1 IMPACTO DA VACINACIÓN INFANTIL FRONTE Á VARICELA NA INCIDENCIA DE HERPES ZÓSTER Introdución. A infección primaria co virus da varicela-zóster (VVZ) da lugar á varicela. Cando esta se resolve, o VVZ permanece acantonado en estado de latencia (non replica) nos ganglios dorsais tanto raquídeos como dos pares craneais, aínda que retén a capacidade de se reactivar a un estado infeccioso en calquera intre. Non está claro que induce esta reactivación do VVZ, mais pénsase que ocorre cando a inmunidade celular diminúe por baixo dun nivel crítico 1, xa que esta é a compoñente do sistema inmune que é esencial para a protección fronte ao herpes zóster 2. Deste xeito, as persoas coa inmunidade celular comprometida, por unha enfermidade ou por un tratamento, teñen aumentado o risco de padecer zóster. Ora ben, como queira que máis do 90% das persoas foron infectadas co VVZ, que en todas elas estableceu o estado de latencia, que o risco de zóster ao longo da vida é de só do 10-30% 3 e as persoas inmunocomprometidas constitúen só unha minoría no conxunto de casos de zóster dunha poboación, compre preguntarse que circunstancias favorecen a reactivación do VVZ en persoas inmunocompetentes; mais estas circunstancias non se coñecen con precisión, agás no que atinxe á idade. O risco de zóster aumenta a medida que o fai a idade, debido quizais á perda da inmunidade específica fronte ao VVZ, ben polo tempo transcorrido dende a infección primaria, ben froito do decaer xeneralizado da inmunidade celular coa idade (inmunosenescencia) 3. De feito, xa se demostrou que a inmunidade celular específica fronte o VVZ diminúe coa idade 4. En 1965 Hope-Simpson 5 suxeriu que dous mecanismos diferentes poderían estimular a inmunidade específica e atrasar a aparición do zóster: (1) a exposición interna ao VVZ pola reactivación subclínica do virus, e (2) a exposición externa ao VVZ polo contacto cun caso de varicela ou de zóster, que proporciona un reforzo da inmunidade. Sustentaba esta idea do reforzo externo na súa observación de que os anos con elevada incidencia de varicela tendían a ser de baixa incidencia de zóster e viceversa. Despois de formulada, a hipótese do reforzo externo foi posta a proba en relativamente poucas ocasións, cos resultados que se comentan máis adiante. Pero no eido da saúde pública adquiriu un novo pulo cando foi posible a vacinación infantil fronte á varicela, xa que a hipótese de que o contacto repetido coa varicela reduce o risco de zóster implica que a ausencia de contacto coa varicela aumenta o risco de zóster e, como cabería esperar e xa se demostrou nos EEUU, unha cobertura vacinal elevada nos nenos reduce moito a circulación do VVZ e, polo tanto, a posibilidade de ter contacto con el. Cando en 2005 houbo que tomar a decisión de engadir ou non a vacina da varicela no calendario de vacinacións infantís de Galicia no segundo ano de vida, todos os estudos que se realizaran ata entón para avaliar a devandita hipótese obtiveron resultados favorables a ela, non había datos sólidos de incidencia de zóster nos EEUU despois de que principiase a vacinación, e os modelos matemáticos amosaban, como non podía ser doutro xeito porque foron construídos coa asunción de que a ausencia de contacto coa varicela aumenta a incidencia de zóster, que de acadar a vacinación infantil coberturas elevadas como ocorrería en Galicia de se engadir ao calendario a incidencia poboacional de zóster medraría e se mantería por riba dos valores prevacinais durante anos 6. Con este motivo, decidiuse engadir a vacina ao calendario pero non no segundo ano de vida, se non nos preadolescentes que aínda non tivesen a varicela, para evitala na idade adulta, que é relativamente máis grave que na idade pediátrica. Pasados cinco anos, a Comisión Asesora en Enfermidades Inmunoprevibles de Galicia entendeu que era preciso revisar de os datos publicados dende entón a propósito do impacto que a vacinación infantil fronte á varicela poda ter incidencia de zóster; en concreto, os resultados de novos traballos nos que se examina a hipótese do reforzo externo, da que depende o posible impacto da vacinación no zóster, e os de traballos que estudan directamente o dito impacto anos despois de que principiase a vacinación. Por facilitar a avaliación das probas dispoñibles, a esta revisión, que se estende ata 2011, incorporáronse tamén os traballos que xa foran considerados na revisión anterior 6. Pola contra, debido á pequena fracción da poboación que polo de agora supoñen, non on se incorpora información relativa á incidencia de zóster en vacinados. SOBRE ESTE DOCUMENTO Os trallos, que no texto refírense só polo primeiro autor, referencianse só a primeira vez que son citados ou cando non se cita ao autor. UNIDADES: c/10 3 h: Casos por mil habitantes; c/10 3 p: Casos por mil persoas/pacientes; c/10 3 c: Casos por mil consultas; c/10 3 Ch: casos por mil chamadas; i/10 5 p: Ingresos hospitalarios por cen mil persoas. SIGLAS: OR: Odds Ratio.; ORax: OR axustada; IC95%: Intervalo de confianza do 95%; VPP: Valor preditivo positivo. NPH: neuralxia pos-herpética.
2 AVALIACIÓN EXPLÍCITA DA HIPÓTESE DO REFORZO EXTERNO Hai datos de estudos ecolóxicos, ao estilo daqueles nos que Hope-Simpson fundou a súa hipótese do reforzo externo. Aínda que nos datos deste autor non había relación entre o zóster e a característica estacionalidade da varicela, varios traballos, un deles moi recente 7, achan un comportamento estacional inverso da varicela e o zóster, de tal xeito que á diminución da primeira séguese o aumento do segundo. Mais, a estacionalidade do zóster é un asunto cando menos controvertido 3, e a asociación entre as dúas enfermidades foi rexeitada por Ferguson 8, que conclúen:... as análises cruzadas, espectral e de correlación, non revelaron ningunha conexión entre as incidencias observadas de varicela e zóster. Pola súa banda, Garnett e Grenfell 9 empregaron unha análise de series temporais con datos do Royal College of General Practitioners do Reino Unido (RGGP) durante os anos 1980 e atoparon que non había asociación entre as dúas enfermidades no nivel semana, feito que indicaría que a incidencia de varicela non ten un efecto inmediato na incidencia do zóster. Ora ben, no nivel ano, un aumento da incidencia de varicela en nenos de menos de 5 anos acompañábase dunha diminución significativa da incidencia de zóster nos individuos de 15-44 anos, suxerindo que o aumento da varicela nos nenos podería exercer un efecto protector fronte o zóster nos adultos novos expostos a eles. Ademais, a súa maior exposición ao VVZ estaría asegurada porque neles tamén se observou un aumento da incidencia de varicela. Non obstante, para os autores os cambios no pequeno número de casos de zóster en adultos novos son, ademais de indirecta, unha proba pouco consistente a favor da hipótese do reforzo externo. Baixo a hipótese do reforzo externo cabería esperar tamén que a incidencia de zóster fose menor en áreas con grande mestura de poboación (zona urbanas), mais en catro estudos non se atopou asociación entre a residencia urbana ou o amoreamento no domicilio coa incidencia de zóster 3. Ora ben, estes estudos non dispuñan de información sobre a mestura especifica con nenos, que son a fonte máis importante de varicela nos climas temperados 3. Por outra banda, tamén baixo a devandita hipótese cabería esperar que as mulleres, que adoitan ter mais contacto con nenos, tivesen unha incidencia menor de zóster, e na meirande parte dos estudos o que se observa é o contrario, que nelas a incidencia é maior que nos varóns en todas as idades. Mais, como queira que non se coñecen os determinantes da reactivación do VVZ, ben pode ser que haxa un mecanismo biolóxico polo que son máis susceptibles á reactivación, e pode ser tamén que vaian máis ao médico que adoita ser a fonte da datos para estimar a incidencia ou teñan unha maior presenza de factores de risco de zóster 3. Todos estes datos proceden de estudos nos que non se tivo en conta explicitamente o contacto con nenos. Noutros estudos tentouse facelo dun xeito indirecto, a través da profesión, comparando a incidencia de zóster nos que traballan nas que teñen un maior contacto con nenos coa incidencia nos que teñen profesións sen ese contacto ou coa poboación xeral. Identificáronse tres estudos, dos cales dous proporcionan resultados favorables á hipótese do reforzo externo e un en contra. Entre os primeiros están os traballos de Solomon 10, que mediante unha enquisa remitida por correo postal nos EEUU achou que 1.109 pediatras tiñan máis contacto con doentes infectados co VVZ que 1.984 dermatólogos e 462 psiquiatras, e que era significativamente menos probable que informasen de antecedentes de zóster. Do mesmo xeito, en Terada 11 estudouse tamén cun cuestionario enviado por correo postal o antecedente de zóster en pediatras e médicos de familia de Xapón. Respostaron 352, dos que 34 (9 1%) informaron de historia de zóster, proporción que se estimou un 50-87% menor que a da poboación xeral da mesma idade. Pola súa banda, en Wu 12 estúdase a relación entre o contacto con nenos e a incidencia de zóster, pero só con datos previamente rexistrados. Aquí a exposición á varicela a representan pediatras e dermatólogos fronte ao resto de profesionais médicos e a poboación en xeral. Os autores empregan os datos dunha base do Instituto Nacional da Saúde de Taiwan, da que extraen unha mostra de 702.900 persoas con 20 ou mais anos de idade o 31 de decembro de 2000, con rexistros ambulatorios ou de alta hospitalaria entre o xaneiro de 2001 e decembro de 2005. En Taiwan a vacina fronte á varicela, que estaba dispoñible en farmacia dende 1997, non pasou a ter financiamento público ata 2004. A incidencia bruta de zóster medrou de 4 94 a 7 00 c/10 3 h de 2000 a 2005. Cunha análise multivariante non acharon asociación entre a exposición a nenos (pediatras e dermatólogos) e a incidencia de zóster, e mesmo neles atoparon unha maior incidencia de zóster, como tamén no resto de profesionais sanitarios, a respecto da poboación xeral, mais fixérono cos números en pediatras e dermatólogos que se indican deseguido: acharon 7 casos nos grupos de idade de 20-29 anos (2/22), 30-39(4/58) e de 65 e máis (1/14); e ningún no resto de grupos, 40-49 (0/53), 50-59 (0/21). Deste xeito, fronte á poboación xeral a OR de padecer zóster de pediatras e dermatólogos é de 1 36 (IC 95%: 0 63-2 90) co modelo de regresión loxística, e de 1 35 (IC 95%: 0 46-2 82) coa regresión de Cox. As OR das outras especialidades médicas tomadas conxuntamente foron, respectivamente, 1 39 (IC 95%: 1 23-1 58) e 1 38 (IC 95%: 1 22-1 56).
3 Destes estudos, o de Salomon ten o problema da baixa taxa de resposta, menos do 40% dos médicos responderon o cuestionario, e o de Tereda, taxas baixas de resposta e sobre todo un tamaño mostral moi pequeno. Pola súa banda, do estudo de Wu pouco se pode comentar. No que atinxe a pediatras e dermatólogos, non hai poder estatístico para a análise; de feito, é dabondo con só un erro de rexistro para desbaratalo todo, amén de que teñen unha distribución etárea da incidencia cando menos estraña. Ademais, de ter que mesturar pediatras e dermatólogos (fixérono porque non tiñan tamaño abondo para estudalos por separado) conviña especificar a incidencia en cada un deles, porque ben pode ser que en Taiwan os pediatras teñan, como no estudo de Salomon, máis contacto coa infección VVZ que os dermatólogos. Do resto de especialidades médicas tampouco se pode dicir moito, porque como comentan os autores o estudo depende de que se consulte pola enfermidade, e pode ser que os médicos Taiwaneses o fagan máis que a poboación xeral. Ademais, todos estes estudos teñen a limitación de non dispor de información individualizada sobre o seu contacto con casos de varicela ou con nenos. Outros estudos si dispoñen da devandita información, como o de Arvin 13, que atopou nas nais de nenos con varicela un aumento da inmunidade celular específica fronte ao VVZ; ou o de Gherson 14, co que se observou que os nenos leucémicos vacinados fronte á varicela que tiveran exposición domiciliaria a casos de varicela tiñan un menor risco de desenvolver zóster que os que non tiveran a devandita exposición (diferenza que non é estatisticamente significativa), e que o mesmo ocorría cos que recibiran dúas e non unha dose de vacina (diferenza estatisticamente significativa). Ademais, observouse tamén a seroconversión dos anticorpos específicos fronte ao VVZ no 42% dos que non padeceran zóster despois do contacto domiciliario cun caso de varicela. A respecto do exame da hipótese do reforzo externo, os resultados destes estudos ou proporcionan probas indirectas (inmunolóxicas) ou proceden dunha poboación seleccionada (nenos leucémicos). Deste xeito, os traballos máis relevantes como posta a proba da dita hipótese son os que se comentan a continuación. En concreto, dos dous primeiros, que foron publicados en 2002, proceden os datos que se empregaron en 2005 para tomar a decisión sobre a inclusión no calendario da vacinación infantil fronte á varicela 6. Un deles (Brisson 15 ) emprega datos dos casos de varicela e zóster recollidos en Inglaterra e Gales polo RCGP, entre os que constaba se os casos, no intre de enfermar, vivían ou non con nenos de menos de 14 anos de idade; atoparon, ao modelar o comportamento de ambas as dúas enfermidades, que vivir con estes nenos protexía do zóster, cun RR= 0 75 (IC 95%: 0 63-0 89), e que este efecto protector non variaba significativamente coa idade (interacción: p=0 79; figura 1). Ademais, non atoparon indicios de confusión nin por sexo, nin por idade, nin por clase socioeconómica. Figura 1. Incidencia de zóster (c/10 3 h-ano) por grupo de idade en persoas que no intre de desenvolver o zóster ou convivían con nenos de menos de 14 anos de idade ou non convivían con eles [Ref. 15]. 1200 1000 800 600 con nenos sen nenos 400 200 0 65 + 60 a 64 55 a 59 50 a 54 45 a 49 40 a 44 35 a 39 30 a 34 25 a 29 20 a 24 16 a 19 Consideran, ademais, que o efecto estimado en realidade é unha subestimación, xa que moitos dos adultos que no período de referencia do estudo xa non vivían con menores de 14 anos, fixérano no pasado recente. Con estes mesmos datos e modelo os autores estimaron en 20 anos (IC 95%: 7-41 anos), a duración media do reforzo que produce o contacto coa varicela. Nunha análise posterior dos datos do RCGP observouse que as persoas que traballan con nenos (mestres de primaria, coidadores de garderías, etc) tiñan significativamente menos probabilidade de desenvolver zóster no ano do estudo que os que non o facían, despois de axustar por idade, sexo, etnia e número de nenos que viven no domicilio (RR=0 70; IC 95%: 0 58-0 85) 3. O outro artigo (Thomas 16 ) é un estudo de casos e controis no que a exposición artéllase en tres niveis xerárquicos (proximal: contacto con casos de varicela ou zóster; intermedio: contacto con moitos nenos; e distal: contacto con poucos nenos), e o resultado é o risco de padecer zóster.
4 Incluíron casos de zóster ocorridos en Londres de setembro de 1997 a decembro de 1998, identificados por médicos de familia, e de entre os seus doentes quitaron os controis. Os resultados, dos que na táboa 1 móstranse os máis importantes, indican que vivir con nenos protexe do zóster, maiormente por aumentar o acceso a un amplo grupo doutros nenos, e que a protección que da o contacto con moitos nenos explícase tamén maiormente pola exposición ao VVZ. Non se atopou que o contacto con zóster protexese do zóster, como tampouco o contacto laboral con moitos nenos sans (por exemplo, na docencia). Táboa 1: Efecto do contacto con casos de varicela nos 10 anos anteriores no risco de padecer zóster: Efecto bruto e axustado polas variables intermedias [Ref. 16] Nº contactos con varicela Efecto bruto (IC95%) Efecto axustado (IC95%) Ningún 1 1 1 0 67 (0 42-1 08) 0,90 (0 54-1 52) 2 0 61 (0 34-1 09) 0,83 (0 45-1 56) 3-4 0 15 (0 06-0 39) 0,26 (0 10-0 72) Posteriormente publicáronse catro traballos, dous deles realizados nos 5 ou máis 0 14 (0 05-0 39) 0,29 (0 10-0 84) EEUU anos despois de que comezase a Análise da tendencia p=0 003 vacinación, e os outros dous en Cataluña e Francia que, como os do Reino Unido que se veñen de comentar, realizáronse en ausencia de vacinación ou, polo menos, de coberturas vacinais salientables. Estes catro traballos coméntanse deseguido cunha especial atención ao realizado en Francia, porque o seu enfoque podería ser especialmente axeitado para examinar a hipótese do reforzo externo. Chaves 17 proporciona os resultados dun estudo feito durante 2004 nos EEUU aproveitando a enquisa de vacinación dos adultos, que selecciona fogares con persoas de 65 ou máis anos de idade mediante random digit dialing. Durante a entrevista preguntaron: 1) Durante os últimos 10 anos, coidou ou tivo outro tipo de contacto cun neno con varicela?; 2) Nos últimos 12 meses tivo zóster? E, cando contestaban afirmativamente a esta pregunta, 3) Foi o seu primeiro episodio de zóster?. A taxa de resposta foi do 51 %, e para esta análise non se incluíron as respostas proporcionadas por un intermediario. Dos 3.435 participantes, 61 afirmaron ter un primeiro episodio de zóster no último ano, Táboa 2: Incidencia (c/10 3 h-ano) do primeiro episodio de zóster [Ref. 17] que supoñen 19 c/10 3 h-ano. A respecto das Idade Inc. IC95% sexo Inc. IC95% variables habituais na descrición epidemiolóxica, só acharon unha incidencia significativamente maior en 65-74 anos 15 8-26 Homes 21 10-44 brancos que en hispanos (21 versus 6 c/10 3 h-ano), > 74 anos 25 14-45 Mulleres 18 11-29 xa que noutras variables de interés non acharon diferenzas estatisticamente significativas (ver a táboa 2). Por outra banda, só o 7 1% (IC 95%: 5 9-8 5%) dos enquisados afirman que nos 10 anos previos tiveron contacto con casos de varicela; e o 1 1% destes tivo zóster no último ano, mentres o tiveron o 1 8% dos que non tiveran contacto con casos de varicela (OR=0 60, IC 95%: 0 2-1 9). Deste xeito, non atoparon asociación entre o antecedente de contacto con varicela e incidencia de zóster, mentres xulgan baixa a porcentaxe de persoas que tiveron o dito contacto, feito que atribúen á redución substancial da incidencia de varicela despois de que comezase a vacinación. No outro estudo realizado nos EEUU, Donahue 18 non indica as datas do traballo de campo, pero di que é dez anos posterior ao inicio da vacinación infantil fronte á varicela, en 1996. É un estudo de casos e controis no que ambos foron seleccionados da base de datos dun Plan de Seguros, entre os que tiñan de 40 a 79 anos de idade. O zóster tería ocorrido entre 2000 e 2005. Posteriormente entrevistáronos por teléfono sen explicarlles o motivo do estudo. Rexeitaron participar o 21% dos casos e o 30% dos controis. A entrevista realizouse entre 2 meses e 5 anos despois do zóster (entre 2006 e 2010?), e preguntábanlles polos contactos con casos de varicela, de zóster ou con nenos (na casa, na amizade, no traballo) os 10 anos antes do zóster (nos controis, dunha data colleita ao chou). Cuantificaron as persoas ás que estiveron expostos e o tempo aproximado de exposición. Participaron 633 casos e 655 controis, semellantes nas características relevantes na incidencia de zóster. Non atoparon relación ningunha entre as exposicións estudadas e o risco de zóster cos datos seguintes: o antecedente de contacto cun caso de varicela foi do 22 0% nos casos e do 26 6% nos controis. Un estudo máis de casos e controis (Salleras 19 ) realizouse en Barcelona durante 2007 e 2008, no que se incluíron persoas de 25 ou máis anos de idade inmunocompetentes. En casos (diagnósticos de zóster) e os controis (doentes con outros diagnósticos dermatolóxicos) estudaron, por entrevista presencial na consulta, os antecedentes de contacto (profesional, no domicilio familiar ou nun domicilio alleo á familia) con menores de 15 anos durante os últimos 10 anos. O contacto tiña que ser regular e estimaron a súa duración multiplicando o
5 número mensual medio de horas de contacto polos meses nos que se produciu. Casos e controis foron emparellados por sexo, idade (±4 anos) e data de diagnóstico (±3meses). Acharon, despois de axustar por hábito tabáquico e clase social, que o contacto con nenos reduce o risco de zóster nun 44% (OR ax=0 56, IC 95%: 0 37-0 85), que a exposición a nenos ata un máximo de 4.000 horas (fronte a ningunha) o reduce nun 40% (OR ax=0 60, IC 95%: 0 38-0 92), e que máis horas (>4.000) o reduce aínda máis, o 52% (OR ax=0 48, IC 95%: 0 29-0 79). Esta relación dose-resposta tamén se atopara en Thomas (táboa 1). Remata este apartado co estudo realizado en Francia por Gaillat 20 con monxes. En principio, é un grupo atractivo para avaliar a hipótese do reforzo externo, porque compre esperar que certos monxes e monxas teñan moi poucas oportunidades de ter contacto con nenos e, polo tanto, co VVZ. Do estudo excluíron aos monxes que levaban menos de dous anos no convento e os que tiveran contacto con nenos durante os 10 anos previos ao estudo. Acadaron unha elevada taxa de resposta aos cuestionarios postais (96%). Como grupo de comparación empregaron unha mostra da poboación francesa non institucionalizada á que entrevistaron telefonicamente (rexeitaron participar o 20%). Os dous grupos son comparables en idade (64 2 e 64 6 anos de media) pero non en sexo: 51 9% de mulleres na poboación xeral e 41 5% de monxas. Curiosamente, as idades por sexo tampouco son semellantes: nos varóns, 67 anos de media fronte aos 60 dos monxes; nas mulleres, 62 fronte aos 70 das monxas. Todas as comparacións fixéronas axustando por idade e sexo. Entre os excluídos hai tamén algunha diferenza: no grupo dos relixiosos, excluíronse 34 (de 1.024) porque tiveran zóster antes da entrada no convento ou nunha data indeterminada; mentres na poboación xeral só foron excluídos 6 (de 1.540), por descoñecer a data do zóster. Non se preguntaron por antecedentes de varicela (en Francia o 90% dos nenos son seropositivos aos 10 anos) nin polo contacto recente, aínda que fose accidental, cun caso. O estudo realizouse entre novembro de 2008 e xuño de 2009. Na poboación xeral, máis do 70% das persoas respostaron que tiveran contacto regular con nenos (<10 anos) durante os últimos 10 anos. O 16 2% (149/920) dos relixiosos e o 15 1% da poboación xeral (231/1.533) tiñan antecedentes de zóster (OR ax=1 14, IC 95%: 0 91-1 44; p=0 27). Restrinxindo a retrospección aos 10 anos previos, a frecuencia de zóster en relixiosos foi do 6 4% e na poboación xeral do 6 1% (OR ax=1 12; IC 95%: 0 78-1 16; p=0 54). A idade media do comezo do zóster foi 54 8 anos nos relixiosos e 48 6 na poboación xeral (p=0 06). En ambos os dous grupos o zóster confirmouno un profesional da saúde no 93% dos casos, aumenta coa idade e é máis frecuente en mulleres que en varóns (p=0 002). Comparados coa poboación xeral, os relixiosos tiñan cando comezou o zóster máis enfermidades (28 8 versus 16 8; p=0 007). Os autores conclúen que non hai diferenza entre a incidencia de zóster en monxes e na poboación xeral. Comentario. Os estudos de Brisson, Thomas e Salleras levan a unha conclusión semellante: o contacto con casos de varicela diminúe o risco de zóster. Nos estudos de Chaves e Donahue, aínda que a asociación entre contacto e risco ten o mesmo sentido que nos anteriores, a diferenza non é estatisticamente significativa. Donahue ofrece dúas razóns que poden explicar a diferenza dos seus resultados cos de Thomas, no que se inspiraron. En primeiro lugar, as dúas poboacións son moi diferentes no que atinxe á varicela: o Reino Unido prevacinal e os EEUU posvacinais, onde a cobertura acadou o 76% en 2001 coa incidencia de varicela reducida un 76%. Isto vese nos seus datos, xa que o antecedente de contacto cun caso de varicela foi do 22 0% nos casos e do 26 6% nos controis, mentres no de Thomas et al (tamén nos 10 anos previos) fora do 19 4% nos casos e do 41 6% nos controis; e as diferenzas medran cando se consideran 3 ou máis contactos, do 4 6% ao 17% dos controis con eses antecedentes. Pola contra, son semellantes os antecedentes de contacto cun caso de zóster, tanto nos casos (27 8% nos EEUU e 22 5% no R.U.) como nos controis (30 7 e 30 3%). En segundo lugar, é posible que parte das varicelas dos EEUU fosen posvacinais, que é menos grave e se transmite peor. Esta varicela posvacinal medrou do 1% en 1996 ao 60% en 2004. Ademais, en ausencia de varicela medra a probabilidade de falsos positivos (herpes simple). Estes argumentos valen tamén para o estudo de Chaves, que tamén se realizou nos EEUU posvacinais, e del compre salientar, ademais, a elevada incidencia de zóster que atopa, malia que estea restrinxido a persoas de 65 ou máis anos de idade. Semella que isto ten que ver co método de estimación, enquisa telefónica de base poboacional, porque se observou o mesmo noutro estudo feito coa mesma metodoloxía que se comenta no apartado seguinte. Para Chaves este aumento podería ser só aparente, xa que, a diferenza do que ocorre cos estudos que empregan datos médicos para estimar a incidencia, o seu estudo captaría os casos que non chegan a ir ao médico por padecer un cadro leve. Por outra banda, semella que non se pode atribuír a un erro da persoa que declara que padeceu zóster, porque o VPP do zóster autodeclarado se estimou nun 96 7% 21. Igual que nestes dous estudos realizados nos EEUU, o dos monxes atopa nestes unha maior incidencia de zóster que na poboación en xeral pero sen significación estatística; mais, a diferenza dos estudos dos EEUU, en Francia non había vacinación infantil fronte á varicela. É relevante este achado porque a priori a dos monxes parece unha
6 poboación óptima para por a proba a hipótese do reforzo externo, pero este estudo en concreto ten certos problemas que afectan a súa capacidade para detectar diferenzas estatisticamente significativas. Ogunjimi 22 indican varios, entre outros: 1) podería ser que non houbese poder estatístico abondo para os axustes por idade e sexo, debido á maior incidencia de zóster nas mulleres e a súa diferente presenza nos dous grupos; 2) non se comparan os grupos da poboación xeral con e sen antecedentes de contacto con nenos coa poboación de relixiosos; e 3) o período de exclusión dos relixiosos é de só dous anos, cando o reforzo externo pode durar máis (lémbrese que Brisson estimouno en 20 anos de media). A isto Gaillat responden o seguinte 23 : A respecto de 1) nada; de 2) aportan as comparacións seguintes: (i) o zóster na poboación xeral sen contacto con nenos (17 4%) co zóster en relixiosos (16 2%): OR ax=1 13 (IC 95%: 0 82-1 55, p=0 46); e (ii) o zóster nos relixiosos engadindo os que teñen contacto regular con nenos (16 9%) co zóster na poboación xeral (15 1%): OR ax=1 21 (IC 95%=0 97-1 51, p=0 09); 3) responden ao revés, din que en última instancia pouca relevancia ten a exclusión do 0 02% dos suxeitos, cando lle pedían unha análise de sensibilidade con períodos de exclusión máis longos. O estudo ten, ademais, outros problemas. Para empezar, a medición do contacto con nenos e a incidencia de zóster non se fai co mesmo instrumento nos dous grupos que se comparan: nun caso emprégase un cuestionario postal, no outro unha enquisa telefónica. Pódese supor que os autores pretenden equilibrar isto co dato de que en ambos os dous grupos o 93% dos episodios de zóster foron diagnosticados por un profesional sanitario. Ademais, aínda que o obxectivo do estudo esta examinar a hipótese do reforzo externo, non se entende por que os grupos que se comparan son o dos monxes sen contacto con nenos coa poboación xeral e non co 70% da poboación xeral que tivo contacto con nenos, e menos aínda que non se indique a incidencia de zóster neste grupo, como solicitan Ogunjimi; de feito, esta incidencia descoñecida ten que ser necesariamente menor do 15 1%. Para rematar, tampouco explican por que non se pregunta polos antecedentes de varicela (ie, pola posibilidade de desenvolver zóster), e se presume que son semellantes a partir do proporción actual de nenos seroprotexidos aos 10 anos. Esta cuestión pode non ser relevante cando os grupos que se comparan proceden da mesma poboación; é dicir, cando se pode asumir que ambos tiveron as mesmas posibilidades de se infectar co VVZ. Mais, ben pode ser que este non sexa o caso duns monxes que naceron, en media, en 1949 (eles) ou en 1939 (elas). Dúas posibilidades sementan a dúbida, a) que os monxes procedan relativamente máis de medios rurais, con menor densidade de poboación, nos que quizais ao chegar a puberdade non se acade en todas as cohortes o devandito nivel de seroprotección; e b) que os monxes, ao acudir ao seminario menor, tivesen menos posibilidades que outros nenos, os da poboación xeral, de ter contacto escolar ou domiciliario con casos de varicela e se infectar co VVZ. E isto vale para cando xa son mozos, pois na poboación xeral a seroprotección fronte o VVZ acada o 99%, que supón que preto dun 10% enfermaron da varicela cando xa non eran nenos, que non é unha fracción desprezable a efectos do estudo que se está a comentar. Deste xeito, non se entende por que non se preguntou polo antecedente de varicela, aínda que só fose a título informativo, sen pretensión analítica ulterior. En resumo, tres dos seis estudos que examinan a verosimilitude da hipótese do reforzo externo obtiveron resultados favorables a ela, mentres os outros tres os acharon favorables pero a diferenza non era estatisticamente significativa. En dous dos casos isto pódese explicar porque os estudos foron realizados nos EEUU posvacinais, de tal xeito que non se comparaban grupos moi diferentes no que tinxe á exposición á varicela. Non se pode dicir o mesmo do outro, o dos monxes, mais este estudo conta con problemas que polo menos provisionalmente comprometen a comparabilidade entre grupos e a magnitude da diferenza achada e, polo tanto, a validez do resultado. Pola contra, os resultados dos tres estudos de casos e controis son tan consistentes entre eles, mesmo o realizado nos EEUU segundo os seus propios datos, que semella que só un problema asociado a esta metodoloxía pode explicar que os resultados non sexan válidos. EVOLUCIÓN DA INCIDENCIA DE ZÓSTER EN LUGARES CON VACINACIÓN INFANTIL RUTINEIRA Os estudos que se comentan neste apartado tratan da evolución da incidencia de zóster en catro lugares con vacinación infantil rutineira: EEUU, Canadá, Australia e Comunidade Autónoma de Madrid (CAM). Como non teñen unha historia de vacinación uniforme, o comentario organízase lugar a lugar e, despois, por tipo de estudo.
7 EEUU: A vacinación. Nos EEUU a vacinación infantil rutineira comezou en 1996 e a cobertura medrou de tal xeito que, entre os de 19 e 35 meses de idade, pasou dun 27% en 1997 a un 88% en 2005, cunha variación interestatal, en 2005, do 69 ao 96% 24. EEUU: Vixilancia activa da incidencia de zóster. Coa introdución da vacinación infantil fronte á varicela os CDC dispuxeron de 3 lugares: Travis Country (Texas), Antelope Valley (California) e West Philadelphia (Pensilvania), nos que fixo unha vixilancia activa da incidencia da varicela dende 1995 a 2000, e nos dous últimos de 1995 a 2005, ano no que a cobertura vacinal era nos dous lugares superior ao 90% nos nenos de 19 a 35 meses de idade. Non ocorreu o mesmo coa vixilancia do zóster. Non foi ata 2000 cando se incorporou en Antelope Valley e West Philadelphia, e só do primeiro lugar disponse de datos sobre o seu resultado, que empregaba a seguinte definición de caso de zóster: exantema unilateral máculo-papular ou vesicular que afecta a polo menos un dermatoma, diagnosticado por un médico nun residente de Antelope Valley. Pero, en lugar de resultar clarificadores, como se esperaba, os datos deste único lugar de vixilancia do zóster deron pe a unha certa polémica, que polo seu interés resúmese de contado. En setembro de 2004 apareceu nunha revista de pediatría un comentario editorial firmado por M. Vázquez 25 no que se podía ler o seguinte: Os CDC (...) hai pouco que informaron dun aumento de herpes zóster nos nenos [de menos de 10 anos de idade]. Este comentario facíase eco do publicado, con datos de Antelope Valley para o período 2000-2001, por Gary Goldman en Vaccine no ano 2003 26. Por outra banda, tamén en setembro de 2004, na revista Vaccine publicouse unha carta ao editor, remitida por membros do National Immunization Program dos CDC e dos responsables da vixilancia en Antelope Valley, na que se facía unha dura crítica do artigo de Goldman antes citado 27 ; e comentaba tamén que nunha reunión científica recente presentáranse datos [Civen-I 28 ] que amosaban que o zóster, en Antelope Valley no período 2000-2002, tería diminuído nos nenos de menos de 10 anos de idade. Polo tanto, ambos os dous traballos facían referencia a unha mesma poboación nun período practicamente idéntico. Ademais, ambos empregaron o mesmo sistema para detectar casos: de feito, os números brutos coinciden nos dous estudos, como se mira na táboa 3. As diferenzas xorden porque empregan numeradores e denominadores diferentes para estimar a incidencia de zóster. Goldman modifica o numerador (casos de zóster) cunha corrección que axustaría pola deficiente sensibilidade do sistema de vixilancia, corrección que estimaron mediante o método captura-recaptura; e o denominador o limita ás persoas con risco de padecer zóster por VVZ silvestre; a saber, quen non se vacinou e padeceu a varicela. Con este método, obtivo as taxas da táboa 3, que no caso dos nenos de menos de 10 anos de idade considera excesiva por varias causas: por ser superior á observada nun estudo previo que estaba sen publicar, e por ser superior ás publicadas en estudos realizados na época prevacinal (comparación que os críticos consideran indebida, porque non empregan, agás un, unha metodoloxía semellante 27 ). No caso dos de 10 a 19 anos tamén segundo o autor a taxa atopada é semellante á da época prevacinal, debido a que tiveron máis oportunidades de reforzar a súa inmunidade con sucesivos contactos co VVZ. Pola súa banda, Civen-I é un estudo típico; divide o número de casos detectados co sistema de vixilancia polo total da poboación en cada grupo de idade, e obteñen os valores da táboa 3, netamente inferiores aos de Goldman. Afirman, ademais, que o zóster diminuíra nos nenos de menos de 10 anos de idade como é de esperar porque algúns estarían vacinados. Táboa 3. Incidencia (c/10 3 h-ano) de zóster en Antellope Valley de 2000 a 2002 en dous estudos. Idade Casos Numerador Denominador Incidencia *** Goldman [Ref. 26] 1 a 9 65 122 * Persoas en risco de 3 07 10 a 19 69 138 * desenvolver zóster ** 1 38 Civen-I [Ref. 28] 1 a 9 66 66 0 62 Toda a poboación 10 a 19 63 63 0 51 Notas (*) Numerador corrixido pola capacidade de detección do sistema de vixilancia, estimada en 0 5. (**) Supoñen un 37% de toda a poboación de 1 a 9 anos.
8 Posteriormente houbo dúas actualizacións dos datos de zóster en Antelope Valley, a primeira ata 2003 29 e a segunda ata 2006. Nesta última (Civen-II 30 ) calcúlase a incidencia en persoas con risco de padecer zóster; é dicir, aqueles que padeceron a varicela ou foron vacinados, e achan que de 2000 a 2006 a incidencia de zóster diminuíu, nos menores de 10 anos (a meirande parte vacinados), un 56% (tendencia, p<0 001), dos 0 75 c/10 3 h a 0 33 (IC 95%: 0 56-1 01 e 0 21-0 53). Nos de 10-19 anos a incidencia medrou un 63% (tendencia p<0 002), de 0 60 c/10 3 h en 2000 a 0 97 en 2006 (IC 95%: 0 43-0 83 e 0 76-1 24). A incidencia foi maior en mulleres, pero a diferenza non é estatisticamente significativa. Comentario. O resultado da vixilancia do zóster disposta polos CDC con motivo da vacinación fronte á varicela non é comparable co acadado coa vixilancia da varicela. A diferenza do que ocorreu con esta última, só dous lugares implicáronse na vixilancia do zóster e só unha publicou o resultado. Ademais, iniciouse cinco anos máis tarde, en 2000, polo que os primeiros datos que se publicaron tiveron que botar man de datos de referencia alleos á poboación vixiada (como fixo Goldman) e colleitos cunha metodoloxía necesariamente diferente (que xustifica a crítica a Goldman). Porén, estes problemas non esgotan as razóns do intercambio inicial de críticas e resultados aparentemente contraditorios (son compatibles de ter en conta a abordaxe analítica) entre representantes dos CDC e da equipo de vixilancia de Antelope Valley con Goldman, un ex membro desta equipo. Sexa como fose, polo maior tempo de seguimento o único traballo relevante para este comentario é o último dos publicados. O seu resultado (ie, o aumento estatisticamente significativo da incidencia nos de 10-19 anos de idade) é coherente co predito pola hipótese do reforzo externo: a vacinación fronte á varicela aumenta a incidencia de zóster nos non vacinados. Ora ben, os autores non son partidarios desta explicación e propoñen outras dúas alternativas, que poderían operar simultaneamente. Por unha banda, din que a incidencia de zóster pode experimentar períodos de alza, como mostra o resultado de traballos feitos en Minnesota en dúas ocasións (entre as décadas de 1940 e 1950 e de 1996 a 2001) e en Canadá (de 1979 a 1997). A outra explicación para o aumento de incidencia nos de 10-19 anos é unha mellora da vixilancia, como din que ocorreu coa notificación de varicela en Antelope Valley, pero non teñen datos para avaliar esta hipótese. Para o caso de que ningunha sexa válida, salientan que o rango de variación que observaron nos de 10-19 anos (0 60 a 0 97 c/10 5 h-ano) cae no rango das incidencias de estudos realizados na era prevacinal. Outra das limitacións da vixilancia do zóster desenvolvida en Antelope Valley, ou polo menos dos resultados que publicaron, e que non informan do que ocorreu nos adultos. Neste senso, Goldman cita nun novo artigo publicado en Vaccine 31 un informe (de Maugin 32, que non foi posible localizar) no que a unidade de vixilancia de Antolope Valley tería informado dos resultados preliminares, por idade e estatus vacinal, dun estudo poboacional de zóster segundo o cal os casos de zóster en adultos de 20 ou máis anos de idade notificados principalmente por médicos aumentaran un 18% de 2000 a 2001 (de 237 a 279 casos), con aumentos en case que todos os grupos de idade decenais ata os 60-69 anos. EEUU: Incidencia de zóster a partir de información autodeclarada. En Yih 33 dáse conta do seguimento da incidencia de zóster en Massachussets, de 1999 a 2003, mediante unha enquisa rutineira (a BRFSS), na que se preguntaba se algunha das persoas do domicilio tivo zóster algunha vez, a idade á que o tivo e que idade ten no momento da entrevista. Con estes datos calcularon a incidencia anual de zóster (un caso era incidente no ano anterior se a idade coa que enfermou é a mesma ou un ano menor ca idade actual, un método que sobrestima a incidencia); e non distinguen entre casos incidentes e recorrentes. Atoparon (táboa 4) que a incidencia global estandarizada por idade, a global bruta e a específica por idade tiñan tendencia a aumentar, e esta tendencia foi estatisticamente significativa tanto para a incidencia bruta como para a estandarizada (respectivamente, p<0 0001 e p<0 0009). Ademais, durante o período as incidencias específicas aumentaron entre un 41 e un 161%, mais a incidencia anual por grupo de idade é algo inestable. A tendencia foi estatisticamente significativa para os grupos de 25-44 e 65 ou máis anos de idade. Táboa 4: Casos anuais de zóster por grupo de idade e incidencia (c/10 3 h) estandarizada pola poboación dos EEUU en 2000 [Ref. 33] ANO Idade (anos) 1-24 23-44 45-64 65 + Taxa estándar 1999 5 14 11 10 2 77 2000 2 12 13 8 3 54 2002 6 14 20 23 6 47 2003 8 16 18 14 5 25 cambio 99/03 152% 161% 41% 70% 90% p do cambio 0 10 0 03 0 47 0 03 0 0009
9 Comentario. Aos autores parécelles improbable que só a vacinación poda explicar estes resultados, e citan outra posible explicación, o aumento na proporción de persoas con procesos e tratamentos inmunodepresores e/ou da prevalencia doutros gatillos do zóster, mais non dan datos sobre a súa prevalencia na poboación que estudaron. Por outra banda, este estudo conta cun período de seguimento moi curto e un número pequeno de casos, polo que non é doado establecer o eido de variabilidade anual compatible coa estabilidade da incidencia, que non ten que coincidir necesariamente co asumido pola proba estatística empregada na análise da tendencia. Por isto, e polos problemas relativos ao método de medición da incidencia xa indicados ao comentar o estudo de Chaves, é moi limitado o interés dos resultados de Yih. EEUU: Incidencia de zóster a partir de información previamente rexistrada. Identificáronse cinco artigos que tratan da evolución do zóster nos EEUU despois de iniciada a vacinación. O primeiro (Jumaan 34 ) estuda o CMBD ambulatorio e hospitalario dunha aseguradora no estado de Washington para varicela e zóster de 1992 a 2002. Os casos de zóster pasaron un estudo de validación, co que observaron que o VPP do diagnóstico de zóster variaba coa idade do 60% nos de 0-4 anos ao 94% nos de 60 ou máis e que permaneceu estable durante o período de estudo. A incidencia global de zóster, axustada á poboación dos EEUU en 2000, flutuou entre os 4 05 c/10 3 p ano en 1992 e os 3 47 en 2000 (figura 2). A incidencia anual específica por idade variou lixeiramente ao longo dos anos, mais coa regresión de Poisson non se atopou tendencia ningunha. Entre os de 0 a 9 anos a incidencia variou, nos non vacinados, de 0 87 a 1 45 c/10 3 p ano de 1998/99 a 2002. Figura 2. Incidencia anual (c/10 3 p) de zóster, axustada por idade, 1992 2002 cos seus IC 95% [Ref. 34]. En Mullooly 35 compárase a incidencia de zóster nos asegurados do Kaiser Permanente Northwest do período 1997-2002 coa do trienio 1990-1992 e, no primeiro período, comparan tamén as incidencias do estado de Oregón coas do estado de Washington. No estudo teñen presente, ademais, a evolución do consumo de esteroides. Os casos os buscaron no CMBD da aseguradora, avaliaron a súa validez cunha mostra de 953 casos, e as incidencias as corrixiron logo polo VPP, que variou polo lugar da consulta (hospitalaria, 94%; ambulatoria, 82%), aumentou lixeiramente coa idade (0-2 anos=71%, 0-17%=82%, 18-49=82% e 50 ou máis=86%) e foi superior nos varóns (90 versus 80%) Táboa 5a: Casos de zóster por mil persoas-ano, por grupo de idade, sexo e período de interés [ Ref. 35]. idade 0-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+ TOTAL Sexo H/M M V M V M V M V M V M V M V M V 1990 a 1992 1997 a 2002 I 0 54 0 39 0 90 1 21 1 84 2 01 1 94 2 62 3 18 3 07 6 40 4 95 8 76 11 22 16 29 11 18 2 15 0 34 0 22 0 61 0 80 1 54 1 65 1 56 2 16 2 47 2 35 5 04 3 70 6 50 8 39 11 18 6 00 1 94 IC95% 0 74 0 56 1 19 1 62 2 14 2 37 2 32 3 08 3 89 3 79 7 76 6 20 11 02 14 05 21 40 16 36 2 40 I 1 82 1 23 1 75 1 41 2 30 2 28 2 73 2 63 4 45 3 70 6 89 5 82 9 39 9 01 11 06 12 18 3 70 1 59 1 02 1 46 1 18 1 91 1 96 2 30 2 31 3 96 3 35 6 18 5 28 8 37 8 12 9 89 10 97 3 58 IC95% 2 08 1 48 2 08 1 68 2 77 2 63 3 24 3 00 5 00 4 09 7 68 6 42 10 52 9 99 12 37 13 52 3 82 A incidencia por idade móstrase na táboa 5a. En conxunto, é maior nas mulleres (3 96 versus 3 38 c/10 3 p ano), e no segundo período (un 27% superior despois de axustar por idade e sexo: 2 15 versus 3 70 c/10 3 p ano). Na
10 táboa 5b mostrase, por grupo de idade, a relación das incidencias entre mulleres e homes nos períodos pre (1991/92) e posvacinal (1997/2002), e a relación de incidencias entre estes dous períodos. A cobertura vacinal acumulada era superior en Oregón (85 versus 82%, en 2002), e sempre foi deste xeito (a diferenza diminuíu cara ao final do período de estudo); e a prevalencia de consumo de esteroides en menores de 17 anos aumentou, de 1986 a 2002, do 1 01 ao 4 02% nos varóns, e do 0 66 ao 3 08% nas mulleres. Os nenos e os de Oregón teñen taxas de uso significativamente maiores: respectivamente, OR de 1 42 (IC 95%: 1 40-1 45) e 1 27 (IC 95%: 1 23-1 31). Oregón e Washington teñen semellantes tendencias o aumento na incidencia de zóster específica por idade. A regresión de Poisson atopou un aumento estatisticamente significativo conxunto de 1997 a 2002 (RR=1 03 por ano de calendario, IC 95%: 1 02-1 04), cando no modelo se incluíron ano, idade, sexo, idade*sexo e estado de residencia. Cando se introduciu no modelo a interacción ano*idade, a tendencia ao aumento limitouse aos de 10-17 anos de idade (RR=1 10, IC 95%: 1 04-1 17). Táboa 5b: Ratio muller/varón e ratio período pos vacinal / pre vacinal [elaboración propia a partir da Ref. 35] idade 0-14 0-14 15-24 15-24 25-34 25-34 35-44 35-44 45-54 45-54 55-64 55-64 65-74 65-74 75+ 75+ M/H pos/pre pre pos pre pos pre pos pre pos pre pos pre pos pre pos pre pos 1 38 1 48 0 74 1 24 0 92 1 01 0 74 1 04 1 04 1 20 1 29 1 18 0 78 1 04 1 46 0 91 M V M V M V M V M V M V M V M V 3 37 3 15 1 94 1 17 1 25 1 13 1 41 1 00 1 40 1 21 1 08 1 18 1 07 0 80 0 68 1 09 Ao analizar só os nenos e mozos, o aumento é estatisticamente significativo (RR= 1 05 por ano de calendario, IC 95%:1 01-1 09) con ano, idade, sexo, sexo*idade e estado, mais ao engadir ano*idade o aumento só é estatisticamente significativo nos de 10-17 anos (RR= 1 12; IC 95%: 1 05-1 18). Ao engadir ademais o uso de esteroides ao modelo de nenos e mozos, este uso resultou ser estatisticamente significativo (RR=2 6, IC 95%: 1 54-4 47) e deixouno de ser o aumento da incidencia nos de 10-17 anos (RR=1 05 por ano, IC 95%: 0 91-1 21). O aumento da incidencia de zóster foi semellante en nenos expostos e non expostos a esteroides, e o lixeiro exceso de zóster observado en nenas non se pode explicar polas diferenzas na exposición aos esteroides nin ás vacinas. En Rimland 36 mídese a incidencia de zóster cos datos dun CMBD, o da Veterans Health Administration dos EEUU, dende 2000 a 2007, porque a base de datos non estivo completa ata 1999. Só collen un episodio de visita por zóster por doente e ano, e non inclúen a neuralxia postherpética (NPH) nin a polineuropatía postherpética (PNPH), que xeran maior número de visitas. Empregan tanto consultas ambulatorias como ingresos hospitalarios. As taxas anuais as calculan sobre o número de pacientes vistos ese ano. Ademais, nun dos centros médicos (Atlanta) revisaron todas as historias clínicas de doentes con código de zóster e calcularon o VPP. Na base de datos de todos os EEUU o número de veteranos medrou de 3 9 a 5 5 millóns ao longo do período de estudo, e a incidencia bruta anual de zóster medrou de 3 10 c/10 3 pacientes en 2000 a 5 22 en 2007 (R 2 =0 97, p<0 001), un aumento que se observou tanto en varóns como en mulleres, pero só nos grupos de idade superior aos 40 anos: p=0 013 para os de 40-49 e p<0 001 para todas as décadas posteriores aos 49 (figura 3). [A incidencia anual en mulleres é menor que nos homes, presumiblemente porque as veteranas tiñan unha idade media moi inferior dado que se trata de militares, ou iso presúmese, xa que os autores non o comentan.] Figura 3. Incidencia (c/10 3 pacientes) anual de zóster específica por idade, EEUU [Ref. 36]
11 No estudo de Atlanta atoparon un VPP do 56% e que a incidencia de zóster tamén medrou de 1 52 c/10 3 p en 2001 a 2 67 en 2007 (p=0 007). O 13% destes doentes eran VIH positivos e o 6 3% tiñan outro tipo de compromiso inmune. Excluíndo estes, a tendencia ao aumento seguía a ser significativa (p=0 003). O tamaño da mostra (843) non permitiu (ou non se fixo) un axuste por idade. En Patel 37 analízase a Nationwide Impatient Sample, que é unha mostra anual representativa dos doentes dados de alta de hospitais dos EEUU. Estudaron as altas por zóster en calquera posición diagnóstica de 1983 a 2004, e axustaron as taxas á poboación dos EEUU de cadanseu ano. As taxas axustadas non cambiaron significativamente entre o período prevacinal (1993-95) e os cinco primeiros anos de vacinación (1996-00). En cambio, a partir de 2001 a taxa global de ingresos medrou, e en 2004 era 25 i/10 5 h; e o fixo especialmente nos de 65 e máis anos. Nos outros grupos de idade (datos da resposta a Harpaz 38 ) a incidencia tamén medrou, o 40% (de 2 0 a 2 8 i/10 5 p-ano) nos de 10-19 anos e o 16% (de 17 8 a 20 7) nos de 45-64. O último dos traballos realizado con datos dos EEUU (Leung 39 ) publicouse en 2011. Emprega a base de datos ambulatorios de Market Scan. Quitaron os datos de 1993 a 2006 co código en calquera posición diagnóstica. Excluíron a NPH porque estes casos poden non ser incidentes, e a incidencia global calculárona axustada por idade e sexo á poboación dos EEUU en 2000. Para identificar cambios seculares na frecuentación dos servizos sanitarios, da composición da poboación asegurada ou das mesmas bases de datos, compararon a tendencia da incidencia de zóster coa doutros dez procesos que son (1) comúns, (2) agudos, (3) tipicamente necesitados de atención médica, (4) tipicamente diagnosticadas no ámbito ambulatorio, e (5) sen que a priori haxa probas de que a súa incidencia cambie co paso do tempo. Colléronos en calquera posición diagnóstica. Simplemente fan a ratio do número anual de casos de zóster e de cada un destes procesos, estandarizados coa devandita poboación. Ainda que probablemente con esta abordaxe non se consigue o control que se pretende, efectivamente non atopan ningún indicio dos devanditos cambios. Para evitar que os cambios na incidencia de zóster se debesen a cambios na prevalencia de compromiso inmune na poboación estudada, excluíron os doentes con algún dos 200 códigos que o suxiren (asumindo erro en favor da sobre-exclusión) se aparecen asociados ao asegurado nalgún momento do período estudado. Como alternativa, excluíron ao asegurado só do ano no que aparece o devandito código. Compararon a incidencia de zóster nos asegurados que residían en estados con coberturas vacinais de varicela consistentemente por riba da media dos EEUU coa dos que residían en estados con coberturas consistentemente por debaixo da media. Os asegurados que cambiaron de estado durante o período de estudo foron excluídos desta análise. Avaliaron tamén a incidencia de zóster nos asegurados de 20-50 anos que tiñan o seu cargo polo menos unha persoa de 12 ou menos anos de idade (porque é máis probable que compartan domicilio). O zóster aparece como diagnóstico principal no 96 5% dos casos (lémbrase que son casos ambulatorios). A idade media dos casos variou pouco, de 52 5 en 1998 a 53 2 en 2006. A incidencia medrou de 1 7 c/10 3 h en 1993 a 4 4 en 2006, que supón un aumento do 98% en 13 anos. Medrou en todos os grupos de idade e nos dous sexos (figura 4), aínda que o fixo máis rápido nas mulleres. O aumento detectouse xa en 1993-96 (p<0 001), pero foi máis importante na primeira parte do estudo para ir decelerando co paso do tempo. Nos nenos a incidencia permaneceu estable dende 2000. A tendencia é a mesma ao considerar só aos inmunocompetentes, con calquera dos dous criterios que empregaron para excluír ás persoas con compromiso inmune. Figura 4. Incidencia de zóster (c/10 3 p-ano)en tres períodos, por grupos de idade en varóns e mulleres [Ref. 39] Varóns Mulleres 9 12 8 7 1993/97 10 1993/97 6 1998/01 8 1998/01 5 4 2001/06 6 2001/06 3 4 2 1 2 0 0 17 18 34 35 44 45 54 55 64 65 0 0 17 18 34 35 44 45 54 55 64 65