CONSIDERAŢII ASUPRA UTILITǍŢII EXAMENULUI HOLTER ECG ÎN EVALUAREA DISFUNCŢIEI VEGETATIVE ŞI A ANOMALIILOR ELECTROCARDIOGRAFICE DIN CIROZA HEPATICǍ

Transcription

1 UNIVERSITATEA DE MEDICINǍ ŞI FARMACIE GRIGORE T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINǍ CONSIDERAŢII ASUPRA UTILITǍŢII EXAMENULUI HOLTER ECG ÎN EVALUAREA DISFUNCŢIEI VEGETATIVE ŞI A ANOMALIILOR ELECTROCARDIOGRAFICE DIN CIROZA HEPATICǍ TEZǍ DE DOCTORAT (REZUMAT) Conducător de doctorat Profesor univ. dr. Anca TRIFAN Doctorand NEGRU Robert Daniel IAŞI 2014

2

3 Lista abrevierilor Introducere CUPRINS IV VI I. PARTEA GENERAL Ǎ CAPITOLUL 1 Cardiomiopatia cirotică şi alterările hemodinamice la pacienţii cu ciroză hepatică stadiul cunoaşterii actuale 1.1 Mecanismele moleculare implicate în patogenia cardiomiopatiei cirotice 1.2. Rolul infecţiei cu virus hepatitic C în apariţia cardiomiopatiei cirotice şi prelungirii intervalului QT 1.3. Fiziopatologia cardiomiopatiei cirotice Disfuncţia sistolică Disfuncţia diastolică Anomaliile electrofiziologice: prelungirea intervalului QT şi prezenţa potenţialelor evocate tardive 1.4 Alterările hemodinamice la pacienţii cu ciroză hepatică Sindromul circulator hiperdinamic din ciroza hepatică mecanisme de apariţie şi consecinţe Modificările circulaţiei splahnice fiziopatologie şi consecinţe Circulaţia splenică şi hepatică şi hipertensiunea portală Circulaţia renală - sindromul hepato-renal Circulaţia periferică la nivel tegumentar şi muscular

4 CAPITOLUL 2 Disfuncţia sistemului nervos vegetativ în ciroza hepatică 2.1 Evaluarea clinică a disfuncţiei vegetative CAPITOLUL 3 Variabilitatea Frecvenţei Cardiace parametri şi metode de înregistrare 3.1 Analiza parametrilor HRV din domeniul timp 3.2 Analiza parametrilor HRV din domeniul frecvenţă 3.3 Parametrii HRV intervale de normalitate CAPITOLUL 4 Variabilitatea Frecvenţei Cardiace element de diagnostic în disfuncţia sistemului nervos vegetativ CAPITOLUL 5 Variabilitatea Frecvenţei Cardiace element de prognostic 5.1 Variabilitatea Frecvenţei Cardiace element de prognostic la persoanele normale 5.2 Variabilitatea Frecvenţei Cardiace element de prognostic la pacienţii cu insuficienţă cardiacă 5.3 Variabilitatea Frecvenţei Cardiace element de prognostic la pacienţii cu infarct miocardic 5.4 Variabilitatea Frecvenţei Cardiace element de prognostic la persoanele cu sindrom de disfuncţie de organ multiplă

5 CAPITOLUL 6 Variabilitatea Frecvenţei Cardiace în ciroza hepatică stadiul actual al cunoaşterii 39 II. PARTEA PERSONALǍ CAPITOLUL 7 Motivaţia şi obiectivele cercetării CAPITOLUL 8 Metodologia cercetării 8.1 Material şi metode Lotul de studiu pacienţii cu ciroză hepatică Lotul martor Caracteristicile şi parametrii sistemului Holter ECG utilizat în studiu 8.2 Prelucrarea şi interpretarea statistică a rezultatelor elemente generale CAPITOLUL 9 Evaluarea prelungirii intervalului QTc la pacienţii cu ciroza hepatică. Capitolul 9.1 Scopul studiului Capitolul 9.2 Pacienţi şi metode Capitolul 9.3 Rezultate Capitolul 9.4 Discuţii Capitolul 9.5 Concluzii CAPITOLUL 10 Evaluarea modificărilor parametrilor Variabilităţii Frecvenţei Cardiace în ciroza hepatică. Corelaţiile existente între parametrii 3

6 HRV şi alungirea segmentului QT. Evaluarea prevalenţei potenţialelor ventriculare tardive. Capitolul 10.1 Scopul studiului Capitolul 10.2 Pacienţi şi metode Capitolul 10.3 Rezultate. Modificările parametrilor HRV în ciroza hepatică. Capitolul Rezultate.Modificările parametrilor HRV în ciroza hepatică de etiologie alcoolică. Evaluarea prevalenţei potenţialelor ventriculare tardive. Capitolul 10.6 Discuţii Capitolul 10.7 Concluzii CAPITOLUL 11 Variabilitatea frecvenţei cardiace comparaţie între valorile diurne şi nocturne ale parametrilor HRV Capitolul 11.1 Scopul studiului Capitolul 11.2 Pacienţi şi metode Capitolul 11.3 Rezultate Capitolul 11.4 Discuţii Capitolul 11.5 Concluzii CAPITOLUL 12 Variabilitatea frecvenţei cardiace înregistrări Holter de 24 ore vs. inregistrări de scurtă durată Capitolul 12.1 Scopul studiului Capitolul 12.2 Pacienţi şi metode Capitolul 12.3 Rezultate Capitolul 12.4 Discuţii Capitolul 12.5 Concluzii

7 CAPITOLUL 13 Consideraţii asupra impactului examenului Holter ECG asupra consumului de alcool la pacienţii cu ciroză hepatică Capitolul 13.1 Scopul studiului Capitolul 13.2 Pacienţi şi metode Capitolul 13.3 Rezultate şi discuţii Capitolul 13.4 Concluzii CAPITOLUL 14 Contribuţia examenului Holter ECG la managementul tratamentului actual al cirozei hepatice prin creşterea siguranţei administrării diverselor clase de medicamente. Capitolul 14.1 Tratamentul cu medicamente care prelungesc intervalul QT diuretice, antibiotice Capitolul 14.2 Tratamentul cu Terlipressin Capitolul 14.3 Concluzii CAPITOLUL 15 Concluzii generale CAPITOLUL 16 Elemente de originalitate şi perspective deschise de lucrarea de doctorat III. BIBLIOGRAFIE IV. Anexe Anexa 1. Raportul Holter furnizat de catre sistemul CARDIOSCAN 11 5

8 Anexa 2. Modelul de chestionar utilizat în evaluarea impactului examenului Holter ECG asupra consumului de alcool la pacienţii cu ciroză hepatică Anexa 3. Lista de articole publicate din tematica tezei Cuvinte cheie CH Ciroza hepatică QTc intervalul QT corectat ExV extrasistole ventriculare Scor Child Pugh HRV Variabilitatea frecvenţei cardiace VHC virusul hepatitic C Alcool Acidul Uric AST 6

9 I.INTRODUCERE Studiile şi progresele ştiinţifice realizate în ultima perioadă au evidenţiat din ce în ce mai clar faptul că ciroza hepatică este o afecţiune complexă care se asociază cu modificări patologice la nivelul unor multiple aparate şi sisteme. În categoria complicaţiilor cardiovasculare se încadrează şi cardiomiopatia cirotică o noţiune apărută după anii 90. Identificarea treptată a multiplelor complicaţii cardiovasculare a creat premisele apariţiei cardio-hepatologiei - dedicată studiului dereglarilor cardiovasculare asociate cirozei hepatice. Cardiomiopatia cirotică se manifestă prin două modificări electrofiziologice ce pot fi puse în evidenţă pe înregistrările ECG: alungirea intervalului QT şi incompetenţa cronotropă. Prelungirea intervalului QT reprezintă un factor de risc aritmogen dovedit. La acest risc aritmogen se adaugă elemente recente care sugerează o acţiune directă a virusului hepatitic C asupra miocardului, aceasta asociindu-se cu complicaţii cardiace, independent de evoluţia bolii hepatice asociate. De asemenea, multe din terapiile recente pentru infecţia cu virus hepatitic C se asociază cu prelungirea intervalului QT. Indiferent de etiologie, ciroza hepatică se asociază şi cu disfuncţia sistemului nervos autonom. Prevalenţa si amplitudinea disfuncţiei vegetative sunt proporţionale cu severitatea cirozei hepatice, putând fi decelată la până la 80% din pacienţii cu ciroză hepatică avansată. Sistemul parasimpatic pare a fi mai afectat decât cel simpatic iar prezenţa disfuncţiei vagale este un factor prognostic nefavorabil pentru supravieţuire la pacienţii 7

10 cu ciroza hepatică compensată. Este dovedit că analiza Variabilitătii Frecvenţei Cardiace poate evidenţia stadiile precoce ale disfuncţiei autonome şi constituie un factor predictor puternic şi independent al mortalităţii şi ale complicaţiilor aritmice la pacienţii post infarct miocardic. Studiul nostru încearcă să realizeze o evaluare a contribuţiei pe care o poate aduce examenul Holter ECG în cazul pacienţilor cu ciroză hepatică prin determinarea prelungirii intervalului QT asociat cardiomiopatiei cirotice, evaluarea gradului disfuncţiei vegetative şi realizarea unui talou cât mai exact al evenimentelor aritmice înregistrate de pacienţi. II. Scopul şi obiectivele studiului Cercetarea ce face obiectul acestei teze de doctorat s-a realizat pe un lot de pacienţi internaţi în Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi şi în Spitalul Clinic de Recuperare Iaşi şi a avut mai multe direcţii de lucru: identificarea prevalenţei prelungirii intervalului QTc la pacienţii cu ciroză hepatică această prelungire fiind un marker al cardiomiopatiei cirotice, analiza corelaţiilor existente între parametrii biologici ai pacienţilor şi prelungirea QTc precum şi corelarea prelungirii intervalului QTc cu etiologia cirozei şi cu clasa şi scorul de severitate conform clasificării Child-Pugh. Un alt obiectiv al studiului nostru a fost analiza existenţei asocierilor între alungirea intervalului QTc şi prezenţa SAECG şi creşterea numărului de evenimente aritmice ventriculare la pacienţii cu ciroză hepatică, precum şi identificarea corelaţiilor existente între evenimentele 8

11 aritmice ventriculare şi etiologia şi severitatea cirozei hepatice. De asemenea am urmărit identificarea prevalenţei modificărilor parametrilor HRV din domeniul timp şi frecvenţă ca marker al disfuncţiei autonome asociate cirozei hepatice şi identificarea corelaţiilor existente între modificările parametrilor HRV, etiologia cirozei hepatice şi clasele de severitate ale cirozei hepatice. Această analiză s-a realizat şi separat pentru perioadele diurne şi nocturne în vederea evaluării perturbării echilibrului simpatico-parasimpatic corespunzător celor două perioade ale zilei, precum şi pe segmente ECG scurte de 5 minute realizate în patru momente ale zilei. III. Materiale şi metode În perioada septembrie 2012 august 2013 am inclus în studiul nostru 52 de pacienţi internaţi în Institutul de Gastroenterologie şi Hepatologie Iaşi şi în Spitalul Clinic de Recuperare Iaşi. Criteriul de includere a fost reprezentat de diagnosticul de ciroză hepatică de etiologie alcoolică, virală sau mixtă. Pacienţii au fost selectaţi în baza unor criterii de excludere legate de prezenţa unor elemente clinice sau terapeutice care pot influenţa durata intervalului QT sau parametrii HRV. În vederea obţinerii unor valori normale pentru parametrii HRV ce urmau a fi analizaţi am constituit un lot martor alcătuit din 30 de pacienţi:15 de sex masculin şi 15 de sex feminin. Atât pentru lotul martor cât şi pentru lotul de studiu, pentru obţinerea datelor a fost folosit un sistem Holter Cardioscan 11 produs de firma DM Software SUA. Analiza parametrilor intervalului QT s- 9

12 a realizat pe 43 de pacienţi din cei 52 incluşi in studiu, iar analiza parametrilor HRV s-a realizat pe toţi cei 52 de pacienţi incluşi în studiu. Pentru prelucrarea statistică a datelor s-au utilizat programele de calcul statistic PSPP 0.8.2, OpenSTAT şi programul de calcul şi grafică Microsoft Excel XP Analiza distribuţiei parametrilor s-a realizat prin testele Kolmogorov- Smirnov sau Shapiro-Wilk. În cazul unor loturi cu distribuţie normală compararea s-a facut folosind testele Student şi OnewayANOVA iar in cazul unei distribuţii nonparametrice s-au utilizat teste non parametrice: Mann Whitney, Wilcoxon sau Kruskall Wallis. Corelaţiile bivariate s-au realizat folosind coeficienţii Pearson sau Spearman. IV. Rezultate analiza intervalului QT În cazul analizei intervalului QT grupul studiat a inclus 22 de pacienţi de sex feminin şi 21 pacienţi de sex masculin. Vârsta medie (±SD) a fost de 62,81 ± 10,11 ani pentru pacienţii de sex feminin şi de 60,14 ± 7,82 ani pentru pacienţii de sex masculin (P = 0,34). Pentru pacienţii incluşi în analiza intervalului QT ciroza hepatică a avut următoarea distribuţie a etiologiei: alcoolică 49% (21 pacienţi), virală B 11.5% (5 pacienţi), virală C 32,5% (14 pacienţi) şi mixtă 7% (3 pacienţi). Pacienţii din clasa Child B au înregistrat cele mai mari valori pentru toţi cei trei parametri QT analizaţi, urmaţi în ordine descrescătoare de cei din Child C şi Child A. În cazul pacienţilor din clasa Child A, 70% (n = 19) dintre ei au avut valoarea parametrului QTc mai mare de 440 msec, în timp ce în clasa Child B 100% (n = 5) din 10

13 pacienţi au avut valoarea QTc mai mare de 440 msec iar în clasa Child C 90% (n = 10) din pacienţi au avut valoarea QTc mai mare de 440 msec. În total, 34 de pacienţi (79%) din cei 43 incluşi în studiu au înregistrat o valoare a QTc mai mare decât pragul de 440 msec. Pentru fiecare clasă Child am comparat valoarea parametrului QTc cu valoarea de referinţă de 440 ms. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 9.VI. Tabel 9.VI Semnificaţia statistică a creşterii valorii parametrului QTc diferenţiat pe fiecare clasă de severitate a cirozei, comparativ cu valoarea de referinţă de 440 ms Clasa Child Numar pacienţi QTc (ms) (medie±sd) p * Child A ,22 ± 23,45 0,01 Child B 5 475,80 ± 26,62 0,04 Child C ,73 ± 10,25 < 0,001 Total grup ,26 ± 22,01 0,04 *t-student Am analizat existenţa unor diferenţe statistic semnificative între cei trei parametrii QT analizaţi în funcţie de clasa Child a cirozei hepatice. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 9.IX. confirmând faptul că nu există diferenţe statistic semnificative între pacienţii aflaţi în cele trei clase Child atunci când sunt comparaţi pentru parametrii aferenţi intervalului QT. Tabel 9.IX Semnificaţia statistică a diferenţelor existente între valorile parametrilor QT aparţinând pacienţilor aflaţi în cele trei clase Child ale cirozei hepatice. Parametrul analizat P * QTc 0,10 maxqt 0,14 maxqtc 0,44 Am comparat valorile parametrului QTc obţinut pentru cele patru categorii etiologice cu valoarea de referinţă de 11

14 450 ms pentru a stabili semnificaţia statistică a diferenţelor. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 9.XV. Tabel 9.XV Semnificaţia statistică a creşterii valorii parametrului QTc diferenţiat pe fiecare categorie etiologică a cirozei, comparativ cu valoarea de referinţă de 450 ms Etiologie Numar pacienţi QTc (ms) (medie±sd) Alcoolică ,24 ± 21,59 <0,001 VHC ,50 ± 18,79 0,11 VHB 5 440,60 ± 19,85 0,95 Mixtă ± 17,08 0,09 Total ,26 ± 22,01 0,04 Pentru fiecare categorie etiologică am calculat şi procentul de complexe QRS (raportat la numărul total de complexe QRS sinusale înregistrate pe parcursul monitorizării Holter ECG) având parametrul QTc prelungit. Folosind corelaţia bivariată Pearson pentru distribuţiile normale şi corelaţia Spearman pentru seriile non parametrice s-au analizat corelaţiile existente între parametrii biologici ai pacienţilor şi parametrii QT analizaţi. Au fost calculate valorile medii (±SD) ale principalelor tipuri de evenimente aritmice înregistrate pe parcursul monitorizării Holter ECG. Apoi am analizat numărul de evenimente ventriculare pentru fiecare clasă de severitate Child Pugh a cirozei hepatice şi am constatat că nu există diferenţe semnificative între clasele Child Pugh.Am analizat numărul de evenimente ventriculare pentru fiecare categorie etiologică a cirozei hepatice. Valorile medii (± SD) ale fiecărui tip de eveniment aritmic ventricular raportate la fiecare categorie etiologică sunt prezentate în tabelul 9.XIX. Se observă că pacienţii având etiologie virală C prezintă cele mai multe evenimente aritmice pentru toate cele trei tipuri de evenimente aritmice 12 P *

15 analizate urmaţi de pacienţii având ciroză hepatică de etiologie alcoolică. Tabel 9.XIX. Valorile medii (± SD) ale evenimentelor aritmice ventriculare în funcţie de etiologia cirozei hepatice. Eveniment Aritmic Etiologie alcoolică Etiologie VHB Etiologie VHC Etiologie Mixtă Extrasistole ventriculare 168,19 ± 247,93 24,40 ± 17,02 649,57 ± 818,97 54,00 ± 77,95 Bigeminism 11,00 ± 1,00 ± 29,86 ± 2,67 ± 3,79 Ventricular 22,44 1,73 65,31 Tahicardie ventriculară 2,33 ± 5,65 0,20 ±0,45 5,14 ± 17,25 0,33 ± 0,58 Numărul de extrasistole ventriculare înregistrat la pacienţii cu etiologie virală C este statistic semnificativ mai mare atunci când este comparat cu cel înregistrat la pacienţii având etiologie alcoolică şi virală tip B, dar nu diferă în mod statistic semnificativ de numărul de extrasistole ventriculare înregistrat la pacienţii cu etiologie mixtă a cirozei hepatice. V. Analiza parametrilor HRV În analiza parametrilor HRV au fost incluşi toţi cei 52 de pacienţi ce au facut parte din lotul de studiu. Pentru fiecare pacient am calculat scorul Child Pugh conform datelor din documentele medicale existente. Am comparat valorile medii (± SD) ale parametrilor HRV obţinuţi la lotul de studiu precum şi la lotul de control şi am analizat semnificaţia statistică a diferenţelor constatate. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 10.IV. 13

16 Tabel 10.IV. Parametrii HRV pentru lotul de control si lotul de studiu(medie ± SD) şi semnificaţia statistică a diferenţelor înregistrate între cele doua loturi Parametrul HRV Lot control Lot studiu Valoarea P (n = 30) (n = 52) Total Power(ms 2 ) 2724,74 ± 1530, ,70 ± 1247, ** VLF Power(ms 2 ) 2045,96 ±1311, ,86 ± 840, ** LF Power(ms 2 ) 510,09 ± 207,11 397,62 ± 330,82 NS * HF Power(ms 2 ) 153,56 ± 79,93 192,20 ± 214,79 NS ** LF/HF 3,89 ± 1,85 3,23 ± 2,22 0,02 SDNN(ms) 129,60 ± 45,70 101,88 ± 31, * SDANN(ms) 114,80 ± 43,48 88,21 ± 31,48 < * SDNNIndex(ms) 56,50 ± 17,04 43,83 ± 15,66 < * rmssd(ms) 31,40 ± 19,00 30,85 ± 20,45 NS ** pnn50(%) 6,90 ± 6,77 8,81 ± 13,45 NS ** RR mediu 804,64 ± 99,85 861,71 ± 179,42 NS * *t- Student **Mann - Whitney Am analizat parametri HRV din domeniul timp şi frecvenţă atât comparativ între clasele Child cât şi comparativ cu lotul martor. Pentru parametrii HRV din domeniul timp am comparat valorile înregistrate pentru fiecare clasă Child cu valorile înregistrate în lotul martor. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 10.VII. Tabel 10.VII. Semnificaţia statistică a diferenţelor existente între valorile înregistrate de parametrii HRV din domeniul timp pentru fiecare clasă Child şi valorile înregistrate în lotul martor. Variabila Clasa Child A Clasa Child B Clasa Child C SDNN * NS < 0,001 < 0,001 SDANN * NS < 0,001 < 0,001 SDNN Index * 0,04 0,05 < 0,001 RR mediu* < 0,001 NS NS rmssd NS NS 0,04 pnn50 NS NS NS parametri analizaţi cu test Kruskall Wallis urmat de analiză post hoc cu test Mann Whitney U *parametric analizaţi cu testul t-student Pentru parametrii HRV din domeniul frecvenţă am comparat valorile înregistrate pentru fiecare clasă Child 14

17 cu valorile înregistrate în lotul martor. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 10.VIII. Tabel 10.VIII. Semnificaţia statistică a diferenţelor existente între valorile înregistrate de parametrii HRV din domeniul frecvenţă pentru fiecare clasă Child şi valorile înregistrate în lotul martor. Variabila Clasa Child A Clasa Child B Clasa Child C Total NS 0,02 < 0,001 Power(TP) LF * 0,005 NS < 0,001 HF NS NS 0,03 VLF NS 0,009 0,003 parametri analizaţi cu test Kruskall Wallis urmat de analiză post hoc cu test Mann Whitney U *parametri analizaţi cu testul t-student Se observă că pentru clasa Child C, toţi parametrii HRV din domeniul frecvenţă analizaţi prezintă valori statistic semnificativ mai mici decât cele înregistrate la lotul martor. Valorile P obţinute ne indică faptul că scăderea valorilor parametrilor HRV odată cu creşterea severităţii cirozei, fapt observat la valorile medii înregistrate, are şi semnificaţie statistică. Diferenţele înregistrate între valorile medii nu au semnificaţie statistică atunci când comparăm clasele de severitate Child A cu B şi B cu C. Am stabilit corelaţiile existente între parametrii HRV din domeniile timp şi frecvenţă şi scorul Child Pugh. Parametrii SDNN şi SDANN din domeniul timp prezintă o corelaţie negativă semnificativă din punct de vedere statistic cu scorul Child Pugh. Din domeniul frecvenţă, doar parametrul TP prezintă o corelaţie negativă semnificativă din punct de vedere statistic cu scorul Child Pugh. Am comparat apoi semnificaţia statistică a diferenţelor existente între valorile parametrilor HRV din domeniul timp şi frecvenţă aparţinând fiecărei etiologii şi valorile obţinute la lotul martor. Am analizat şi 15

18 corelaţiile existente între valorile parametrilor HRV din domeniul timp şi frecvenţă şi parametrii QT: QTc, maxqt şi maxqtc. Am observat că există o corelaţie negativă semnificativă din punct de vedere statistic între parametrii HRV din domeniul timp (SDNN, SDANN, SDNN Index) şi valoarea QTc. Se mai corelează negativ cu QTc şi următorii parametri HRV din domeniul frecvenţă: Total Power (TP) şi VLF. Pentru pacienţii cu etiologie alcoolică am urmărit corelaţiile existente între parametrii HRV analizaţi şi valorile serice ale bilirubinei totale, AST, ALT şi acidului uric. Pentru pacienţii cu etiologie virală C am urmărit corelaţiile existente între parametrii HRV analizaţi şi valorile serice ale bilirubinei totale, AST, ALT şi acidului uric. Interesant este faptul că în cazul etiologiei virale C, nivelul seric al acidului uric se corelează pozitiv cu majoritatea parametrilor HRV analizaţi. Potenţialele ventriculare tardive au fost prezente la 23% din pacienţii având etiologie virală C şi la 12% din pacienţii având etiologie alcoolică. Întregul lot inclus în studiu 52 de pacienţi a fost inclus în analiza parametrilor HRV aferenţi intervalelor diurn/nocturn. Perioada diurnă a fost definită ca fiind cuprinsă între iar cea nocturnă între Pentru lotul martor 30 de pacienţi au fost obţinuţi aceeaşi parametri HRV ca şi pentru lotul de studiu. Tabelele 11.IV şi 11.V prezintă valorile medii (± SD) ale parametrilor HRV din domeniul timp şi frecvenţă pentru intervalul diurn, comparativ cu valorile similare ale lotului martor şi semnificaţia statistică a diferenţelor înregistrate. 16

19 Tabel 11.IV. Valorile medii ale parametrilor HRV din domeniul timp pentru perioada diurnă pentru lotul de studiu şi lotul de control, precum şi semnificaţia statistică a diferenţelor existente între cele două loturi Parametru Lot studiu Lot control P * SDNN diurn 93,06 ± 24,18 113,60 ± 34,41 0,009 pnn50 diurn 9,13 ± 13,84 30,20 ± 19,40 NS rmssd diurn 31,17 ± 22,03 4,90 ± 5,82 NS *Mann Whitney U test Tabel 11.V. Valorile medii ale parametrilor HRV din domeniul frecvenţă pentru perioada diurnă pentru lotul de studiu şi lotul de control, precum şi semnificaţia statistică a diferenţelor existente între cele două loturi Parametru Lot studiu Lot control P* TP diurn 1933 ± 1228, ,19 ± 1539,90 0,002 LF diurn 388,17 ± 350,97 558,30 ± 236,00 <0,001 HF diurn 189,41 ± 237,44 122,27 ± 45,45 NS LF/HF diurn 3,29 ± 2,32 4,78 ± 1,72 <0,001 VLF diurn 1319,25 ± 741, ,76 ± 1344,55 0,002 Tabelele 11.VI şi 11.VII prezintă valorile medii (± SD) ale parametrilor HRV din domeniul timp şi frecvenţă pentru intervalul nocturn, comparativ cu valorile similare ale lotului martor şi semnificaţia statistică a diferenţelor înregistrate. Tabel 11.VI. Valorile medii ale parametrilor HRV din domeniul timp pentru perioada nocturnă pentru lotul de studiu şi lotul de control, precum şi semnificaţia statistică a diferenţelor existente între cele două loturi Parametru Lot studiu Lot control P * SDNN nocturn 80,19 ± 30,24 100,20 ± 54,96 NS pnn50 nocturn 9,23 ± 13,38 11,00 ± 11,90 NS rmssd nocturn 29,54 ± 18,89 32,40 ± 20,78 NS *Mann Whitney U test Tabel 11.VII. Valorile medii ale parametrilor HRV din domeniul frecvenţă pentru perioada nocturnă pentru lotul de studiu şi lotul de control, precum şi semnificaţia statistică a diferenţelor existente între cele două loturi Parametru Lot studiu Lot control P* TP nocturn 2101,01 ± 1561, ,36 ± 1587,14 NS LF nocturn 410,70 ± 342,48 435,98 ± 220,25 NS HF nocturn 202,80 ± ,90 ± 183,25 NS LF/HF nocturn 3,20 ± 2,58 4,14 ± 3,05 NS VLF nocturn 1462,66 ± 1202, ,67 ± 1293,06 NS *Mann Whitney U test 17

20 Pentru perioada diurnă am comparat apoi între ele valorile aferente fiecărei clase etiologice, precum şi fiecare clasă etiologică separat cu lotul martor. Diferenţele cele mai importante se înregistrează între pacienţii având etiologie alcoolică şi cei cu etiologie virală - nu mai puţin de 4 parametri HRV din domeniul frecvenţă înregistrează diferenţe semnificative între aceste clase: TP diurn (P = 0,001), LF diurn (P = 0,003), HF diurn (P = 0,01) şi VLF diurn (P = 0,001). Comparativ cu lotul de control, pacienţii având etiologie alcoolică înregistrează cele mai importante diferenţe, 4 din cei 5 parametri HRV analizaţi (excepţie face HF diurn) înregistrând valori semnificativ mai mici la pacienţii cu etiologie alcoolică comparativ cu lotul martor. În cazul etiologiilor virale, parametrii HRV diurni nu prezintă diferenţe statistic semnificative. Pentru perioada nocturnă am comparat apoi între ele valorile aferente fiecărei clase etiologice, precum şi fiecare clasă etiologică separat cu lotul martor. Am încercat să stabilim dacă parametrii HRV obţinuţi prin înregistrări de scurtă durată 5 minute ne furnizează informaţii echivalente cu cele obţinute folosind înregistrările Holter ECG de 24 de ore. Am ales intervalul diurn deoarece am presupus ca majoritatea înregistrărilor ECG se realizează în cursul programului normal de lucru: şi am analizat dacă valorile medii ale parametrilor HRV din domeniul timp şi frecvenţă generaţi pentru această perioadă de înregistrare ECG prezintă diferenţe statistic semnificative în funcţie de clasa Child Pugh a cirozei hepatice. Valorile obţinute precum şi semnificaţiile 18

21 statistice ale diferenţelor sunt prezentate în tabelele 12.IX şi 12.X. Tabelul12.IX. Semnificaţia statistică existentă între valorile parametrilor HRV din domeniul timp obţinute în intervalul de timp raportate pe clase de severitate Child Pugh Variabila Clasa Child A Clasa Child B Clasa Child C SDNN * 52,59±22,44 35,17±28,56 41,64±19,49 NS SDANN * 28,45±9,29 28,33±8,48 29,18±8,39 NS rmssd 31,86±24,37 27,17±32,05 25,18±15,12 NS pnn50 9,79±16,46 13,00±26,56 7,45±9,30 NS *OneWay ANOVA şi analiză posthoc cu test Tukey Kramer test Kruskall Wallis urmat de analiză post hoc Mann Whitney Valoarea P Tabelul12.X. Semnificaţia statistică existentă între valorile medii parametrilor HRV din domeniul frecvenţă obţinute în intervalul de timp raportate pe clase de severitate Child Pugh Variabila Clasa Child A Clasa Child B Clasa Child C P Total 2421,19±1806, 1493,38±1897,2 1720,89±1679,6 NS Power * LF * 496,96±416,07 351,12±524,84 254,80±194,49 NS HF * 211,67±285,03 105,07±127,91 113,85±108,66 NS VLF * 1672,39±1456, ,07±1320, ,41±1511,8 6 0,0 4 LF/HF* 4,39±3,68 5,13±4,92 3,46±2,12 NS *test Kruskall Wallis urmat de analiză post hoc Mann Whitney *test Kruskall Wallis În plus, analiza efectuată ne arată că valorile medii ale parametrilor HRV obţinuţi folosind înregistrările ECG de scurtă durată nu prezintă diferenţe statistic semnificative atunci când sunt comparaţi din punct de vedere al etiologie cirozei hepatice. VI. Discuţii Studiul nostru a analizat prelungirea intervalului QT la pacienţii cu ciroză hepatică folosind datele provenite de la monitorizarea Holter ECG timp de 24 de ore. 19

22 Procentul pacienţilor care au prezentat valori anormale ale intervalului QTc a fost de 48% (n = 13) pentru pacienţii din clasa Child A, 80% (n = 4) pentru clasa Child B şi de 82% (n = 9) pentru pacienţii aflaţi în clasa Child Pugh C. Intervalul QTc prezintă valori semnificativ crescute pentru toate cele trei clase Child de severitate a cirozei hepatice. Cele mai mari valori ale intervalului QTc au fost înregistrate la pacienţii aflaţi în clasa Child B. Când am comparat clasele Child între ele, nu am identificat nici o diferenţă statistic semnificativă pentru nici unul din cei trei parametri analizaţi: QTc, maxqtc şi maxqt. Nu am putut confirma nici existenţa unei corelaţii semnificative între scorul Child Pugh şi valorile înregistrate de cei trei parametri analizaţi: QTc, maxqt şi maxqtc. Analiza parametrilor QT în funcţie de categoriile etiologice ale cirozei hepatice a evidenţiat faptul că cele mai mari valori ale parametrului QTc s-au înregistrat în cazul etiologiei alcoolice. Valorile înregistrate în ciroza alcoolică sunt statistic semnificativ mai mari decât cele înregistrate în cazul etiologiei virale tip B sau C. Pacienţii cu etiologie alcoolică prezintă cel mai mare număr de complexe QRS având valoarea QTc mai mare de 450 msec. Procentul de complexe QRS având QTc > 450 msec nu se corelează cu numărul de evenimente aritmice ventriculare. Numarul de evenimente aritmice ventriculare nu se corelează nici cu clasa de severitate Child Pugh şi nici cu scorul Child Pugh (r = -0,037, P = 0,79). Cel mai mare număr de evenimente ventriculare pentru toate cele trei tipuri de evenimente incluse în analiză, au fost înregistrate la pacienţii având ciroză hepatică de etiologie virală C. Pacienţii având ciroză 20

23 hepatică de etiologie virală C au prezentat un număr de extrasistole ventriculare semnificativ mai mare decât pacienţii având etiologie alcoolică (P = 0,043) sau VHB (P < 0,001). Această legătură între etiologia virală C şi numărul de extrasistole înregistrate s-ar putea explica prin actiunea aritmogenă directă a virusului hepatitic C asupra celulelor miocardice, fapt însoţit de o creştere a evenimentelor aritmice. Singurul parametru QT care s-a corelat semnificativ statistic atât cu numarul extrasistolelor ventriculare (r = 0,31, P = 0,04) cât şi cu numărul total al evenimentelor aritmice înregistrate (r = 0,30, P = 0,04) a fost maxqtc. Analiza parametrilor HRV şi SAECG s-a făcut pe un lot de 52 de pacienţi cu ciroză hepatică, folosindu-se drept element de comparaţie un lot martor alcătuit din 30 de pacienţi. Comparativ cu lotul martor că cel puţin 3 parametri HRV din domeniul timp (SDNN, SDANN şi SDANN Index) prezintă o scădere la pacienţii cu ciroză hepatică. Pentru parametrii din domeniul frecvenţă, TP şi VLF sunt parametrii indicaţi de majoritatea studiilor ca având valori reduse la pacienţii cu ciroză hepatică comparativ cu loturile martor, situaţie confirmată şi de studiul nostru. Analiza parametrilor HRV în funcţie de clasa Child arată ca pentru variabilele SDNN, SDANN şi SDNN Index, valorile înregistrate scad odată cu cu creşterea severităţii cirozei pe scara Child. Analiza corelaţiilor existente între parametrii HRV şi scorul Child Pugh arată că valoarea acestuia se corelează negativ, semnificativ din punct de vedere statistic cu urmatorii parametri: SDNN (r = -0,34, P = 0,01), SDANN (r = -0,31, P = 0,02) şi TP (r = -0,28, P = 0,04). Aceste rezultate sunt în concordanţă cu cele 21

24 obţinute de Mani (Mani et al., 2008) care confirmă corelaţia negativă existentă între scorul Child Pugh şi SDNN. Aşadar, în cazul cirozei hepatice de etiologie virală parametrii HRV constituie un marker al disfuncţiei autonome ce se asociază cirozei hepatice şi care se agravează odată cu progresia cirozei hepatice prin mecanisme asociate acesteia. În cazul acestor etiologii valorile parametrilor HRV sunt corelate cu clasa Child Pugh. Atunci când am analizat parametrii HRV în funcţie de etiologia cirozei hepatice, cu excepţia parametrului pnn50, toţi ceilalţi parametri analizaţi au înregistrat cele mai reduse valori în cazul pacienţilor cu ciroză hepatică având etiologie alcoolică. Analiza corelaţiilor existente între parametrii HRV şi parametrii QT înregistraţi la lotul de studiu a relevant existenţa unor corelaţii negative semnificative din punct de vedere statistic între parametrii HRV din domeniul timp (SDNN, SDANN, SDNN Index) şi valoarea QTc. Se mai corelează negativ cu QTc şi următorii parametri HRV din domeniul frecvenţă: Total Power (TP) şi VLF. Am identificat o corelaţie negativă semnificativă din punct de vedere statistic între bilirubina totală şi toţi parametrii HRV analizaţi (SDNN, SDANN, SDNN Index, TP, LF şi VLF), excepţie făcând HF care nu se corelează semnificativ cu bilirubina totală. O corelaţie negativă semnificativă din punct de vedere statistic a fost identificată şi între valorile AST şi toţi parametrii HRV analizaţi, cu excepţia SDANN. În cazul pacienţilor cu ciroză hepatică având etiologie virală C, am observant că atât parametrii HRV din domeniul timp (SDNN Index, rmssd, pnn50), cât şi cei din domeniul frecvenţă (TP, 22

25 LF, VLF, HF) prezintă corelaţii pozitive, semnificative din punct de vedere statistic cu nivelurile serice ale acidului uric. Acest lucru sugerează implicarea sistemului redox antioxidant-proxidant al acidului uric în mecanismele de generare a disfuncţiei vegetative din ciroza hepatică de etiologie virală C. VII. Concluzii 1. În rândul pacienţilor cu ciroză hepatică prevalenţa prelungirii intervalului QT este peste 75%. Prelungirea intervalului QT nu se corelează cu clasa Child Pugh şi nici cu scorul Child Pugh. Deşi prelungirea intervalului QT este considerat un factor de risc aritmogen, doar parametrul maxqt se corelează semnificativ cu numărul de extrasistole ventriculare precum şi cu numărul total de evenimente aritmice ventriculare înregistrate. 2. Etiologia alcoolică a cirozei hepatice se corelează semnificativ cu prelungirea intervalului QT, chiar atunci când pragul de normalitate al intervalului QT a fost fixat la 450 ms. Această corelaţie nu se asociază însă şi cu creşterea numărului de evenimente aritmice ventriculare. 3. Etiologia virală C a cirozei hepatice se asociază cu o prevalenţă crescută a potenţialelor ventriculare tardive şi cu un număr crescut de evenimente aritmice ventriculare, ceea ce confirmă existenţa unui efect aritmogen direct al virusului hepatitic C. 4. În cazul pacienţilor având infecţie cu virus hepatitic C, terapia antivirală cu inhibitori de protează necesită evaluări repetate ale duratei intervalului QT, ca urmare a riscului aritmogen al acestei clase terapeutice. Această cerinţă, asociată cu prevalenţa crescută a potenţialelor 23

26 ventriculare tardive la aceşti pacienţi şi cu riscul aritmogen crescut asociat virusului hepatitic C indică examenul Holter ECG ca o investigaţie deosebit de utilă la pacienţii având infecţie cu virus hepatitic C, cu sau fără ciroză hepatică. 5. Parametrii HRV din domeniul timp: SDNN şi SDANN, pot fi utilizaţi ca markeri non invazivi ai disfuncţiei autonome asociate cirozei hepatice. Ei se corelează semnificativ cu scorul Child Pugh înregistrat de pacienţii cu ciroză hepatică. 6. Există o corelaţie negativă semnificativă între durata intervalului QTc şi parametrii SDNN, SDANN, TP şi VLF ceea ce sugerează existenţa unei legaturi între disfuncţia autonomă din ciroza hepatică şi cardiomiopatia asociată cirozei hepatice şi responsabilă pentru prelungirea intervalului QT. 7. Scăderea valorilor parametrilor HRV din domeniul frecvenţă: TP, LF, HF, VLF, constituie un marker al disfuncţiei vegetative din ciroza hepatică de etiologie alcoolică. 8. Scăderea parametrilor HRV din domeniul timp şi frecvenţă se corelează negativ atât cu valorile serice ale bilirubinei totale cât şi cu ale AST, ceea ce sugerează implicarea mecanismelor colestatice şi citolitice hepatice în apariţia disfuncţiei vegetative în ciroza hepatică 9. În cazul pacienţilor cu ciroză hepatică având etiologie virală C, atât parametrii HRV din domeniul timp (SDNN Index, rmssd, pnn50), cât şi cei din domeniul frecvenţă (TP, LF, VLF, HF) prezintă corelaţii pozitive, semnificative din punct de vedere statistic cu nivelurile serice ale acidului uric. Această corelaţie sugerează implicarea sistemului redox antioxidant-proxidant al 24

27 acidului uric în mecanismele de generare a disfuncţiei vegetative din ciroza hepatică de etiologie virală C fiind în concordanţă cu presupusul mecanism de acţiune al virusului hepatitic C la nivel cardiac ce implică generarea de ROS 10. În disfuncţia vegetativă din ciroza hepatică valorile şi comportamentul parametrilor HRV nu permit identificarea componentei vegetative care este afectată preponderent. Doar în cazul etiologiei alcoolice predominenţa disfuncţiei vagale în cadrul disfuncţiei autonome din ciroza hepatică poate fi confirmată, prin creşterea raportului LF/HF comparativ cu celelalte etiologii dar fără existenţa unor diferenţe semnificative din punct de vedere statistic. 11. Analiza diferenţiată a parametrilor HRV pe perioadele diurnă şi nocturnă şi compararea lor cu lotul martor poate confirmă interesarea ambelor componente ale sistemului vegetativ în cadrul disfuncţiei vegetative asociate cirozei hepatice. 12. Pentru înregistrările ECG de scurtă durată 5 minute, analiza parametrilor HRV arată că nu există diferenţe semnificative în ceea ce priveşte valorile parametrilor HRV generaţi prin analiza celor 4 segmente ECG de scurtă durată alese în cele patru momente ale zilei, iar parametrii HRV din domeniul timp şi frecvenţă obtinuţi prin înregistrările de scurtă durată, nu se corelează cu severitatea cirozei evaluată cu ajutorul scorului Child Pugh şi nici cu etiologia cirozei hepatice. 13. La pacienţii cu afectare hepatică de etiologie virală sau alcoolică examenul Holter ECG poate adduce informaţii deosebit de utile pentru evaluarea complicaţiilor, prognosticului precum şi pentru evaluarea 25

28 opţiunilor terapeutice şi a efectelor secundare asociate tratamentelor aplicate. Bibliografia acestei teze cuprinde 230 de titluri bibliografice. Teza de doctorat cuprinde 42 de figuri şi 107 tabele. În rezumatul tezei s-a păstrat numerotarea originală a figurilor şi tabelelor din teza de doctorat. 26

29 VIII.Bibliografie selectivă Abraldes JG, Iwakiri Y, Loureiro-Silva M, Haq O, Sessa WC, Groszmann RJ. Mild increases in portal pressure upregulate vascular endothelial growth factor and endothelial nitric oxide synthase in the intestinal microcirculatory bed, leading to a hyperdynamic state. Am J Gastrointest Liver Physiol 2006; 290(5): G980 G987 Antelmi I, De Paula RS, Shinzato AR, et al. Influence of age, gender, body mass index, and functional capacity on heart rate variability in a cohort of subjects without heart disease. Am J Cardiol 2004; 93(3): Ates F, Topal E, Kosar F, Karincaoglu M, Yildirim B, Aksoy Y, Aladag M, Harputluoglu MM, Demirel U, Alan H, Hilmioglu F. The relationship of heart rate variability with severity and prognosis of cirrhosis. Dig Dis Sci 2006; 51: Baratta L, Tubani L, Merli M, et al. Long-term effect of liver transplantation on cirrhotic autonomic cardiac disfunction. Digestive and Liver Disease 2010; 42(2): Batkai S, et al. Endocannabinoids acting at CB1 receptors mediate the cardiac contractile dysfunction in vivo in cirrhotic rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 293: H1689 H1695. Baumert M, Schlaich MP, Navaliko E et al. Relation between QT interval variability and cardiac sympathetic activity in hypertension. American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology 2011; 300: H1412-H1417. Bernal V, Pascual I, Esquivias P, et al. Cardiac hemodynamic profiles and pro-b-type natriuretic peptide 27

30 in cirrhotic patients undergoing liver transplantation. Transpl Proc 2009; 41: Bernardi M, Maggioli C, Dibra V, Zaccherini G. QT interval prolongation in liver cirrhosis: innocent bystander or serious threat? Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2012 ;6(1): Bialkowska J, Poliwczak AR, Jablkowski M, et al. Heart rate variability in patients with decompensated liver cirrhosis a pilot study. Prz Gastroenterol 2012; 7(3): Cazzaniga M, Salerno F, Pagnozzi G, et al. Diastolic dysfunction is associated with poor survival in cirrhotic patients with transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Gut 2007; 56: Ceolotto G, Papparella I, Sticca A, Bova S, Cavalli M, Cargnelli G, et al. An abnormal gene expression of the beta-adrenergic system contributes to the pathogenesis of cardiomyopathy in cirrhotic rats. Hepatology 2008; 48: Coelho L, Saraiva S, Guimaraes H, Freitas D, Providencia LA. Autonomic function in chronic liver disease assessed by heart rate variability study. Rev Port Cardiol 2011; 20(1): Daubert JP, Grant AO, Nilsson KR. Novel insights into beta-blocker therapy for long QT syndromes. JACC 2012; 60(20): Fouad TR, Abdel-Razek WM, Burak KW, et al. Prediction of cardiac complications after liver transplantation. Transplantation 2009; 87(5): Gaskari SA, Honar H, Lee SS. Therapy insight: cirrhotic cardiomyopathy. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3:

31 Genovesi S et al. QT interval prolongation and decreased heart rate variability in cirrhotic patients: relevance of hepatic venous pressure gradient and serum calcium. Clin Sci 2009; 116: Goldstein DS, Bentho O, Park MY, Sharabi Y. Lowfrequency power of heart rate variability is not a measure of cardiac sympathetic tone but may be a measure of modulation of cardiac autonomic outflows by baroreflexes. Exp Physiol 2011; 96(12): Hansen S, Moller S, Bendtsen F, Jensen G, Henriksen JH. Diurnal variation and dispersion in QT interval in cirrhosis: Relation to haemodynamic changes. J Hepatol 2007; 47: Henriksen JH, Moller S. Cardiac and systemic haemodynamic complications of liver cirrhosis. Scand Cardiovasc J 2009; 43: Josefsson A, Fu M, Allayhari P, Bjornsson E, Castedal M, Olausson M, Kalaitzakis E: Impact of peri-transplant heart failure & left-ventricular diastolic dysfunction on outcomes following liver transplantation. Liver Int 2012; 32(8): Josefsson A, Fu M, Bjornsson E, Kalaitzakis E. Prevalence of pre-transplant electrocardiographic abnormalities and post-transplant cardiac events in patients with liver cirrhosis. BMC Gastroenterology 2014; 14: Kovacs A, Schepke M, Heller J, et al. Short-term effects of transjugular intrahepatic shunt on cardiac function assessed by cardiac MRI: Preliminary results. Cardiovasc Intervent Radiol 2010; 33:

32 Maruyama S, Koda M, Oyake N, et al. Myocardial injury in patients with chronic hepatitis C infection. J Hepatol 2013; 58: Merli M, Calicchia A, Ruffa A et al. Cardiac dysfunction in cirrhosis is not associated with the severity of liver disease. Eur J Intern Med 2013; 24, Milovanovic B, Milinic N, Trifunovic D, et al. Autonomic dysfunction in alcoholic cirrhosis and its relation to sudden cardiac death predictors. Gen Physiol Biophys 2009; Special Issue, 28: Moller S, Hove JD, Dixen U, Bendtsen F. New insights into cirrhotic cardiomyopathy. Int J Cardiol 2013; 167: Mozos I, Costea C, Serban C, Susan L. Factors associated with a prolonged QT interval in liver cirrhosis patients. J Electrocardiol 2011;44: Nazar A, Sitges M, Guevara M, et al. Cardiomyopathy in patients with cirrhosis. Frequency, characteristics and relationship with circulatory dysfunction and prognosis. Journal of Hepatology 2009; 50: S85 Osztovits J, Horvath T, Abony M, Toth T, Visnyei Z, Beko G et al. Chronic hepatitis C virus infection associated with autonomic dysfunction. Liver Int 2009; 29(10): Osztovits J, Horvath E, Tax J, et al. Reversible autonomic dysfunction during antiviral treatment in patients with chronic hepatitits C virus infection. Hepat Mon 2011;11(2): Padillo J, Rioja P, Muñoz-Villanueva MC, et al. BNP as marker of heart dysfunction in patients with liver cirrhosis. European Journal of Gastroenterology and Hepatology 2010; 22(11):

33 Ragai F, Elghobary M. QT intervals in hospitalized hepatitis C positive non alcoholic liver cirrhosis patients. Med J Cairo Univ 2012; 80: Raval Z, Harinstein ME, Skaro AI, et al. Cardiovascular Risk Assesment of the Liver Transplant Candidate. J Am Coll Cardiol 2011; 58(3): Satou R, Kobori H. Regulation of a novel angiotensin II precursor, proangiotensin-12, in the tissues by blockade of the rennin-angiotensin system. Hypertens Res 2012; 35(2): Serste T, Melot C, Francoz C, et al. Deleterious effects of beta-blockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites. Hepatology 2010; 52: Scheer FAJL, Hu K, Evoniuk H, et al. Impact of the human circardian system, exercise, and their interaction on cardiovascular function. PNAS 2010; 107(47): Singh G, Singh K, Manchanda KC, Sharma RS. Assesment of Autonomic Nervous Activity in Chronic Liver Disease. Biomedical Research 2011; 22: Yang YY, et al. Mechanisms of TNFα-induced cardiac dysfunction in cholestatic bile duct-ligated mice: interaction between TNFα and endocannabinoids. J Hepatol 2010;53: Zambruni A, Trevisani F, Di Micoli A et al. Effect of chronic β-blockade on QT interval in patients with liver cirrhosis. J Hepatol 2008; 48: Zardi EM, Abbate A, Zardi DM, et al: Cirrhotic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2010; 56: