RST raport stiintific si tehnic in extenso* PVAI proces verbal de avizare interna PVRLP procese verbale de receptie a lucrarilor de la parteneri

Transcription

1 RAPORTUL STIINTIFIC SI TEHNIC (RST) FAZA DE EXECUTIE NR. 2 CU TITLUL: Fenomenele vasculare, hemostatice, citologice, metabolice şi mecanice ale procesului de cicatrizare. Fazele precolagenică, colagenică şi de maturare a cicatricii. Pregătirea teoretică a modelului funcţional de mână şi antebraţ activ. Analiza şi evaluarea biologică şi clinică a tipurilor de leziuni cicatriceale normale şi patologice ale structurilor mâinii şi antebraţului. RST raport stiintific si tehnic in extenso* PVAI proces verbal de avizare interna PVRLP procese verbale de receptie a lucrarilor de la parteneri * pentru Programul 4 Parteneriate in domeniile prioritare se va utiliza modelul din Anexa 1 1

2 Anexa 1 - RST PRECIZARI PRIVIND STRUCTURA RAPORTULUI STIINTIFIC SI TEHNIC Cuprinde: 1. Raportul Stiintific si Tehnic (RST) in extenso Se va prezenta conform urmatoarei structuri: o o o o o o o o cuprins; obiectivele generale; obiectivele fazei de executie; rezumatul fazei (maxim 2 pagini); descrierea stiintifica si tehnica, cu punerea in evidenta a rezultatelor fazei si gradul de realizare a obiectivelor; (se vor indica rezultatele) anexe (documentatie de executie, caiet de sarcini, teme de proiectare, buletine de incercari, atestari, certificari, etc. dupa caz); concluzii(se prezinta punctual) bibliografie; 2. Indicatorii de rezultat generali si specifici pentru etapa raportata 3. Procesele verbale de avizare si receptie a lucrarilor In cazul ultimei faze pentru sectiunea stiintifica si tehnica se vor prezenta documente ca si pentru raportarea intermediara, si, in plus: o o Raportul final de activitate (conform modelului) Rezumatul publicabil in romana si in engleza (maxim 3 pagini), din care sa rezulte gradul de noutate si elementele de dezvoltare economica ale intregului proiect 2

3 RST - RAPORTUL STIINTIFIC SI TEHNIC IN EXTENSO 1.1.CUPRINS Fenomenele vasculare, hemostatice, citologice, metabolice şi mecanice ale procesului de cicatrizare. Fazele precolagenică, colagenică şi de maturare a cicatricii Pregătirea teoretică a modelului funcţional de mână şi antebraţ activ Analiza şi evaluarea biologică şi clinică a tipurilor de leziuni cicatriceale normale şi patologice ale structurilor mâinii şi antebraţului OBIECTIVE GENERALE Analiza şi evaluarea biologică a fenomenelor vasculare, hemostatice, citologice, metabolice şi mecanice ale procesului de cicatrizare Analiza şi evaluarea biologică şi clinică a tipurilor de leziuni cicatriceale normale şi patologice ale structurilor mâinii şi antebraţului Modelului funcţional de mână şi antebraţ activ. 1.3 OBIECTIVELE FAZEI DE EXECUTIE Fenomenele vasculare, hemostatice, citologice, metabolice şi mecanice ale procesului de cicatrizare. Fazele precolagenică, colagenică şi de maturare a cicatricii Pregătirea teoretică a modelului funcţional de mână şi antebraţ activ Analiza şi evaluarea biologică şi clinică a tipurilor de leziuni cicatriceale normale şi patologice ale structurilor mâinii şi antebraţului. 3

4 1.4. REZUMATUL FAZEI NR.2 PREMIZELE INFLAMATORII ALE CICATRIZĂRII TISULARE. Fenomenul de cicatrizare locală urmează, programat, inflamaţiei, în care este conţinut. Ele nu sunt sensuri ale aceluiaşi proces. Datele moderne arată că procesul productiv, de anabolism şi reconstrucţie se declanşează imediat după lezare, o dată cu inflamaţia cu care evoluează concomitent şi paralel. Imediat după traumatism, fenomenele de mitoză coexistă cu fenomenele de maturizare celulară inflamatorie şi uneori procesul de cicatrizare tisulară puternic instalat, evoluează cu un anumit grad de inflamaţie. Clasic, etapele cicatrizării sunt reprezerntate de: faza de inflamaţie, faza celulară, faza precolagenică, faza colagenică tânără şi faza de maturare. Chiar dacă agentul etiologic poate imprima anumite particularităţi de evoluţie reacţiei de apărare şi procesului de cicatrizare şi chiar dacă caracterul acut, subacut sau cronic al inflamaţiei, sunt sau nu fenomene diferite, în ultimă instanţă cicatrizarea este un proces biologic nespecific, reminiscenţă a funcţiei de regenerare. Apărarea locală şi vindecarea sunt "mijlocul de apărare cel mai activ şi totodată cel mai răspândit în regnul animal". Fenomenele vasculare. Inflamaţia începe prin şi în domeniul vaselor, atât în raport cu interiorul cât şi cu exteriorul vasului sanguin. Vasul sanguin este elementul esenţial şi în evoluţia ulterioară, compromiterea, iniţială sau tardivă a circulaţiei determinând necroza şi eliminarea (constituirea escarei). Fenomenele vasculare interesează: modificările de calibru şi reactivitate vasculară, modificările de permeabilitate vasculară şi modificările de rheodinamică. Fenomenele hemostatice. Reacţie de apărare bine cunoscută ca atare, hemostaza intervine nu numai în soluţiile de continuitate vasculară ci şi în fenomenele de apărare locală la orice leziune şi implicit în declanşarea reparării locale. Denudarea fibrelor de colagen în plagă şi mai ales ale colagenului vascular, exercită cea mai puternică acţiune biologică de activare a factorului XII al coagulării (factorul Hagemann), de la care se declanşează cascada enzimatică a coagulării, fibrinoliza, kininogeneza şi prostaglandinogeneza. Activarea factorilor coagulării urmează două căi, ambele posibie, incidente în procesul coagulării "în plagă": calea extrinsecă şi calea intrinsecă. Fenomenele citologice. Pentru ca repararea să poată apare este nevoie ca echilibrul să fie restabilit, microorganismele distruse, resturile celulelor moarte "ecarisate", toxinele şi enzimele agresive "dezactivate" şi focarul "asanat". Toate aceste funcţii sunt îndeplinite de celulele fagice şi imunitar competente care sunt aceleaşi cu celulele de reparare locală. Celulele apărării locale au două origini: origine sanguină şi origine tisulară locală. Fenomenele metabolice. Plaga are o perioadă de distrugere (catabolism) şi una de reparare (anabolism), care pot coexista prin iniţierea anabolizării în zone mai puţin lezate, înainte ca fenomenele de asanare să se termine. Fenomenele mecanice. Inainte de repararea tisulară şi "contracţia" prin maturare colagenică şi deshidratare a plăgii, din stadiul de reparare tisulară, există, încă din stadiul catabolic al plăgii, tendinţa de "umplere" a golului creat atunci când acesta apare. Edemul şi creşterea presiunii hidrostatice fac ca ţesutul să bombeze către polul cu minimă rezistenţă (buzele plăgii) până la umplerea plăgii. Desăvârşirea procesului inflamator pune astfel bazele reparării tisulare. Toate fenomenele din inflamaţie au filiaţie directă în reparare. 4

5 Toţi factorii mai sus descrişi reprezintă premisele reparării care apar brusc dar nu uniform şi nici paralel, fenomenele de reparare şi citoformare fiind contemporane cu fenomene de asanare încă persistente. DINAMICA REPARARII TISULARE. Distingem în dinamica reparării tisulare trei faze cu caracteristici citologice, enzimatice, circulatorii şi metabolice distincte: faza precolagenică (faza productivă, faza substrat, faza celulară), faza colagenică tânără şi faza maturării cicatricii. Faza precolagenică. Durează aproximativ 5 zile de la iniţierea procesului reparator (dar nu obligatoriu şi de la agresiune). Faza colagenică Caracteristica esenţială a acestei faze este sinteza neocolagenului, a cărui concentraţie creşte pe măsură ce mucopolizaharidele substanţei fundamentale sunt elaborate. Vasele sanguine se maturizează şi se reorganizează hemodinamic, apar vasele limfatice, începe regenerarea nervoasă. Citologic, anabolismul este net, mitozele încep să diminue iar activitatea citofuncţională se reia. Fenomenele de sinteză colagenică sunt în această fază cibernetic cuplate cu liza, deşi nu se observă încă pregnant fenomene de remodelare în sens morfogenetic propriu. Mecanisme suprapuse de reglare a repararii locale. Pe lângă amplele, complexele şi complicatele intricări fenomenologice locale, care reglează repararea tisulară, există la organismele evoluate, ca în situaţia tuturor proceselor fiziologice, o subordonare integrativă faţă de mecanismele centrale de reglare. i aici, ca în toată fiziologia, controlul este exercitat de sistemul neuroendocrin. Rglarea nervoasă, încă aproape total necunoscută ca mecanism, se impune evidenţei prin câteva fapte incontestabile. Sistemul endocrin, prin constelaţia sa constituţională, reglată pe anumite constante cibernetice, specifice fiecărui organism, atât în ceea ce priveşte "releasing-factor"-i cât şi hormonii, acţionează asupra cicatrizării, pe două căi : o cale indirectă, prin controlul tuturor metabolismelor şi reacţiilor de apărare, şi o cale directă prin acţiune specifică pe cicatrizare. Efectele lor individuale devin manifeste însă numai când acţiunea lor devine extremă în disendocrinie. Desfăşarea cronologicăa procesului de reparare tisularăa fost sistematizată începând cu orele 1-4 până la ziua 14 şi în continuare. PREGĂTIREA TEORETICĂ A MODELULUI FUNCŢIONAL DE MÂNĂ ŞI ANTEBRAŢ ACTIV. In cadrul pregătirii teoretice a modelului funcţional de mână şi antebraţ activ am cautat să grupăm informaţiile necesare pe de o parte medicului practician care trebuie sa evalueze un membru superior traumatizat acut sau în stagiu de leziuni stabilitate (stadiul cicatriceal), precum şi kinetoterapeutolul care trebuie sa evalueze stadil în care primeşte pacientul şi să ţintească nivelul ca care îl poate duce prin procedeele de recuparare funcţională. Având în vedere aceste deziderate a analizat cu precădere pentru antebraţ: grupul funcţional al mişcărilor re rotaţie (pronaţia şi supinaţia) şi complexul articular radio-carpian cu variantele sale geometrice. Pentru mână am analizat succesiv: arhitectura mâinii, articulaţiile metacarpofaangiene, articulaţiile interfalangiene, tendoanele flexoare, tendoanele extensoare, muşchii interosoşi, muşchii lobricali şi geometria opoziţiei policelui. ANALIZA ŞI EVALUAREA BIOLOGICĂ ŞI CLINICĂ A TIPURILOR DE LEZIUNI CICATRICEALE NORMALE ŞI PATOLOGICE ALE STRUCTURILOR MÂINII ŞI ANTEBRAŢULUI. 5

6 TIPURILE DE LEZIUNI CICATRICEALE NORMALE. Fenomenele de reparare locală sunt ubicuitare. Secvenţa şi esenţa lor este aceeaşi în orice tip de reparare tisulară. Există însă particularităţi de evoluţie, în funcţie de foarte mulţi factori, dintre care primul factor este raportul dintre amploarea distrugerilor - capacitatea de reparare. Din punct de vedere cantitativ, rămâne perfect valabilă clasificarea bazată pe gravitatea lezării locale şi pe relaţia ei cu inducerea sindromului general de adaptare: Grupul I, "stimulii prag" lezionali, legaţi în special de traumatisme. Ei nu induc reacţie generală şi includ leziunile tisulare minime (plăgi şi traumatisme mici, contuzii limitate, hematoame de mică dimensiune). Grupul II: leziuni care induc reacţia generală ca toate agresiunile însoţite de hematoame sau plasmoragie decompensate, edemele postagresionale (arsuri, infecţii), care blochează mari cantităţi lichidiene în sectorul al III-lea, leziunile care dau ischemie periferică (garou, escare circulare, obliterări vasculare) etc. Grupul III: leziunile locale de gravitate excepţională: infecţiile de amploare sau hipertoxice, necrozele tisulare întinse (prin ischemie, strivire, arsură, gangrenă, prin caustice) etc. Este foarte important însă de considerat factorul durată, agenţii minori putând genera grave leziuni dacă durata de expunere este lungă, şi exemplul pregnant este arsura. Din punct de vedere calitativ există caracteristici speciale de acţiune a agenţilor etiologici asupra formei vii. Am analizat modalităţile esenţiale de vindecare, atrăgând însă de la început atenţia asupra existenţei unui număr infinit de variante şi combinaţii, depinzînd în esenţă de condiţiile agresiunii pe de o parte şi de reactivitatea terenului individual pe de altă parte. De condiţia agresiunii depinde vindecarea în: incizia operatorie, plaga excizală, plaga cu escară şi infecţiile torpide, cronice localizate şi în final grefa liberă şi pediculată. TIPURILE DE LEZIUNI CICATRICEALE PATOLOGICE. Cicatrizarea, deşi utilizează două tipuri de manifestări biologice de esenţă "patologică", inflamaţia şi granularea, este un proces curent în biologia organismului, manifestare a două funcţii suprasistemice: adaptarea şi morfogeneza. Există o cicatrizare patologică în care fenomenele fundamentale ale cicatrizării tipice sunt deviate de la normal. Cei trei parametri variabili ai evoluţiei patologice a unei cicatrici sunt: populaţia celulară, matricea fundamentală şi fibrele. Devierea patologică poate interesa ansamblul fenomenelor sau numai unele dintre componentele procesului (parametrii de mai sus). Evolutiv, decursul spre patologic, poate fi determinat de: devierile în continuitatea procesului de cicatrizare, devierile prin reactivitate modificată a organismului şi devierile prin acţiunile speciale ale agentului vulnerant. 6

7 1.5. DESCRIEREA ŞTIINŢIFICÃ ŞI TEHNICÃ, CU PUNEREA ÎN EVIDENŢÃ A REZULTATELOR FAZEI ŞI GRADUL DE REALIZARE A OBIECTIVELOR FENOMENELE VASCULARE, HEMOSTATICE, CITOLOGICE, METABOLICE ŞI MECANICE ALE PROCESULUI DE CICATRIZARE. FAZELE PRECOLAGENICĂ, COLAGENICĂ ŞI DE MATURARE A CICATRICII. MECANISME SUPRAPUSE DE REGLARE A CICATRIZĂRII TISULARE (REACŢII HORMONALE SUPRAPUSE). DESFĂŞURAREA CRONOLOGICĂ A PROCESULUI DE REPARARE TISULARĂ PREMIZELE INFLAMATORII ALE CICATRIZĂRII TISULARE Fenomenul de cicatrizare locală urmează, programat, inflamaţiei, în care este conţinut. Ele nu sunt sensuri ale aceluiaşi proces. Datele moderne (DEMLING şi ORGILL, 2000; DEMLING, 2005; DEMLING, 2009) arată că procesul productiv, de anabolism şi reconstrucţie se declanşează imediat după lezare, o dată cu inflamaţia cu care evoluează concomitent şi paralel. Imediat după traumatism, fenomenele de mitoză coexistă cu fenomenele de maturizare celulară inflamatorie şi uneori procesul de cicatrizare tisulară puternic instalat, evoluează cu un anumit grad de inflamaţie. Clasic, etapele cicatrizării sunt reprezerntate de: faza de inflamaţie faza celulară faza precolagenică faza colagenică tânără faza de maturare. Chiar dacă agentul etiologic poate imprima anumite particularităţi de evoluţie reacţiei de apărare şi procesului de cicatrizare şi chiar dacă caracterul acut, subacut sau cronic al inflamaţiei, sunt sau nu fenomene diferite, în ultimă instanţă cicatrizarea este un proces biologic nespecific, reminiscenţă a funcţiei de regenerare. Apărarea locală şi vindecarea sunt "mijlocul de apărare cel mai activ şi totodată cel mai răspîndit în regnul animal". Orice contact violent cu un stimul excesiv, capabil să determine moartea unui contingent variabil de celule primeşte o ripostă, programată ca o funcţie generală a organismului, ripostă care conţine în ea însăşi, reacţia de reparare a leziunii instalate. 7

8 Ca o structură specializată a primei linii de apărare este aşa numita "glandă mastocitară", prezentă în toate ţesuturile mezenchimale ale organismului. Noxa, care a depăşit ca solicitare eficienţa funcţiei de barieră-ecran a epiteliului şi aparatelor lui specializate de protecţie, excită mastocitele locale determinînd două tipuri de procese: ponta mastocitară, la iritări subletale ale mastocitelor şi mastocitoclazia, atunci când efectul este omorîtor pentru mastocit. Ambele tipuri de procese pun în libertate pool-ul granular specializat al celulei: granulele de 5-hidroxitriptamină şi de histamină (heparina rămânând legată de granulele active câteva ore după extruzie) (KENYON şi col., 1983; BAIRY şi col., 1991). În cazul mastocitoclaziei se pun în liberate local şi un plus important de enzime lizozomale intracelulare, cu un rol foarte important în declanşarea şi întreţinerea reacţiilor ulterioare. Mastocitoclazia pune în libertate enzimele activate ale căii metabolice a acidului arahidonic: astfel ciclooxigenaza determină sinteza prostaglandinelor şi tromboxanilor, iar lipooxigenaza determină apariţia leucotrienelor (LTC 4, LTE 4, LTD 4 ). O lungă perioadă de timp s-a considerat că această eliberare este specifică mastocitului, dar s-a evidenţiat ulterior că, de fapt cel puţin materia primă de prelucrare, acidul arahidonic (derivat al acidului linoleic) este consituent celular (membranar) ubicuitar. Mediatorii preformaţi, din pool cun sunt histamina şi serotonina sunt descărcaţi, prin ponta mastocitară şi se dizolvă de la extruzie în lichidele interstiţiale. Acidul heparitin-sulfuric rămâne câteva ore insolubil şi inactiv în mediul extracelular şi la oferta de legături polianionice locale. Apariţia în procesul de mastocitoclazie, a derivaţilor de acid arahidonic tranşează net între ponta mastocitară şi mastocitoclazie, în sensul că dacă prima este un proces fiziologic, de "comandament local" şi de reglare, al doilea este un proces de inflamaţie şi agresiune. Moartea mastocitului, este cu toate acestea un eveniment local oarecare în instalarea leziunii, multe alte contingente celulare putând fi distruse de acţiunea traumatismului tisular: epiteliile (tegument şi anexe) sau celule conjunctive (vasculare, fibroblaşti, histiociţi, adipocite etc.). Eliberarea conţinutului mastocitar în ambele situaţii, declanşează ample variaţii morfofuncţionale locale. Toate trei produsele speciale, de pool ale mastocitului sunt amine vasocactive ale căror punct principal de acţiune este vasul sanguin (iar derivaţii arahidonicului sunt prostaglandine). Eliberarea de 5 hidroxi-triptamină determină vasoconstricţie lezantă, ischemie la nivel arteriolar şi vasodilataţie la nivel capilar. Histamina este un puternic vasodilatator şi permeabilizator vascular până la lezare parietală vasculară şi ea a fost incriminată în patogenia inflamaţiei ale cărei fenomene se aseamănă cu fenomenele locale ale administrării de histamină. 8

9 Heparina este un mucopolizaharid (acid heparitin sulfuric) cu un mare potenţial bazic, capabil de o rapidă depolimerizare, care determină şi depolimerizarea celorlalte mucopolizaharide din ambianţă (acidul hialuronic şi acidul condroitinsulfuric), generând ceea ce LINDNER şi colaboratorii (1973) au denumit "lichefierea substanţei fundamentale". Având în vedere acest fapt rezultă în primul moment după agresiune, o masivă depolimerizare a substanţei fundamentale la nivelul leziunii tisulare şi o acumulare locală de substanţe cu adresă vasculară imediată şi violentă şi de enzime lizozomale activate în condiţii locale modificate şi traduse în primul rând prin apariţia prostaglandinelor. Lichefierea substanţei fundamentale este un "fenomen de apărare", eliberând un număr mare de funcţii cuplante mai ales de natură bazică, care să fixeze, (să neutralizeze), produşii agresivi acumulaţi local dar cu precădere, toxinele microbiene de secreţie (exotoxine) sau de structură (endotoxine). Prin forţa lucrurilor însă rămân în libertate (active), toate substanţele expuse, împreună cu toxinele microbiene. Prezenţa toxinelor microbiene acţionează cascada enzimatică a complementului (alexina) şi acţiunea lui pe cale directă sau prin şuntul properdinic. Complementul activat este al cincilea mare grup de factori care declanşează reacţiile de apărare. Vasodilataţia masivă şi prelungită însoţită şi urmată de fenomenul de permeabilizare, aduce un mare aport de celule sanguine şi determină dispersarea lor extravasculară, intercelulară, prin fenomene de diapedeză. Se asociază şi prezenţa de celule locale şi celule de origine sanguină care prin fenomene de diapedeză migrează selectiv: primele fiind granulocitele neutrofile (specializate în microfagie şi foarte eficace în această perioadă), antigeni solubili şi micromoleculari, anticorpi serici şi complement sanguin, capabili să fixeze şi să neutralizeze antigenii locali, urmate de monocitele sanguine capabile de macrofagie, şi apoi de contigentele specializate ale reparării ca de exemplu granulocitele eozinofile şi bazofile cu rol de fibrinoliză şi "reanimarea vasculară a regiunii". La aceste fenomene histamina nu are nici o contribuţie. Ea are numai rol de starter întrucât în câteva zeci de secunde, ea este total anihilată, prin liză enzimatică, de diaminooxidază (DAO) sau histaminază, enzimă disponibilă în cantităţi mari (în exsudatele leziunii locale) (NEUSS şi col., 2004). Regia reală a procesului de apărare (inflamaţie) şi a procesului paralel şi contemporan de reparare (cicatrizare), este asumată de kinine, corp de nona- şi decapeptide cu acţiune asemănătoare cu cea a bradikininelor şi care păstrează acţiunea eficace în fiecare din componentele reacţiei locale. Bradikininele iau naştere prin liza extracelulară (datorită proteazelor lizozomale), a materialelor proteice apărute sau migrate în plagă (PLENDL şi col., 2000). 9

10 Pe măsură ce acţionează lipazele şi esterazele lizozomale, dar mai ales perixidazele ciclice, se poate face digestia fosfolipidelor membranare şi organitelor din celulele moarte, şi/sau a grăsimii libere locale, şi apar prostaglandinele, mediatori de al doilea ordin dar mai ales modulatori (reglatori chimici ai debutului reacţiei de apărare şi reparare). Clinic fenomenele vasculare s-au manifestat prin tripla reacţie LEWIS: cocarda de paloare centrală (5 hidroxi-triptamina, catecolamina triptofanului), înconjurată de hiperemie şi edem (histaminică) şi apoi hiperemia fără inflamaţie (reflex LANGLEY). Timpul de persistenţă al palorii centrale, până la invadarea ei marginală de vasodilataţie este funcţie de gravitatea daunelor, considerându-se că paloarea ischemică cu o durată de peste 15 ore duce la escarificarea şi necroza zonei ischemice (PIETRUCK şi col., 2003). În procesul de reparare, reconstrucţia începe cu vasul sanguin a cărui primă metamorfoză conţine cele două intenţii: inflamaţia şi cicatrizarea. Acelaşi vas care manifestă activitate macrofagică şi care însămânţează traseul său cu celule fagice, creşte si se reconstruieşte datorită unei vechi funcţii primare: vasul obliterat înmugureşte extraluminal imediat lângă zona obliterată, emiţând cordoane, rezultate din proliferarea endoteliului şi pericitelor. Aceste cordoane iau aspectul unor anse care se dispun în buchete de glomeruli capilari, anastomozânduse unii cu ceilalţi şi prin tunelizarea cărora apar neovase care să ocolească obstacolul, restabilind în principiu "o circulaţie colaterală" pe lângă obstacolul intraluminal. In procesul inflamatorreparator vasele populează marginile plăgii cu granulaţii sub formă de muguri care crescând în structuri succesive fac ca golul plăgii să se umple şi lipsa de continuitate să dispară. Mugurele granular este elementul fundamental al reparării tisulare. El conţine un vas de tip embrionar şi un capuşon reactiv cu celule mezenchimale tinere şi este rezultatul ubicuitar al acţiunii kininelor. Vasul său axial este de tip sinusoidal, embrionar, iar ţesuturile pe care le poartă, cu reîntoarcere la poliploidia iniţială, sunt capabile atât de reacţie şi luptă, cât şi de multiplicare şi reparare. Aceasta este faza precolagenică a reparării tisulare. În timpul ei colagenoliza extracelulară este bine exprimată ca efect al colagenazelor şi a pseudocolagenazelor de tip catepsină, eliberate de macrofage (ABBOTT şi col., 1998). Faza precolagenică este urmată de faza colagenică tânără caracterizată prin producţie accelerată şi abundentă de monomeri glicozoaminoglicanici şi colagenici secretaţi extracelular de către fibroblaştii de neoformaţie, conform cu ph-ul componenţei ionice şi activitatea electrică a regiunii. In această fază încep să se formeze, din protofibrile, primele fibrile de colagen şi colastromină, pe care se vor structura, împreună cu glicozoaminoglicanii, fasciculele de fibrile care nu şi-au dobândit rezistenţa tensilă. Faza colgenică tardivă este faza reabilitării forţei tensile prin apariţia legăturilor de "crosslinkage" şi deci a structurilor secundare şi terţiare de fineţe, ale colagenului, ca şi maturarea clinică şi funcţională a proteinoglicanilor structuraţi ca compuşi glucuronici spre polul vascular şi 10

11 condroitin sulfurici către celule. Acestea realizează forţa tensilă, de rezistenţă mecanică, dar fenomenele celulare manifestă ample tendinţe de structurare, metaplaziindu-se sau ecarisânduse elementele fagice migrate local. Motorul acestor acţiuni sunt contingentele de limfocite T killer şi helper, şi au ca manifestare clinică procesele propriu zise şi congestive ale evoluţiei cicatricii (SHI şi col., 1997). Maturarea cicatricii reprezintă ansamblul de fenomene care conduc finalmente la sărăcirea în celule şi la îmbogăţirea cu colagen matur, intens polimerizat, intens mineralizat şi puţin hidratat. Multe luni de zile, uneori ani, cicatricea se sărăceşte în celule şi se îmbogăţeşte în fibre, substanţă fundamentală şi minerale, deshidratîndu-se. Ea se retractă dincolo de intenţiile programării originale, această retracţie fiind răspunsul la tracţiunile locomotorii sau statice în direcţia aplicării acestora asupra regiunii. Apar astfel cicatricile retractile, care pot fi mutilante prin efect morfogenetic şi/sau palmurile; atunci când fenomenele celulare continuă să se menţină foarte active, sărăcia vasculară în regiunile respective nu suportă fenomenul şi apar cicatricile ulcerate (BROUGHTON şi col., 2006).. In cele ce urmează prezentăm, împreună cu documentele care o susţin, demonstraţia complexelor fenomene ale vindecării tisulare. Fenomenele care se iniţiază în inflamaţie şi care se continuă direct şi concomitent cu procesul de vindecare sunt de tip: vscular, hmostatic, ctologic, mtabolic, mecanic. Toate aceste fenomene încep în acelaşi timp, dar viteza şi amploarea lor este variabilă după leziune, individ, tip de ţesut, tratament etc FENOMENELE VASCULARE. Inflamaţia începe prin şi în domeniul vaselor, atâ în raport cu interiorul cât şi cu exteriorul vasului sanguin. Vasul sanguin este elementul esenţial şi în evoluţia ulterioară, compromiterea, iniţială sau tardivă a circulaţiei determinând necroza şi eliminarea (constituirea escarei). Fenomenele vasculare interesează: modificările de calibru şi reactivitate vasculară modificările de permeabilitate vasculară modificările de rheodinamică. Modificările de calibru şi reactivitate vasculară. Orice agresiune locală induce ca reacţie vasculară în zona imediat interesată, un vasospasm, compensat prin mecanisme cibernetice cu finalizare chimică şi nervoasă, de o vasodilataţie circulară limitrofă în cele trei dimensiuni 11

12 (RENDELL şi col., 1997). Intensitatea vasospasmului este dependentă de reactivitatea locală şi de tonusul nervos (HUNT şi col., 1997), dar fenomenul este în general foarte fugace şi este foarte rapid înlocuit cu o hiperemie activă care înaintează din zona de vasodilataţie limitrofă, invadând zona de vasospasm (STAPLETON şi col., 2008). Acesta este cel mai important fenomen iniţial al apărării şi de el va depinde calitatea şi rapiditatea vindecării: dacă hiperemia este rapidă şi intensă, leziunile vor fi mai mici şi repararea tisulară mai completă. Dinamica şi comportamentul "cocardei" tegumentare vasospasm-vasodilataţie are o valoare prognostică foarte precisă: dacă vasospasmul (paloarea) iniţială persistă sau se extinde, zona tegumentară respectivă va muri şi se va elimina. Dacă vasodilataţia (congestia tegumentară) va "inunda" zona de paloare, toată aria congestivă se va recupera şi se va vindeca (GALEANO şi col., 2003). Spasmul lezional iniţial ca şi hiperemia de circumscriere a lui sunt reacţii dependente de activitatea vasomotorie nervoasă autonomă locală (până la nivelul metarteriolelor) şi de factori chimici de tip histaminic (la nivelul capilar). Tipul predominant de fenomene nervoase este reflexul antidromic, de axon, declanşat iniţial de agresiune şi întreţinut ulterior de modificările metabolice locale (hipoxie, scăderea ph-ului, eliberare de mediatori şi modulatori chimici, eliminare de PPS, ATP etc.). Referitor la histamină care a fost multă vreme implicată ca "mediatorul chimic" al apărării locale şi vindecării, trebuie subliniat că acţiunea ei se reduce la această fază, răspunsul hiperemic suprapunându-se peste fenomenul LEWIS de "triplă reacţie" histaminică. Histamina este rapid neutralizată de histaminaza nativă prezentă totdeauna în mari cantităţi în toate ţesuturile vii şi reacţia histaminică dispare. Ea a declanşat însă apariţia exsudatului local, bogat în proteine, care va induce prin mecanism cibernetic activarea intra- şi extracelulară a enzimelor proteolitice (circulante sau lizozomale) şi apariţia de polipeptide de tip kininic, presupuşi adevăraţi mediatori până în faze târzii ale inflamaţiei şi în iniţierea fenomenelor de vindecare locală. In fine, se ştie azi, că fenomenele tardive ale cicatrizării sunt sub regia complexului prostaglandinic (LORD şi col., 1980; FANG şi col., 1983; SANDULACHE şi col., 2007), care acţionează ca modulator în primele faze şi ca mediator-modulator în ultimele faze ale cicatrizării. Fenomenele sunt modulate în permanenţă în acţiunea lor, de prezenţa prostaglandinelor care îşi asumă, în fazele foarte tardive, regia integrală (AREND şi col., 2005). Fenomenul de hiperemie (congestie activă), care interesează elementele arteriale şi cele venoase, durează numai câteva ore şi intră apoi în faza de încetinire progresivă a circulaţiei, aşa numita "congestie pasivă", care poate ajunge până la stadiul de "stagnare" (SEVITT 1964), cu dispariţia completă a circulaţiei. Incetinirea tardivă a circulaţiei recunoaşte ca mecanisme, pe de o parte scăderea progresivă a tonusului vascular prin activare enzimatică prelungită a catecolaminelor şi prin acumularea anionilor metabolici (BARTON, 2006) sau prin epuizare energetică de substrat şi 12

13 structură a muşchiului vascular hipoxic şi hipersolicitat (CARMELIET şi col., 1997), iar pe de altă parte îngreunarea mecanică a circulaţiei de întoarcere din cauza creşterii prin edem a presiunii interstiţiale şi a tumefierii (ARMSTRONG şi NGUYEN, 2000) celulelor endoteliale vasculare, depolarizate şi îmbibate apos. Un alt factor foarte important este apariţia unei hemodinamici locale noi, care conduce finalmente la microtrombozare şi "sigilarea" leziunii locale. Amploarea şi durata crescută a fenomenelor de încetinire a fluxului circulator, va determina prelungirea timpului de vindecare şi agravarea şi extinderea volumetrică a daunelor metabolice şi în ultimă instanţă a leziunii tisulare. Aceasta din urmă este însă funcţie şi de rapiditatea instalării fenomenului de "sigilare" (SEVITT 1964) de "claustrare" a leziunii, prin care aria plăgii este izolată circulator de circulaţia sistemică. Instalarea rapidă a acestui din urmă fenomen (la care încetinirea fluxului are o mare contribuţie) duce la blocarea "extensiei plăgii" şi la iniţierea proceselor coexistente simultan de apărare locală (inflamaţie) şi de vindecare, adică a fenomenelor catabolice şi anabolice locale. Modificările de permeabilitate vasculară. Sunt şi ele determinante directe ale apariţiei fenomenelor de reparare. Permeabilitatea vasculară, care se exercită obişnuit transcelular (prin rofeocitoză, pinocitoză, citopempsis) şi prin membrana bazală vasculară, este în primul rând un fenomen energetic şi electrostatic. "Porii" membranelor celulare sunt de fapt pori electrostatici, dinamic selectivi faţă de diverse molecule divers încărcate electric, cu câmp electrostatic variabil configurat în spaţiu. Aşa se explică "selectivitatea" celulei vii pentru ioni şi funcţia de barieră a membranei în menţinerea independenţei mediului intern chiar împotriva gradientelor osmotice. Ori, activitatea electrică membranară fiind funcţie directă a metabolismului celular, epuizarea metabolică locală agresională în condiţii de hipoxie, afectează în primul rând selectivitatea difuziunii. In plus, agresiunea afectează însuşi substratul difuziunii: peretele vasului. Hipoxia, acidoza, catecolaminele, 5-HOT (serotonina), enzimele activate, polipeptidele şi lipidele (prostaglandine) vasoactive, generate toate de agresiunea locală, sunt reputate ca depolimerizante ale substanţei fundamentale, adică ale materialului de filtrare din membrana bazală a vaselor mici. La aceşti doi factori vine să se adauge inversarea gradientelor de tensiune osmotică şi filtrare prin modificarea hemodinamicii locale (HUNT, 1988). În fine, legăturile intercelulare (desmozomi) ale membranei, fenomene chimice dinamice ("complemente celulare") (GARROD şi col., 2005), distribuite sub formă de matriţă ("likepattern") (YIN şi col., 2005) şi depinând de tipul metabolic al speciei celulare, sunt rapid afectate de modificarea metabolismului suprasolicitat în condiţii de hipoxie şi devin permeabile şi intercelular. 13

14 Se creează astfel spaţii reale de difuziune, care întrerup continuitatea vasculară şi permit difuzarea, fără selecţie cantitativă şi calitativă, a apei şi soluţiilor micro- şi macromoleculare şi chiar a celulelor sanguine (TRIVEDI şi col., 2000). Gradul de perturbare a permeabilităţii vasculare este funcţie de gravitatea agresiunii (KATAYAMA şi KAWAMATA 2003) şi poate fi schematizat în două tipuri de reacţii. În agresiunile severe, repercutate direct asupra vasului, unitatea circulatorie terminală (arteriolă - metarterolă - canal preferenţial - pat capilar adevărat - venulă) se permeabilizează pe toată lungimea sa, fluidele şi soluţiile coloidale difuzând chiar prin segmente vasculare prin care nu difuzează în mod normal (arteriolă, metarteriolă). Electronomicroscopic apar leziuni vasculare directe, nespecifice, ale acestor segmente vasculare, cu distribuţie neregulată (patogenia anoxică) sub forma unor fisuri intra- şi interendoteliale (MAJNO şi PALADE 1961). In asemenea condiţii plasmexodia se menţine peste 24 de ore. În cazul leziunilor mai puţin severe, sau la distanţă de focarul lezional cu tabloul de mai sus, difuziunea vasculară suferă o evoluţie bifazică: faza de creştere precoce a permeabilităţii, iniţiată imediat după agresiune (permeabilizare activă) şi durând aproximativ 30 de minute; ea este, ca şi hiperemia activă, un fenomen histaminic şi interesează nu capilarele ci venulele (MAJNO şi PALADE 1961). COTRAN şi MAJNO (1964) explică acest fenomen prin aproximativ slaba contenţie a celulelor endoteliale ale venulei pe o membrană bazală, laxă, rar ţesută, care face ca distensia histaminică postagresională a vasului să producă detaşarea endoteliului de membrana bazală. Faptele sunt atestate microscopic, evidenţiindu-se atât desprinderea de membrana bazală (ANDREE şi col., 2001) cât şi fisurarea interendotelială (KRUPSKI şi col., 1979). Emigrează astfel, chiar din primele momente, granulocitele sanguine şi cu ele eritrocitele, spaţiul interstiţial perivenular populându-se brusc cu elemente intravasculare (REBUCK 1947, EHRICH 1956, ALLG WER şi HULLIGER 1960, LINDNER 1973). Fenomenul este net histaminic (SPECTOR şi WILLOUGHBY 1965) deşi mai pot fi accesor implicate serotonina (SMITH şi col., 1987) şi PF/dil dar, ca orice fenomen histaminic, este de durată redusă şi de importanţă accesorie (SEVITT 1964). faza de creştere tardivă a permeabilităţii, care se suprapune vascular peste faza de încetinire a fluxului, persistând zile întregi după constituirea barierei de "sigilare" prin coagulare intravasculară a focarului. Leziunile sunt de această dată localizate capilar (BANDA şi col., 1985; BAUER şi col., 2005) fiind evidenţiate tot prin fisurări interendoteliale. Fenomenul este datorit enzimelor şi produşilor kininici incluzând PF/dil (VIDALşi col., 2005) şi factorul Hageman (ROUET şi col., 2006) dar mai sunt incriminaţi: lizolecitina activată (JUNG şi col., 2008), factorul leucocitar de permeabilizare (KOWAL- VERN şi col., 1997), un factor specific de permeabilizare, probabil enzimatic (MAHAJAN şi col., 2006), şi prostaglandinele (KÄMPFER şi col., 2005). 14

15 În fine se acordă din ce în ce mai multă atenţie în ultima vreme alterării filmului cenaptic lipidoproteic denumit "teaca endotelială" ("endothelial shate") foarte sensibil la condiţiile metabolicoenzimatice locale ale agresiunii şi anoxiei, şi a cărui dezintegrare face să dispară electivitatea chimică a filtrării (MAJNO şi col. 1961,). Aceasta pentru edemul precoce. Pentru că după de ore, în plină migrare fagocitară, pereţii capilari şi vasculari sunt subiectul unei adevărate fagocitări, de către celulele fagice active care crează astfel mari hiatusuri de comunicare intra-extravasculare, deci de permeabilizare patologică (NAGY şi col., 2008). Fenomenul este caracteristic pentru activitatea celulelor KUPPFER şi a splenocitelor. Lichidele tranvazate se acumulează local, circulaţia limfatică, activată paroxistic o perioadă de timp (SATAKE şi col., 1987) nereuşind să vehiculeze lichidele şi edemul apărând când rata transvazării depăşeşte rata evacuării limfatice (NOGAMI şi col., 2009) cu atât mai mult cu cât vasele limfatice suferă (mai târziu) aceleaşi alterări ca vasele sanguine (ALGENSTAEDT şi col., 2003), cea mai pregnantă modificare a permeabilităţii limfatice fiind drenajul preferenţial al soluţiilor macromoleculare (şi a germenilor) concomitent cu deprimarea vehiculării soluţiilor cristaloide (KABON şi col., 2005). A apărut edemul inflamator. Microscopic, fibrocitele, fibroblastele şi fasciculele de colagen apar depărtate unele de altele, ca şi cum spaţiul interstiţial s-ar fi dilatat datorită retenţiei de apă şi depolimerizării substanţei fundamentale. Premisa esenţială pentru declanşarea şi orientarea fenomenelor de reparare locală, lichidul de edem reprezintă de fapt mediul în care elementele citologice de apărare şi reparare îşi desfăşoară activitatea fagică, imunitară, şi de colagenoformare. El este hiperconcentrat în proteine şi metaboliţi (obişnuiţi sau patologici) în enzime şi mediatori, conţinând anticorpi, resturi celulare şi, mai ales, foarte important pentru cicatrizare, aminoacizii şi mucopolizaharidele necesitate de reconstrucţia locală (CLARK, 2001). In ţesuturile mai complexe, ale organelor, modificările microscopice generate de edem sunt mai puţin aparente. In rinichi de exemplu, fluidul se acumulează în interstiţiul extracelular, între tubi şi glomeruli. In ficat, destinde spaţiile porte şi creează spaţii clare între cordoanele hepatocitare, decolându-le de membrana limitans şi sinusoide. Celulele organelor se dilată, se tumefiază şi uneori, sunt afectate de intumescenţă tulbure. Această acumulare de fluid este de regulă însoţită de depuneri de fibrină (CLARK, 2001). Modificările de rheodinamică. Incetinirea în cadrul "congestiei pasive" cu stagnare şi stază a fluxului sanguin în capilar, face ca rheodinamica capilară să se schimbe radical. Vâscozitatea unui lichid "plastic" (sângele), care curge prin vase cu calibru mic este invers proporţională cu viteza de curgere; deci când fluxul scade, vâscozitatea creşte (RICHTER şi col., 2002). Sub un "prag critic" această încetinire transformă curgerea laminară fiziologică în curgere turbionară (MAHAJAN şi col., 2006), antrenând formarea "sludge-ului" şi finalmente blocarea circulaţiei ("stază") şi microtrombozare (HACKENJOS şi col., 1997). 15

16 FENOMENELE HEMOSTATICE. Reacţie de apărare bine cunoscută ca atare, hemostaza intervine nu numai în soluţiile de continuitate vasculară ci şi în fenomenele de apărare locală la orice leziune şi implicit în declanşarea reparării locale. Denudarea fibrelor de colagen în plagă şi mai ales ale colagenului vascular, exercită cea mai puternică acţiune biologică de activare a factorului XII al coagulării (factorul Hagemann), de la care se declanşează cascada enzimatică a coagulării, fibrinoliza, kininogeneza şi prostaglandinogeneza (ARAKAWA şi col., 1995). Activarea factorilor coagulării urmează două căi, ambele posibie, incidente în procesul coagulării "în plagă": calea extrinsecă şi calea intrinsecă. Calea extrinsecă începe cu contactul sângelui la pereţii vasculari lezaţi (fără denudare de colagen) sau cu ţesuturi extravasculare. Acestea din urmă eliberează tromboplastina tisulară (fosfolipide membranare şi glicoproteine enzimatice) conţinută în toate celulele ca elemente structurale ale lor. Glicoproteinele celulare din tromboplastina tisulară coacţionează cu factorul VII al coagulării, pentru a activa factorul X (factor X activat). Factorul X activat, acţionează împreună cu fosfolipidele din tromboplastina tisulară şi cu factorul V al coagulării pentru a forma împreună complexul activator al protrombinei. Aceasta din urmă scindează protrombina pentru a forma trombina şi procesul coagulării îşi urmează cursul. Referitor la acţiunea componenţilor complexului activator, trebuie arătat (ARAKAWA şi col., 1995) că singurul element activ de atac" din complex este factorul X activat. Factorul V rămâne inactiv până la constituirea cheagului. Când cheagul s-a constituit intră în acţiune factorul V activat care în prezenţa fosfolipidelor tisulare accelerează paroxistic activarea protrombinei, care activată întăreşte coagularea şi activează factorul V. Se subliniază acest din urmă proces ca un feed-back pozitiv de asigurare a eficientei cheagului. Calea extrinsecă survine în leziunile intense de obicei netraumatice, ale vaselor şi ţesuturilor, ca de exemplu în tromboflebite. Calea intrinsecă apare cu traumatizarea directă a sângelui ca ţesut şi la contactul cu molecula colagenică. Acest proces activează concomitent factorul XII (Hageman) şi trombocitele, determinînd apariţia factorului XII activat şi a fosfolipidelor plachetare. Factorul XII activat acţionează enzimatic pe factorul XI al coagulării activându-l, în prezenţa HMW kinogen (kinină) şi prekalikreinei. Factorul XII activat, activează la rându-i factorul IX al coagulării şi, ambele împreună în prezenţă se activează continuu printr-un feed-back pozitiv. Acest din urmă complex care conţine factorul IC ca element activ actual, acţionează împreună cu factorul VIII al coagulării şi cu fosfolipidele plachetare eliberate în mediu pentru a activa factorul X. 16

17 Factorul X activat se combină cu factorul V al coagulării în prezenţa continuă a fosfolipidelor pentru a forma complexul activator al protrombinei, după care procesul se desfăşoară identic ca la calea extrinsecă. Ionii de calciu sunt necesitaţi în toate treptele acestei cascade enzimatice. Tot din familia coagulărilor intrinsece este coagularea din "faza de contact" (ARMSTRONG, 1998), coagulabilitate care apare brusc, în sânge inactiv, fără intervenţia factorilor căii extrinsece sau cele intrinsece, prin simpla modificare (amplă) de compoziţie chimică şi structură electrică a sângelui, când se crează condiţiile "contactului" (prezenţei) unei "suprafeţe" intens electronegative (ca suprafaţa siticlei in vitro, dar nu neapărat continuă şi unică ca în microfizică, ci difuză, ionică, în soluţie). Fenomenul stă la baza coagulării intravasculare diseminate (CID) şi declanşează prin el însuşi toată tetrada reactivă a situaţiilor excepţionale: activarea, (cu coagulare fibrinoliză) cascadei complementului, kininogeneza şi prostaglandinele. Aceasta este desfăşurarea "clasică" a coagulării reacţionale. Ea nu a cuprins trombocitele, semnalizatorul de reacţie care este declanşator al coagulării intravasculare chiar când factorul XII nu a luat contact cu colagenul. Din acest punct de vedere rolul PAF (activatorul plachetar) şi al moleculelor de adeziune (VCAM, ICAM) introduc mecanismul citokinic în coagularea de reacţie. Coagularea normală, trecând prin fazele tromboplastinică, trombinică şi fibrinică, acoperă şi apără suprafaţa plăgii şi închide vasele lezate, jucând rolul unui succedaneu de ţesut conjunctiv (LINDNER 1973) până la apariţia acestuia. Persistenţa şi evoluţia către organizarea fibrilară strânsă, a fibrinei, este favorizată de emisia de către epidermul plăgii a unui inhibitor al fibrinolizei acţionând în primele zile şi urmat apoi de activarea glicozaminoglicanilor aglomeraţi în substanţa intercelulară a plăgii reparate ca şi de heparina eliberată local de mastocitele reactive (KRATZ şi col., 1997). Liza şi înlocuirea ulterioară a fibrinei care şi-a încheiat rolul este efectuată prin acţiunea plasminei sanguine şi tisulare, activată prin acţiunea factorului Hagemann, dar ţinută sub control prin prezenţa inhibitorului epitelial şi glicozaminoglicanilor tineri ca şi de contingente plasminice "secundare" apărute sub influenţa activatorilor lizozomali ai plasminei (ca fibrinolizokinazele din granulocite, epiteliu şi endoteliu). Scăderea în condiţiile hemodinamice cunoscute, sub pragul critic, a fluxului sanguin capilar, transformă curgerea laminară (în "lame" concentrice de fluid şi elemente figurate în suspensie) în curgere turbionară (curgere în "vîrtejuri") incidentă în cadrul leziunii locale şi face ca suspensia controlată rheodinamic a elementelor figurate să se tulbure şi elementele să se lovească anarhic, unele de altele. Intervenită în condiţiile afectării hipoxice şi dismetabolice locale atât a tecii endoteliale cât şi a corespondentului ei pe hematie (cenapse lipidoproteice perimembranare denumite "factorul de elasticitate"), ca şi în condiţiile perturbării profunde a forţei ionice a plasmei şi a echilibrului ei electroionic, această încetinire a fluxului, coexistând cu 17

18 curgerea turbionară, duce la fenomene de sludge (DOILLON şi col., 1981) adică la agregare a elementelor figurate în aglomerate de talie mereu crescândă. Toate aceste condiţii circulatorii şi de suspensie a elementelor survin pe fondul declanşării automate a unei puternice reacţii hipercoagulante locale, fenomen ubiquitar de apărare, care pe lângă declanşarea francă şi naturală a "coagulării intrinseci" prin activarea factorului Hageman de către colagenul denudat îşi are originea pe de o parte în epuizarea catecolaminică (catecolaminele sunt intens concentrate local după agresiune) a mastocitului (şi deci şi a secreţiei sale heparinice), şi pe de altă parte în activarea de către sistemele kininice şi prostaglandinice ca şi de către diverse enzime proteolitice, a fenomenului de coagulare. In condiţiile alterării sau distrugerii "tecii" endoteliale, factorul Hagemann (factorul XII de coagulare) se activează automat (endoteliul nu mai este protejat de "teaca" endotelială se autodigeră prin autoactivare lizozomală şi devine "agresiv" pentru forma inactivă a acestui factor) şi, în prezenţa unei eliberări tot atât de instantanee de tromboplastină tisulară (eliberată de ţesuturile lezate de agresiune), declanşează reacţia coagulantă "în cascadă" intravasculară. Procoagulant activează şi kininele, prostaglandinele, tromboxanii inflamaţiei (STEENFOS, 1994). Această reacţie generează rapid microtrombozările vaselor mici, ducând finalmente la obliterarea şi blocarea circulatorie a vaselor din zona lezională prin care sângele nu mai circulă. Se realizează astfel "separarea", "excluderea" focarului lezional din economia organismului, adică "claustrarea" sau "sigilarea" plăgii (SEVITT, 1964) cu apariţia unui sector nou al economiei: "spaţiul plăgii" sau "sectorul al III-lea". cu biologie proprie, diferită de celelalte două sectoare ale economiei metabolice: celular şi extracelular. Sludge-ul şi microtrombozarea sunt astfel nu fenomene speciale ale şocului decompensat şi terminal (cum au fost descrise la început), ci reacţia obişnuită de "excludere" circulatorie a celui de al III-lea sector, în orice leziune locală, indiferent dacă ea afectează sau nu economia sistemică. Ele delimitează aria plăgii, adică aria proceselor de luptă, de moarte şi de refacere tisulară FENOMENELE CITOLOGICE. Pentru ca repararea să poată apare este nevoie ca echilibrul să fie restabilit, microorganismele distruse, resturile celulelor moarte "ecarisate", toxinele şi enzimele agresive "dezactivate" şi focarul "asanat". Toate aceste funcţii sunt îndeplinite de celulele fagice şi imunitar competente care sunt aceleaşi cu celulele de reparare locală. Celulele apărării locale au două origini: origine sanguină şi origine tisulară locală. Celulele de origine sanguină sunt: polimorfonuclearele (elemente fagocitare specializate, dotate cu un echipament enzimatic complex - mai ales proteolitic), limfocitele (purtătoare ale "memoriei" şi "matriţelor" stereochimice de ADN şi ARN-mesager pentru formare de anticorpi), plasmocitele (adevăratele formatoare de anticorpi pe "mesajul" furnizat de 18

19 limfocite), şi monocitele (elemente mixte, puternic fagocitare şi potenţial generatoare de anticorpi). Elementele de origine tisulară locală sunt elementele celulare ale sistemului reticulohistiocitar, cuprinzînd histiocitul (histioblastul), celula peritelială (pericitul), fibroblastul (fibrocitul) şi celula mezenchimală quiescentă, toate elementele constitutive normale ale ţesutului conjunctiv. Dotate cu mari posibilităţi de adaptare morfofuncţională, ele se pot transforma una în alta, ajungând deopotrivă "histiocite macrofage", forma celulară majoră de luptă locală, sau fibroblaşti-fibrociţi (sau, mai târziu, adipociţi), adică elemente ale reparării tisulare. Determinismul evolutiv este cibernetic, în funcţie de modificarea entropică locală a "stocurilor" de informaţie chimico-biologică, aceleaşi linii celulare putând deveni fagice sau reconstructive. Mai mult, monocitul sanguin, limfocitul şi plasmocitul sunt ele însele considerate azi ca elemente circulante ale sistemului reticulo-histiocitar, în aşa fel încât toate elementele de apărare locală sunt reticulo-histiocitare, aşa cum, după GILMAN (1968) toate elementele acumulate local (inclusiv cele de origine sanguină) pot deveni fibrilo-formatoare şi deci reparator tisular, când se stabileşte perioada anabolică a evoluţiei lezionale. O situaţie particulară are, în acest complex, mastocitul, celulă a populaţiei conjunctive locale, a cărui funcţie centrală în reglarea umorală i-a adus denumirea de "glandă difuză mastocitară unicelulară". Secretor de histamină, heparină şi mucopolizaharide fundamentale, mastocitele se depleţionează imediat de granulaţiile metacromatice, suportul morfologic al acestor secreţii. Ele sunt considerate declanşatorii reacţiei de apărare locală (KRATZ şi col., 1997). Apărarea celulară imediată, care declanşează migraţie celulară către focarul lezat este, în primele de ore, un fenomen susţinut exclusiv de celulele de origine hematică, polimorfonuclearele emergând primele, amestecate după 24 de ore cu monocitele şi evocând local "activarea" macrofagică a histiocitelor. Se descriu în general două faze ale procesului: aderarea leucocitară şi diapedeza leucocitară. Aderarea (pavimentarea) leucocitară. Incetinirea fluxului sanguin în focarul lezat face ca leucocitele să nu mai rămână în suspensie în coloana axială (curgerea laminară) şi să "margineze", adică să pătrundă, împreună cu celelalte elemente figurate şi în lamelele periferice ale coloanei de sânge. In inflamaţie, peretele vascular este pavimentat, cu "strat continuu de polimorfonucleare aglomerate la debarcare". Fenomenul propriu-zis al aderării nu este încă explicat suficient, teoria "angiotaxisului", teoria "filmului de fibrină colantă" etc., nefiind confirmate. Se pare că aderarea este determinată atât de modificarea (sau distrugerea) filmului lipidoproteic endotelial (endothelial shate) şi încărcăturii electronegative normale a acestui "film", cât şi de modificări în reactivitatea leucocitelor, în care prostaglandinele sunt, se pare mediatorul chimic principal, iar 19