţă, la începutul studiului- Fig.18), reprezentarea grafică a valorilor medii ale IgE, la întreg lotul de pacienţi (Fig.19); Evolutia valorilor IgE măsurate la lotul de studiu la momentul iniţial (luna 0) şi in luna 12 (Fig.20). Analiza evoluţiei parametrilor VSH (Fig.21) şi Fibrinogen (Fig.22); 15

Valorile IgE (UI/ml) masurate Rezumatul tezei de Doctorat Evoluţia numărului de exacerbări şi a numărului de internări în spital în timpul studiului (Fig.23 şi Fig.24); Fig.18 Fig.19 Evolutia IgE (UI/ml) din luna 0 in luna 12 de studiu 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 55 58 Numarul pacientului intrat in studiu IGE UI/ml L0 IGE UI/ml L12 Fig.20 Fig.21 16

Fig.22 Fig.23 Fig.24 Administrarea pe perioada studiului efectuat pe lotul de copii astmatici de tratamente specifice in special prin introducerea de corticosteroizi inhalatori, β 2 -agonişti cu durată lungă de acţiune şi antileucotriene, conform ghidurilor internaţionale, a contribuit la ameliorarea simptomelor clinice de astm, reducerea frecvenţei exacerbărilor severe şi îmbunătăţirea efectivă a rezultatelor obţinute prin măsurarea parametrilor funcţionali (VEMS, MEF25% şi pulsoximetriei) cât şi a parametrilor biologici (VSH, fibrinogen, proteină C reactivă). Se poate afirma ca acţiunea antiinflamatoare a medicaţiei prescrise copiilor şi adolescenţilor astmatici de-a lungul studiului poate contracara efectele respiratorii negative ale poluării cu particule materiale şi gaze toxice din mediul urban, alergiilor sezoniere din mediul rural şi poluării din interiorul locuinţelor cu fum de ţigară, dioxid de carbon şi microorganisme. 17

2) Analiza evoluţiei astmului după parametrii fiziologice VEMS MEF 25% şi SaO2 pe subgrupuri de pacienţi funcţie de vârstă, sex, mediu de rezidenţă Evoluţia parametrilor fiziologici măsuraţi pe subgrupuri de pacienţi în funcţie de vârstă (3-7 ani si 8-17 ani), între pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin, respectiv între cei din mediul urban şi cei din mediul rural a evidenţiat că nu există diferenţe semnificative din punct de vedere statistic pentru parametrii urmăriţi (VEMS, MEF25%, pulsoximetrie), la momentele de evaluare (iniţal, 1 luna, 3 luni, 6 luni, 1 an) între cele două subgrupuri. Deci vârsta şi sexul copiilor nu au fost factori care să influenţeze răspunsul la tratament şi respectiv evoluţia favorabilă a parametrilor spirometrici şi pulsoximetriei. Evoluţia parametrilor fiziologici măsuraţi pe subgrupuri de pacienti în funcţie de mediul de rezidenţă (urban si rural) a evidenţiat diferenţe semnificative din punct de vedere statistic pentru toate momentele de evaluare (iniţial, 1 lună, 3 luni, 6 luni, 1 an) între cele două subgrupuri, pentru VEMS% (Fig.25) in acord cu literatura de specialitate [29], [30]. Diferenţele au fost atribuite influenţei factorilor de poluare a aerului. Pentru MEF25% am obţinut diferenţe semnificative doar pentru evaluările din primele luni (0 si 1). (Fig.26). Analiza valorilor obţinute pentru pulsoximetrie nu a indicat diferenţe semnificative statistic. Per ansamblu, valorile parametrilor fiziologici au fost superioare în cazul pacienţilor din mediul rural faţă de cei din mediul urban, fapt care demonstrează influenţa negativă a poluării aerului crescută în mediul urban. Fig.25 Fig.26 18

Analiza evoluţiei parametrilor fiziologici la subgrupurile de pacienţi în funcţie de factorii de poluare clasificaţi in 3 categorii majore de poluare (fără poluanţi, părinţi fumători şi poluare industrială) nu a evidenţiat diferenţe semnificative. Pentru VEMS 25% şi MEF 25% îmbunătăţirea cea mai diferenţiată între cele trei loturi se întâlneşte la 3 luni de monitorizare, mai ales pentru MEF 25% când în lotul fără poluare valoarea medie este de 83,59% faţă de 78,32% în lotul cu poluare şi de 80,96% în lotul cu părinţi fumători. Condiţiile de mediu poluat se reflectă de asemenea în analiza relaţiei dintre vârsta pacientului şi vârsta astmului (Fig. 27) Fig.27 3) Analiza evoluţiei astmului după Indicele de Masa Corporala (BMI) la intrarea si ieşirea din studiu Conform studiilor epidemiologice din literatura de specialitate recentă, obezitatea copiilor este corelată strâns cu sindromul astmatic, uneori obezitatea precede astmul pediatric [31], [32], [33]. Din investigaţiile făcute în acest studiu se confirmă faptul că toţi pacienţii din lotul de studiu analizat cu indice de masă corporală care se incadrează în grupa obezitate (1, 4, 6, 25, 29, 36, 41 si 51) locuiesc în mediu urban afectat de poluare, dar şi caracterizaţi prin sedentarism şi lipsa de mişcare (Fig.28). 19

Fig.28 Din analiza complexă a datelor obţinute prin cercetarea noastră privind influenţa factorilor de mediu asupra eficienţei tratamentului antiastmatic şi a evoluţiei bolii putem supoziţiona o interrelaţie între factorii genetici, epigenetici şi aeropoluarea în astm [33]. Această afirmaţie necesită însă studii ulterioare de genetică şi studii cantitative asupra poluanţilor din atmosferă. 2.6.CONCLUZII ASUPRA REZULTATELOR STUDIULUI 1. Studiul clinic longitudinal asupra relaţiei dintre factorii poluanţi atmosferici atât din mediul exterior cât şi din spaţii închise (locuinţe, şcoli) şi astm s-a efectuat pe un lot de 55 de copii cu astm selecţionaţi prin criterii de includere şi excludere riguroase în cadrul secţiei Pediatrie a Spitalului Caritas din Roşiori de Vede şi la care s-a obţinut acordul scris al părinţilor sau copiilor pentru a se subordona criteriilor de tratament şi monitorizare conform protocolului stabilit. 2.Protocolul de studiu pentru analiza incidenţei exacerbărilor în astm la copil, sub influenţa poluanţilor atmosferici, a factorilor climatici şi de habitat a constat din chestionare standardizate, examinare clinică şi paraclinică, evaluarea poluării şi aplicarea terapiei adecvate pentru controlul astmului. 20

3. Copiii cu astm au fost clasificaţi în funcţie de gravitatea astmului potrivit criteriilor funcţionale respiratorii şi criteriilor terapeutice în conformitate cu ghidurile internaţionale în vigoare (astm intermitent, astm persistent uşor, astm persistent mediu şi astm persistent sever). 4.Fiecare copil şi părinţii au fost instruiţi asupra monitorizării astmului, îndepărtării factorilor poluanţi şi a aderenţei la tratament. 5.Monitorizarea astmului s-a efectat la intrare în studiu, la 1,3,6 şi 12 luni şi ori de câte ori a fost nevoie. 6. Evaluarea evoluţie astmului în raport cu factorii poluanţi şi complexitatea tratamentului s-a efectuat prin măsurători spirometrice, pulsoximetrie, teste alergologice (IgE totale sau specifice, teste prick după necesitate), probe biologice (proteina C reactivă, VSH, fibrinogen). 7. Valorile IgE serice totale la începutul studiului au fost peste limitele normale la 60% dintre copiii din lot. Din analiza valorilor IgE totale pentru astmul persistent sever comparativ cu valorile pentru celelalte forme de astm se poate susţine că valorile IgE totale pot constitui un factor de predicţie pentru instalarea astmului persistent sever. 8.Prin scăderea semnificativă a valorilor IgE totale după 12 luni de tratament şi monitorizare se poate susţine că ele pot constitui de asemenea un factor de predicţie al eficienţei tratamentului atunci când iniţial sunt crescute. 9. Poluanţii principali investigaţi au fost particulele materiale PM2.5 şi PM10 în perioada anilor 2011-2012, dar şi pentru anii precedenţi prezenţi atât în zona metropolitană Bucureşti cât şi în oraşul Roşiori de Vede. 10.Concentraţiile ridicate de aerosol poluant, prezente în mediul urban şi periurban din municipiul Roşiori de Vede, în unele perioade ale anului, cât şi din Bucureşti (pentru copiii navetişti la şcoli din Bucureşti), sunt responsabile de riscurile crescute directe şi indirecte asupra afecţiunii astmatice la copii din lot. 11. Lotul analizat a prezentat o predispoziţie familială spre evoluţie nefavorabilă a astmului în condiţiile unor factori nocivi de mediu (poluare cu PM, gaze, alergene inhalatori etc). 12. Atât din analiza antecedentelor personale cât şi din analiza antecedentelor heredocolaterale s-au desprins o serie de factori de risc unii dintre ei putând să fie 21

îndepărtaţi pentru a evita exacerbări repetate. 13. Dintre cei 55 de copii cu astm 25,45% au avut ca factor de risc fumatul pasiv în cadrul habitatului, iar vârsta acestora a fost sub 7 ani. 14.Studiul arată că modificarea factorilor de risc ca mediul familial cu fumători, îmbunătăţirea condiţiilor de locuit şi a condiţiilor de igienă (îndepărtarea igrasiei, mucegaiului) are un impact pozitiv semnificativ asupra evoluţiei astmului. 15.S-a remarcat prezenţa unor forme mai grave de astm la bolnavii cu o predispoziţie ereditară şi teren atopic. 16.Proteina C reactivă este un marker biologic pentru evaluarea controlului astmului la copil. S-a remarcat o corelaţie între prezenţa PCR în sânge şi evoluţia astmului sub tratament. 17.Obezitatea ca factor de patologie personală a influenţat negativ evoluţia astmului, cu necesitatea folosirii unor trepte de tratament mai înalte. 18.Deşi comparativ valorile nu au fost statistic semnificative totuşi VEMS şi MEF25%, cât şi pulsoximetria în lotul cu poluare au evoluat pozitiv în cele 12 luni la valori mai mici comparativ cu lotul fără poluare. 19.Factorii de mediu cei mai importanţi pentru astmaticii din lot sunt aeropoluanţii din spaţiile deschise sau închise în care trăiesc copii din lot, expunerile la aeroalergene, fumatul părinţilor şi condiţiile socioeconomice. 20. Condiţii climaterice modificate (temperaturi înalte, concentraţii crescute de CO2, perioade mai intense de precipitaţii, modificări de umiditate) au condus la creşterea frecvenţei exacerbărilor astmului la copii. 21.Monitorizarea permanentă, educaţia părinţilor şi copiilor pentru evitarea exacerbărilor şi pe cât posibil îndepărtarea triggerilor astmului au dus la o îmbunătăţire a calităţii vieţii copiilor din lot, reducerea absenteismului de la şcoală şi o bună dezvoltare psiho-somatică. 22

CONCLUZII GENERALE, ELEMENTE DE ORIGINALITATE ŞI PERSPECTIVE PENTRU CERCETĂRI PERSONALE VIITOARE CONCLUZII GENERALE 1.Astmul, cea mai frecventa boală cronică a copilăriei este o afecţiune heterogenă în care gradul de severitate şi evoluţia acesteia sunt variabile in funcţie de pacient. Este foarte dificilă încadrarea pacienţilor în treapta de severitate. Din analiza lotului de 55 de copii cu astm investigaţi rezultă diferenţe importante în interpretarea severităţii astmului dacă aprecierea este realizată strict în funcţie de simptome şi de alterarea parametrilor funcţionali respiratorii, sau dacă în calcul se consideră intensitatea tratamentului necesar pentru controlul simptomatologiei. 2. Studiul aduce o contribuţie importantă la stabilirea trăsăturilor fenotipice în formele de astm sever la copiii cu atopii familiale, din medii sociale defavorizate, polisensibilizaţi (praf, epitelii de animale şi mucegai), care asociază frecvent rinita, rinosinuzita alergică şi conjunctivita alergică ca şi comorbidităţi, cu fenotip imflamator caracterizat de prezenţa polimorfonuclearelor în secreţiile respiratorii şi cu un pattern funcţional de tip obstructiv distal fix la nivel respirator. 3. În cadrul studiului personal au putut fi identificaţi factorii de risc evolutiv nefavorabil ai astmului, evaluaţi pentru fiecare treaptă de severitate şi clasificaţi în funcţie de nivelul de influenţă în: factori cu impact major (infecţii respiratorii virale sau microbiene, aderenţă la tratament), factori cu impact mediu (rinita alergică, obezitatea şi atopia familială, expunere la fum de ţigară şi condiţii de mediu) şi factori cu impact redus (sexul, vârsta şi polisensibilizarea). Factorii de mediu cei mai importanţi in lotul studiat sunt aeropoluanţii, expunerile alergenice, fumatul părinţilor alături de condiţiile socioeconomice. 4. Factorii legaţi de apariţia astmului în copilărie cuprind atopia, sexul, genotipul, factorii antenatali, vârsta mai mare la primul episod de wheezing, astmul la unul sau ambii părinţi şi rinita alergică dar şi factori de mediu ca expunerea alergenică, tabagismul activ şi pasiv, iritanţi respiratori şi poluanţi, alimentaţia şi obezitatea, cât şi factori socioeconomici. 5. Monitorizarea regulată a procesului de creştere ar trebui să fie un element fundamental de evaluare a dezvoltării fizice la copiii cu astm. Această monitorizare nu trebuie să se limiteze la măsurarea înălţimii și greutăţii corporale, ci ar trebui să includă, o 23

serie extinsă de măsurători somatice, pentru a spori precizia evaluării, ex. indicele de masa corporală. Această abordare creşte probabilitatea ca tulburările în dezvoltarea fizică să fie detectate precoce, astfel încât să poată fi iniţiată reabilitarea şi să poată fi evaluată eficacitatea tratamentului. 6. Aplicarea constanta a unor protocoale de diagnostic şi tratament in funcţie de forma clinică a astmului şi intervenţie asupra factorilor externi poluanţi prin procesul de educaţie al părinţilor şi copiilor a condus la rezultate extrem de valoroase, vizualizate in remisiunea marcată a astmului la 33 de pacienti, dupa 6 luni de tratament. 7. Rezultatele studiului abordat arată că IgE totale şi proteina C reactivă se corelează semnificativ cu gradul de severitate al astmului, iar astfel de informaţii pot permite predicţia pentru severitatea bolii la copiii cu concentraţii plasmatice extrem de ridicate de IgE totale, pentru a modifica astfel cursul bolii printr-o abordare terapeutică inteligentă, pentru a reduce numărul de internări si a preveni persistenţa bolii la maturitate. 8.In cadrul lotului de studiu am delimitat un sublot al fenotipului copil astmatic obez şi am remarcat corelaţia între cele 2 co-morbidităţi, prezenţa inflamaţiei sistemice alături de inflamaţia locală, la nivel pulmonar, şi evoluţia negativă a astmului faţă de astmaticii neobezi. 9. Toţi pacienţii din studiul nostru au răspuns favorabil la terapia cu corticosteroizi inhalatori ceeace reconfirmă eficienţa terapeutică a ICS. Cunoaşterea de către medicul pediatru a progreselor în delimitarea mecanismelor fundamentale de farmacologie a glucocorticoizilor, în special conceptele de transactivare şi transrepresie, au dus la o mai bună înţelegere a mecanismelor moleculare prin care glucocorticoizii suprimă inflamaţia şi a necesităţii acestei terapii. 10. Deşi constatările studiului prezent sugerează faptul că există o diferenţă mică între eficacitatea unui antagonist al receptorilor leucotrienelor (LTRA) şi cea a unui glucocorticoid inhalator (ICS) ca terapie de control de primă linie şi între un LTRA şi un beta2-agonist cu durată lungă de acţiune ca medicaţie add-on pentru un ICS, este nevoie de prudenţă în interpretarea acestor rezultate, lotul de copii fiind prea mic. 11.Pe baza examinărilor medicale periodice şi al tratamentului cu medicaţii de tipul corticosteroizi inhalatori, antileucotriene, adrenomimeticelor sau combinaţii prescrise am analizat eficienţa tratamentului aplicat pe parcursul unui an de studiu, cu evaluări ale stării 24

de sănătate a copiilor astmatici la intervale de 1 lună, 3 luni, 6 luni şi 12 luni. Rezultatele acestui studiu evidenţiază clar eficienţa medicaţiei prescrise prin ameliorarea semnificativă a funcţiei respiratorii la 53 (96,54%) de copii astmatici intraţi în studiu (1 singur pacient a fost slab ameliorat, iar altul a ieşit din studiu). 12. Tratamentul antiastmatic administrat asociat cu cel al comorbidităţilor alergice a îmbunătătit semnificativ parametrii funcţionali respiratori şi calitatea vieţii prin scăderea exacerbărilor crizelor astmatiforme şi a internărilor în spital în lotul studiat. 13. Studiul a evidenţiat eficienţa medicaţiei antiastmatice cât şi a tratamentului infecţiilor respiratorii apărute în sindromul astmatic, printr-o monitorizare permanentă a copiilor şi adolescenţilor pe durata unui an, ce a dus la diminuarea inflamaţiei căilor aerifere concretizată prin imbunătăţirea valorilor VSH-ului, fibrinogenului şi proteinei C reactive in luna a 12-a de monitorizare in raport cu luna zero de intrare în studiu. 14. A fost evidenţiată importanţa atopiei şi a factorilor genetici în influenţarea nivelului de severitate a astmului în asociere cu factori de mediu, ca factori de risc, cu evoluţie nefavorabilă a astmului ce a impus folosirea unor trepte superioare de tratament conform ghidurilor. 15. Diagnosticarea timpurie şi intervenţiile terapeutice precoce reprezintă un element esenţial în obţinerea controlului în astm şi poate chiar în prevenţia acestuia. Complianţa la tratament a copilului şi implicit a părinţilor este un alt element esenţial in obţinerea controlului terapeutic in astmul copilului. Serviciile de pediatrie trebuie să asigure modalităţi de instruire eficientă a părinţilor. 16. Deşi s-a observat ca există diferenţe clare de severitate a formelor bolii astmatice la copil, nu s-au putut încă contura fenotipuri precise cu valoare prognostică. Este însă certă influenţa anumitor factori de mediu care prin corectarea lor ca urmare a măsurilor educaţionale şi de control al mediului să îmbunătăţească evoluţia în astm. 17. Este importantă ameliorarea simptomelor bolii minimizând în acelaşi timp efectele secundare ale medicamentelor utilizate, care includ tulburări de dezvoltare fizică. Prezenţa efectelor secundare este influenţată de treapta de severitate, de doză şi de vârsta pacienţilor. Pentru proiectarea unor protocoale de tratament eficiente sunt esenţiale studii suplimentare pe grupuri semnificative de copii astmatici. 18. Acţiunile terapeutice în astmul pediatric trebuie să vizeze nu numai crearea stării de bine, dar şi utilizarea noilor instrumente de a prognoza riscurile şi de a adopta etapele nu 25

numai pentru prevenţia exacerbărilor astmatice, dar şi pentru prevenţia manifestărilor timpurii ale bolii şi prin acestea de a preveni evoluţia spre astm sever. 19. Prin rezultatele sale, lucrarea de doctorat aduce contribuţii noi în beneficiul sistemului de management al astmului pediatric din Romania, propunând elaborarea unui algoritm de diagnostic şi abordare terapeutică pentru medicina de familie şi pentru specialiştii pediatri. 20. Informaţiile şi rezultatele obţinute în cadrul cercetării sunt utile în identificarea riscului de astm la copiii cu vârste fragede, aplicarea intervenţiilor timpurii cu terapiile disponibile şi efectuarea de studii viitoare pentru identificarea strategiilor mai eficace care să amelioreze cursul astmului la copil. 21.Medicul trebuie să privească astmul la copil în complexitatea sa împreună cu toţi factorii care pot influenţa gravitatea sa, evoluţia şi eficienţa tratamentului, astfel ca rezultatul să fie optim indiferent de fenotipul său, să cunoască factorii de mediu pe care să-i influenţeze pozitiv. 22. Reducerea riscului şi probabil chiar prevenirea primară a astmului râmâne o iluzie, dar este cheia de aur a managementului astmului. 23. Prin teza de doctorat propunem implementarea unor programe educaţionale pentru părinţii copiilor astmatici care trebuie sa aibă suficiente cunoştiinţe pentru a manageria efectiv sindromul astmatiform cât şi pentru educatorii din şcoli ca şi pentru copilul astmatic însuşi. 24. Deşi am remarcat o corelaţie între poluarea aerului şi agravarea astmului la copiii cu astm din municipiul Roşiori de Vede nu se poate afirma clar că traficul intens sau sursele locale de poluare sunt principalii factori de evoluţie nefavorabilă a astmului. 25.Poluanţii aerului din atmosfera libera cât si cei din interiorul locuinţelor ce intervin în primii ani de viaţă sunt triggeri ai simptomelor astmului conducând la evoluţie nefavorabilă a astmului, şi un răspuns mai slab la terapia antiinflamatoare cu glucocorticoizi inhalatori, cât şi la o dezvoltare necorespunzătoare a plămânilor. 26. Deşi din cercetarea de faţă sunt puse în evidenţă dovezi suficiente că poluarea aerului (de interior sau exterior) favorizează declanşarea exacerbărilor în astm totuşi în prezent nu se poate afirma cert că poluarea aerului este cauza principală sau directă în creşterea prevalenţei astmului pentru că astmul ca un sindrom complex este influenţat de o 26

multitudine de alţi factori ca: factori predispozanţi: vârstă, sex, obezitate; factori genetici; infecţii respiratorii cu rhinovirusuri, virusul influenza, virusul sinciţial respirator, metapneumovirus uman; factori comportamentali (fumatul tutunului); factori legaţi de dietă (unele alimente sau medicamente). 27.Din analiza complexă a datelor obţinute prin cercetarea noastră privind influenţa factorilor de mediu asupra eficienţei tratamentului antiastmatic şi a evoluţiei bolii putem supoziţiona o interrelaţie între factorii genetici, epigenetici şi aeropoluarea în astm. 28. Se impune cu necesitate dezvoltarea de planuri de management inovative ale astmului pediatric, care să gestioneze peste timp astmul şi să faciliteze deciziile asupra intervenţiilor în scopul de a menţine controlul care să conducă la remisia şi prevenţia exacerbărilor bolii la copil. 29. Se impun cu necesitate măsuri eficiente şi urgente ale factorilor decizionali de management de mediu de reducere a poluanţilor din aer cu implicaţii majore asupra prevalenţei astmului la copil şi asupra incidenţei sale. ELEMENTE DE ORIGINALITATE ALE TEZEI DE DOCTORAT Este un studiu original, prospectiv şi observaţional aprofundat al unui lot semnificativ de pacienţi pediatrici cu astm în diferite trepte de severitate şi în diferite momente de evoluţie, care a facilitat schiţarea unor tendinţe evolutive sub influenţa factorilor de risc. Studiul acoperă teritoriul unei zone din judetul Teleorman şi poate fi foarte valoros pentru că stabileste o prevalentă locală a astmului la copil de circa 7%-9%, date care coincid cu datele raporate la nivel national. Studiul efectuat se pare că este primul studiu de corelaţie din România între factorii de mediu ambiental al copilului astmatic, eficienţa tratamentului şi evoluţia bolii. Interpretarea modernă a severităţii astmului pediatric în funcţie de nivelul terapeutic atins, necesar pentru obţinerea controlului bolii a deschis o perspectivă nouă vizând impactul legat de morbiditatea acestei boli. Studiul are o valoare considerabilă pentru practicienii de medicină de familie şi specialiştii pediatri prin cuantificarea factorilor de mediu locali responsabili de evoluţia bolii. Monitorizarea pacienţilor astmatici prin teste complexe de calitate a vieţii corelate cu factorii de risc de mediu, climatici şi habitat, utilizarea tehnicilor spirometrice 27

moderne care includ şi facilitaţile de apreciere a obstrucţiei de la nivelul căilor respiratorii mici şi o mai bună încadrare a pacienţilor în trepte de severitate faciliteaza implicit acordarea unui tratament optim diferenţiat. Prin strategia de control al astmului la copil, de predicţie şi prevenţie în practica clinică a exacerbărilor, prin abodarea terapeutică farmacologică şi non-farmacologică conform ghidurilor internaţionale, teza contribuie la progresul cercetărilor privind astmul pediatric în Romania în condiţiile mediului poluat si schimbărilor climatice PERSPECTIVE PENTRU CERCETĂRI PERSONALE VIITOARE Implementarea unor anchete alergologice în cazul gravidelor, în scopul de a reduce dezvoltarea bolilor alergice la copii cu predispoziţii genetice identificând deci istoricul familiilor de alergici; Aplicarea de măsuri de dispensarizare specială pentru copii cu risc atopic în cadrul unor programe de profilaxie primară la cabinetul medicului de familie în colaborare cu medicul pediatru şi alergolog pentru evitarea expunerii la factorii de risc; Identificarea biomarkerilor fenotipici caracteristici diferitelor forme clinico-evolutive în astm şi implementarea monitorizarii frecvente a inflamaţiei căilor respiratorii prin măsurarea NO exhalat. Vor fi identificate diferitele fenotipuri de astm infantil incepând cu cel nealergic. Monitorizarea permanentă a copiilor astmatici şi contorizarea intervenţiilor terapeutice în controlul astmului prin introducerea unor carnete de sănătate personale; Implementarea pe cât posibil a unor tehnici noi de determinare virusologică şi bacteriologică pentru interpretările relaţionale infecţii virale - gazda- astm; Imbunătăţirea accesului pacienţilor la clinicile alergologice şi încadrarea lor în programele educaţionale specializate ale personalului medical de management al astmului. Este imperios necesară organizarea unei şcoli educaţionale pentru părinţi care să conştientizeze necesitatea tratamentului de control al astmului permanent, conform gradului de severitate a astmului. 28