XUNTA DE GALICIA CONSELLERÍA DE SANIDADE E SERVICIOS SOCIAIS

Transcription

1 Documentos Técnicos de Saúde Pública Serie A. Nº 14 PROGRAMA GALEGO DE ELIMINACIÓN DO SARAMPELO XUNTA DE GALICIA CONSELLERÍA DE SANIDADE E SERVICIOS SOCIAIS Dirección Xeral de Saúde Pública

2 Directora Xeral de Saúde Pública Pilar Farjas Abadía Subdirectora Xeral de Programas de Saúde Pública Sagrario Pérez Castellanos Subdirector Xeral de Información e Xestión de Saúde Pública José Luis Aboal Viñas Grupo de traballo do Programa Galego de Eliminación do Sarampelo Alberto Malvar Pintos Socorro Fernández Arribas Xurxo Hervada Vidal Raquel Zubizarreta Alberdi Elena Rego Romero José Antonio Taboada Rodríguez Manuel Amigo Quintana Suxestión para cita bibliográfica Dirección Xeral de Saúde Pública. Programa Galego de Eliminación do Sarampelo. Santiago de Compostela, Consellería de Sanidade e Servicios Sociais, 1999 Edita Xunta de Galicia. Consellería de Sanidade e Servicios Sociais Dirección Xeral de Saúde Pública. Santiago de Compostela Maqueta e realización Permuy Asociados ISBN: X Dep. Legal: S

3 ÍNDICE PÁXINA Presentación Introducción I. A enfermidade I. 1. O axente da enfermidade: o virus do sarampelo I. 2. Patoxenia da enfermidade I. 3. Manifestacións clínicas I. 4. Epidemioloxía xeral da enfermidade II. A vacina II. 1. Lembranza histórica II. 2. Composición e tipos II. 3. Eficacia e inmunoxenicidade II. 4. Doses, vías e pautas de administración en Galicia II. 5. Indicacións II. 6. Precaucións e contraindicacións II. 7. Efectos adversos á vacinación II. 8. Estabilidade da vacina II. 9. Presentación e normas de conservación III. Descrición das estratexias de eliminación adoptadas noutros países III. 1.Introducción III. 2.Estratexias para a diminución da proporción de susceptibles na poboación III. 3.Estratexias de vixilancia da enfermidade IV. O sarampelo en Galicia: IV. 1.Evolución da incidencia da enfermidade en Galicia IV. 2.Distribución por grupos de idade e sexo IV. 3.Mortalidade e letalidade IV. 4.Evolución da práctica vacinal en Galicia V. Estratexias de eliminación en Galicia V.1. Estratexia para a diminución da proporción de susceptibles na poboación V.2. Estratexia de vixilancia do sarampelo Redefinición do sistema de vixilancia V.3. Conclusións VI. Bibliografía

4 7 PRESENTACIÓN Te-la ocasión de prologar este informe técnico sobre o Programa Galego de Eliminación do Sarampelo, punto de partida da contribución efectiva da nosa comunidade a un obxectivo sanitario europeo, e pioneiro no marco español, é para mín motivo dunha enorme e especial satisfacción. A OMS-Europa ven de defini-lo obxectivo de diminuír aínda máis a poboación de susceptibles, preferentemente escolares e adultos xoves segundo a epidemioloxía de cada país ou rexión, mediante a vacinación con dúas doses da triple vírica, cara á meta de acada-la eliminación de casos autóctonos como están a face-las Américas e outras zonas do mundo, no camiño dunha futura erradicación mundial desta enfermidade infecciosa, extraordinariamente transmisible e capaz aínda, cando se complica, de deixar importantes secuelas e incluso falecementos. Face-lo con efectividade e garantía, implica unha rigorosa reflexión e análise sobre as posibles estratexias en función das nosas peculiaridades epidemiolóxicas e demográficas actuais, que indican un momento óptimo para intenta-lo, e ó mesmo tempo, representa un gran reto operativo para os servicios sanitarios de Galicia. Nas páxinas que seguen, recóllense dun xeito estructurado tódolos pormenores e datos técnicos necesarios, tanto para realiza-la análise estratéxica fronte ó sarampelo, como para senta-las bases do deseño da intervención sanitaria preventiva a desenvolver na poboación de Galicia, no marco da máxima constatación científica actual e das recomendacións e obxectivos impulsados pola OMS e outros organismos e institucións científicas, nacionais e internacionais. Froito desta análise das diversas alternativas de acción posibles, a cadea de decisións xa iniciada pola Consellería de Sanidade e Servicios Sociais e continuada agora por parte da Dirección Xeral de Saúde Pública e do SERGAS no proceso de planificación e deseño loxístico e operativo da intervención, xunto á resposta facilitadora que solicitaremos da cidadanía, apuntan sen dúbida, á posibilidade real de logra-la eliminación do sarampelo na nosa comunidade, nos primeiros anos do xa ben próximo século XXI. Serva, pois, o presente informe técnico como punto de partida e estímulo para tódolos profesionais que, dun ou doutro xeito, estarán implicados nos esforzos que vai requeri-lo traballo necesario para acadar este obxectivo sanitario de alta calidade para Galicia, e de cooperación solidaria da comunidade europea co resto do mundo no camiño da erradicación do sarampelo. José María Hernández Cochón Conselleiro de Sanidade e Servicios Sociais

5 9 INTRODUCCIÓN O 2007 é o ano establecido pola Rexión Europea da Organización Mundial da Saúde (OMS) para a eliminación dos casos indíxenas de sarampelo como paso esencial na rexión europea para a erradicación da enfermidade no mundo. O desenvolvemento e mantemento dos programas de vacinación na nosa Comunidade, permítennos acadar elevadas coberturas poboacionais e con elas unha importante diminución dos susceptibles e por ende dos casos de enfermidade. A actual situación da enfermidade permite a Galicia, como parte da Rexión Europea da OMS e no contexto español, inicia-las actividades de eliminación dos casos indíxenas de sarampelo durante o presente ano. A Dirección Xeral de Saúde Pública, dentro das súas atribucións, levará a cabo a selección das estratexias necesarias, para acadar con éxito a eliminación dos casos autóctonos de sarampelo, e o seu desenvolvemento e seguimento. O presente documento organízase en varios epígrafes segundo a especificidade do tema tratado e contén información relevante sobre os aspectos clínico-epidemiolóxicos da enfermidade, as diferentes estratexias que foron adoptadas noutros países e as que se propoñen para a nosa Comunidade Autónoma logo do estudio da nosa situación epidemiolóxica. Pilar Farjas Abadía Directora Xeral de Saúde Pública

6 I. A ENFERMIDADE

7 13 A ENFERMIDADE I.1. O AXENTE DA ENFERMIDADE: O VIRUS DO SARAMPELO O virus do sarampelo, descuberto en 1954, pertence ó xénero dos Morbillivirus e á familia dos Paramyxovirus. É un virus RNA, cun diámetro de nm. A estructura do virus inclúe un único filamento de RNA non segmentado, de polaridade negativa, cun peso molecular de aproximadamente 4,5x10 6 e ribonucleótidos. A replicación viral lévase a cabo en 24 horas, os virións penetran na célula a través da superficie celular, fusiónanse coa membrana e liberan a súa nucleocápside no interior do citoplasma. O xenoma codifica seis proteínas maiores, tres das cales, as proteínas H, F e M, están relacionadas coa envoltura. As dúas primeiras son glicoproteínas e son as de maior importancia dende o punto de vista da infecciosidade do virus e da patoxenia da infección e ámbalas dúas son necesarias para a fusión das membranas celulares do virus e do hóspede. Esta fusión permite a entrada do virus na célula e a liberación do complexo nucleocapside-ribonucleoproteínas no citoplasma. Os paramyxovirus teñen, en xeral, actividade hemaglutinina e neuraminidasa que utilizan receptores celulares que conteñen ácido siálico. Por iso, refírense como HN, excepto o virus do sarampelo que só codifica a proteína H (hemaglutinina), cunha menor afinidade polo ácido siálico polo que non utilizan estes receptores celulares senón uns receptores específicos que forman parte da familia das inmunoglobulinas, os CD46, que serven de receptores para os compoñentes C3b e C4b do complemento. Estes receptores están amplamente distribuídos nos tecidos humanos mais parecen estar ausentes nos eritrocitos e exprésanse cuns niveis relativamente baixos, o que significa que é pouco probable que exista agregación viral durante a xemación do virus. A proteína H está relacionada coa adsorción do virus ás células do hóspede, proporcionando os antíxenos para a hemaglutinación. A maioría dos anticorpos (Ac) neutralizantes do virus son contra a proteína H. A proteína F é a responsable da fusión do virus coas membranas celulares do hóspede, favorecendo a penetración viral e a hemólise. A proteína F é sintetizada inicialmente como un precursor inactivo (F0) que unido ás proteasas celulares dá orixe a dous fragmentos terminais (F1 e F2) unidos por un enlace disulfuro. A proteólise orixina unha rexión hidrófoba que semella xogar un papel importante no proceso da fusión. A proteólise é necesaria para que o virus sexa infectivo xa que as células que non poden procesa-la proteína F non son susceptibles á infección. Os Ac fronte á proteína F neutralizan a infección viral, inhibindo a propagación do virus do sarampelo nos tecidos. A proteína M reviste a superficie interna da cápsula. Nas células infectadas semella interactuar coas rexións intercitoplasmáticas das proteínas glicosadas, quizais estabilizando ou organizando o medio da membrana para a xemación. A infección polo virus do sarampelo ten a capacidade de infectar de xeito persistente as células do cerebro. Este feito relaciónase coa panencefalite esclerosante subaguda (PEES), que se cre unha expresión defectiva do xene da proteína M. O RNAnu non é infeccioso, polo que é necesaria a transcrición en RNAm para a síntese de proteínas. Non está claramente demostrada unha fase núcleo dependente na replicación do virus na célula infectada. As proteínas relacionadas coa nucleocápside son: a nucleoproteína (N) e a fosfoproteína (F), ambas proteínas fosforiladas.

8 14 PROGRAMA GALEGO DE ELIMINACIÓN DO SARAMPELO EN GALICIA A nucleoproteína (N) que é a proteína máis abundante das proteínas virais, encapsula o xenoma e orixina a forma helicoidal da nucleocápside, interactuando coa polimerasa P-L durante a transcrición e a replicación viral. Pénsase que os niveis intracelulares da nucleoproteína libre regulan a reacción entre a transcrición e a replicación. O xene da fosfoproteína (P) codifica nos paramyxovirus varias proteínas. A proteína P, altamente fosforilada, que participa na síntese de RNA xunto coa proteína L formando a polimerasa viral activa P-L e xunto coa forma libre da proteína N forma o complexo P-N que semella ter actividade na encapsulación do RNA. A fosfoproteína podería actuar evitando, aínda que non especificamente, a unión da nucleoproteína co RNA. O xene da proteína P codifica, ademais, outras dúas proteínas, a proteína C que é unha proteína básica pequena codificada polo mesmo RNAm que a proteína P. Desde o punto de vista molecular a proteína C é o maior producto en moitos paramyxovirus e existen diferentes formas. A p r o- teína semella actuar no paso da transcrición do RNAm á replicación viral. A segunda proteína chámase proteína V e é unha proteína de fusión cunha función non moi ben coñecida. In vitro, as evidencias indican unha actuación reprimindo a replicación do xenoma cun mínimo efecto sobre a transcrición do RNAm. A explicación máis probable a esta complexidade do xene da fosfoproteína estase a relacionar cunha forma de coexpresión das proteínas que quizais interactúan ou exercen a súa función nun mesmo paso da replicación. A polimerasa (proteína L), a máis escasa das proteínas víricas, contén unha pequena rexión central que pode verse noutros virus RNA dependentes do RNA polimerasa e que podería representa-lo sitio do encima activo. A polimerasa (L) e a fosfoproteína (P) forman un complexo P-L e as dúas son necesarias para a actividade encimática. EFECTOS CITOPÁTICOS O virus do sarampelo é moi lábil, sensible á luz, á calor e ós ph extremos, aínda que se pode conservar durante longos períodos de tempo a unha temperatura duns 70 C. O seu cultivo a partir de mostras clínicas é difícil, aínda que tras un pase inicial no laboratorio se pode cultivar en liñas celulares humanas (e non humanas). Nos cultivos celulares os virus producen dous tipos de efectos citopáticos: A aparición de células xigantes multinucleadas, como resultado da fusión das células que participan na formación de sincitios, correspóndese de xeito habitual coa infección dos tecidos, incluíndo a pel e as manchas de Koplick. Este tipo de efectos son producidos xeralmente polos virus salvaxes. Ademais, os virus adoitan produci-la aparición de células en fuso. Este feito, xunto a outras características como a producción de interferón, contribúen a diferencia-los virus salvaxes dos utilizados nas vacinas.

9 15 A ENFERMIDADE De tódolos xeitos aínda que se observen os efectos citopáticos é conveniente a confirmación do virus mediante a determinación dos seus antíxenos (Ax). Esta confirmación é especialmente importante se o cultivo do virus se levou a cabo en células de monos. EPIDEMIOLOXÍA MOLECULAR O virus do sarampelo considerouse durante moito tempo un virus monotípico, antixenicamente estable. O soro das persoas infectadas moito tempo atrás é capaz de neutraliza-los tipos máis frecuentes de virus salvaxes. O proceso de replicación do virus ten unha taxa inherente de erro alta, sen capacidade de corrección e son os xenes da nucleoproteína (N) e da hemaglutinina (H) os que lle proporcionan ó virus do sarampelo unha alta diversidade xenética. Este feito permitiu que, nos estudios de viroloxía molecular, se identificara un importante número de virus salvaxes, agrupados en diferentes grupos xenéticos. A análise da secuencia xenética lévase a cabo coas técnicas de PCR (reacción en cadea da polimerasa). O coñecemento dos virus salvaxes que están a circular no país é importante no proceso da eliminación e erradicación da enfermidade xa que todos eles se diferencian dos virus das cepas vacinais e, ademais, permítenos clasifica-los casos illados ou os abrochos pola súa orixe: caso autóctono ou importado. É preciso salientar que o estudio da xenética viral é unha ferramenta importante na avaliación dos programas que se poñen en marcha cara á eliminación da enfermidade. Na actualidade, os tipos de virus salvaxes inclúense en alomenos 8 grupos diferentes, todos eles caracterizados xeneticamente a partir dos virus asociados ós casos e abrochos de sarampelo nos EEUU durante os últimos dez anos. Aínda que algún destes grupos se pode identificar cun determinado territorio xeográfico, a meirande parte circula amplamente por tódolos países. Con toda probabilidade o número de grupos xenéticos do virus irá aumentando, xa que non se coñece a extensión da heteroxenicidade xenética dos virus salvaxes do sarampelo, e por outra banda, en moitos países, a vixilancia virolóxica non está desenvolvida. De feito as análises preliminares dalgúns virus illados en Zambia indican que poderían pertencer a un grupo xenético diferente dos oitos xa caracterizados. Os virus salvaxes relacionados coa enfermidade no territorio español inclúense nos grupos xenéticos 4 e 5. Estes virus circulan así mesmo na maioría dos países de Europa Occidental, especialmente en Alemaña e o Reino Unido, onde se está a realizar vixilancia virolóxica. Os virus deste grupo tamén foron identificados en Francia, Italia, Austria e Grecia. A vixilancia virolóxica permítenos documenta la interrupción da transmisión dos virus autóctonos cando se instauran os programas de eliminación/erradicación da enfermidade. Sen esta información non é posible documenta-la transición dos virus circulantes de autóctonos a importados. A caracterización xenética do virus en áreas cun bo control da enfermidade facilita a descrición de casos e abrochos. Coñecendo a fonte do virus pódese adianta-la posta en marcha das medidas de control, por iso é importante obter illamentos dos virus do maior número posible das cadeas de transmisión. A vixilancia molecular debe ser unha parte máis da vixilancia da enfermidade e debe incluírse nos procedementos de investigación e estudio dos casos de enfermidade.

10 16 PROGRAMA GALEGO DE ELIMINACIÓN DO SARAMPELO EN GALICIA I.2. PATOXENIA DA ENFERMIDADE Aínda que o sarampelo é unha infección sistémica, esta iníciase pola invasión do epitelio respiratorio da nasofarinxe, onde o virus comeza a replicación, con dano nas células susceptibles, formación de sincitios celulares e aparición de corpos de inclusión no núcleo e citoplasma entre outras actividades. Ós dous ou tres días da infección, e unha vez que o virus se replica, pódese observar unha fase de viremia, detectable na fase prodrómica da enfermidade e que persiste ata 4 días despois do inicio do rash, asintomática. Mediante diseminación sanguínea e tamén vehiculizado polos linfocitos o virus achégase ó tecido linfoide, medula ósea, fígado, ollos ou pel onde se multiplica de novo e orixina as células de Whartin-Finkeldey, células xigantes con máis de cen núcleos e inclusións citoplasmáticas. As células xigantes atópanse no tecido linfático e durante os pródromos e o estadio agudo da enfermidade na mucosa bucal, farinxe, mucosa traqueobronquial e en ocasións na urina. A necrose destas células libera gran cantidade de virus e os linfocitos son novamente invadidos, prodúcese deste xeito unha segunda viremia coa afectación de toda a mucosa respiratoria que pode orixinar pneumonía. Na fase de viremia o virus pódese atopar nos linfocitos B e T, macrófagos e leucocitos polimorfonucleares que, aínda que non produce citólise importante, si poden altera-la síntese de Ig e xerar radicais de osíxeno polos leucocitos polimorfornucleares e os macrófagos. Nos primeiros pasos da infección as células K e as células T citotóxicas limitan a replicación do virus e xunto coas citocinas producidas pola activación inmune mediatiza-la resposta inflamatoria da fase aguda da enfermidade. As manchas de Koplik vense ós poucos días da afectación xeneralizada da mucosa respiratoria. Estas lesións mucosas consisten en formacións vesiculares con necrose do epitelio e preceden o inicio da erupción. Histoloxicamente obsérvanse inclusións intranucleares e intracitoplasmáticas, células xigantes e edema intracelular. No inicio do rash pódense detectar Ac específicos e linfocitos efectores nas áreas de replicación viral na pel e nas lesións mucosas. Este feito indica a desaparición dos virus e a recuperación clínica e, mesmo, a aparición da anerxia, cunha diminución da sensibilidade ás probas tipo tuberculina. Esta situación pódese manter varias semanas.

11 17 A ENFERMIDADE I.3. MANIFESTACIÓNS CLÍNICAS O sarampelo é unha enfermidade eruptiva febril de carácter agudo propia da infancia, que cursa en tres fases, cun período de incubación practicamente silente, uns pródromos con enantema e catarro oculofaringonasal, seguidos dun período de estado no que se produce a erupción do exantema maculopapular. O cadro típico está precedido por un período de incubación asintomático de aproximadamente días, tralo que se inicia o período prodrómico que dura 2-4 días antes da aparición do exantema e que se caracteriza pola aparición de febre que en xeral é elevada os dous primeiros días, e vai descendendo ó final deste para volver subir co inicio do exantema. Outros síntomas acompañantes son o catarro oculonasal, conxuntivite, edema palpebral, rinite e tose seca moderadamente intensa. A facies, pola inchazón causada polo edema palpebral, toma un aspecto típico coñecido co nome de facies sarampelosa. Tamén aparece nesta fase o enantema, que se caracteriza pola aparición dunhas manchas vermellas no veo do padal separadas por mucosa sa que tenden a confluír. As manchas de Koplik, (dato máis característico da enfermidade) son unhas pequenas lesións vermellas e irregulares de centro branco-azulado que aparecen 1 a 2 días antes do comezo da erupción na cara interna dos beizos e das meixelas, a nivel dos molares, aínda que tamén pode presentarse noutras mucosas. As manifestacións desta fase prodrómica remiten ou desaparecen un ou dous días despois de aparece-las lesións cutáneas, aínda que a tose pode persistir durante toda a evolución da enfermidade. Outras manifestacións acompañantes poden ser, malestar xeral, anorexia e dor abdominal. Ó cabo de 3-7 días do comezo dos síntomas prodúcese un novo aumento da temperatura, con máis sintomatoloxía catarral e postración intensa, e aparece un exantema maculopapular que comeza na fronte e que se vai estendendo ó resto da cara, cabeza e pescozo. Ó día seguinte esténdese ó tronco, e posteriormente ás extremidades, respectando palmas e plantas. Ó 2º e terceiro día, as manchas fanse maiores e conflúen. Ó 4º día comezan a aclararse seguindo a mesma secuencia topográfica que na súa instauración e progresivamente prodúcese unha escamación fina denominada furfurácea, ó tempo que o exantema adquire unha tonalidade cobreada e comezan a remiti-los síntomas. Outros síntomas e sinais que poden presentarse son anorexia e linfadenopatía xeneralizada. As complicacións poden ser consecuencia da propia infección viral ou por sobreinfección bacteriana. As máis frecuentes son: Otite media (5-9%), laringotraqueite, e diarrea (8%). Estas manifestacións son as máis frecuentes en nenos pequenos. P n e u m o n í a, preséntase en aproximadamente un 6% dos casos e denomínase pneumonía de Hecht ou de células xigantes. Caracterízase clinicamente por un cadro de tipo bronquiolítico con distrés respiratorio e que se presenta con maior frecuencia en pacientes inmunocomprometidos. Encefalite aguda, adoita presentarse en aproximadamente 1 de cada 1000 casos e é debida á acción directa do virus sobre o S.N.C., podendo ser grave e con posibilidade de deixar secuelas neurolóxicas cró-

12 18 PROGRAMA GALEGO DE ELIMINACIÓN DO SARAMPELO EN GALICIA nicas. Normalmente preséntase 4-6 días despois da aparición do exantema e caracterízase pola aparición de febre alta, dor de cabeza, vómitos, irritación menínxea, convulsións e coma. A letalidade pode chegar ata un 15% e as secuelas poden presentarse nun 25% dos casos. Panencefalite esclerosante subaguda (PES) ou enfermidade de Van Bogaert, é unha enfermidade rara e dexenerativa do sistema nervioso central, debida á infección persistente do virus do sarampelo. Caracterízase pola deterioración intelectual e de conducta, ataxia, convulsións mioclónicas e ocasionalmente a morte. A media de presentación desta enfermidade é de 7 anos tralo sarampelo (rango entre 1 mes e 27 anos) e a súa incidencia é de aproximadamente 5-10 por millón de casos de sarampelo. Gracias á xeneralización da vacinación antisarampelo esta complicación practicamente desapareceu. Outras complicacións menos frecuentes son: trombocitopenia, hepatite, apendicite, pericardite, miocardite, glomerulonefrite, hipocalcemia e síndrome de Stevens-Johnson. En países en vías de desenvolvemento pode presentarse a cegueira como complicación do sarampelo, xa que á deficiencia de vitamina A acostuma sumarse a queratite producida polo sarampelo. A infección polo virus do sarampelo durante o embarazo pode dar lugar a prematuridade, abortos espontáneos e neonatos de baixo peso ó nacer, pero non existen evidencias de que se produzan malformacións conxénitas. O risco de morte e complicacións polo sarampelo son máis frecuentes en nenos pequenos e adultos. A causa máis frecuente de morte constitúea a pneumonía en nenos e a encefalite aguda en adultos. VARIANTES CLÍNICAS DO SARAMPELO Sarampelo atípico: preséntase no caso daquelas persoas que foron vacinadas coa vacina inactivada e que despois contraen o sarampelo (trátase dunha reacción de hipersensibilidade retardada). A enfermidade clínica é similar á forma clásica no referente ó período de incubación e ó período prodrómico, pero a diferencia do sarampelo natural, a erupción iníciase nas mans e nos pés non respectando palmas e plantas, e avanza cara á cabeza; ademais de presentar máis lesións, estas poden ser urticariais, papulosas, hemorráxicas etc. Así mesmo, as manifestacións xerais son máis importantes, con febre máis alta, pneumonía, etc. O sarampelo atípico pode ser prevido mediante a revacinación coa vacina triple vírica habitual na actualidade. Sarampelo modificado: ocorre principalmente en pacientes que recibiron inmunoglobulinas (Ig) como profilaxe postexposición e tamén en neonatos que tiñan anticorpos maternos residuais. Normalmente cursa cun período de incubación prolongado e con síntomas leves e de curta duración. O dato máis característico é a ausencia da confluencia das lesións cutáneas. Sarampelo hemorráxico: é unha forma rara e grave de presentación do sarampelo que se caracteriza polo sangrado masivo das lesións cutáneas e mucosas, polo que se denomina sarampelo negro. Tamén se acompaña de febre alta, convulsións, distrés respiratorio e dor abdominal intensa. Sarampelo en individuos inmunocomprometidos: nestes pacientes a enfermidade pode ser máis grave e prolongada, e poden transmiti-lo virus durante varias semanas despois da enfermidade aguda.

13 19 A ENFERMIDADE I.4. EPIDEMIOLOXÍA XERAL DA ENFERMIDADE CARACTERÍSTICAS FUNDAMENTAIS DA EPIDEMIOLOXÍA DO SARAMPELO O seu carácter transmisible e o feito de que os que padeceron a enfermidade non volven contraela, coñécense xa dende 1846, cando Peter Panun estudiou unha epidemia nas illas Faroe. De entón a hoxe, o sarampelo converteuse quizais na enfermidade máis estudiada dende o punto de vista epidemiolóxico; debido, sen dúbida, á súa visibilidade (posto que practicamente tódalas infeccións producen enfermidade, e esta ten unhas manifestacións clínicas notablemente específicas), e tamén polas súas consecuencias, que xa hai un século que a sinalaron como problema de saúde pública e por iso existen longas series que falan da súa evolución no tempo e difusión no espacio. Esta atención persistente permitiu tamén facer detallados estudios sobre diferentes aspectos da súa transmisión. O sarampelo é unha enfermidade de difusión mundial, xa que tódalas persoas son susceptibles cando ós 6-12 meses de idade, perden os anticorpos maternos. O único reservorio son os humanos, que, cando están enfermos, xogan o papel de fontes de infección. Por outra banda considérase que as persoas inmunes, ben de xeito natural ou pola vacinación, non interveñen na transmisión da enfermidade. Esta efectúase de persoa a persoa, de xeito directo mediante gotiñas ou por contacto con secrecións dos doentes. Tamén se pode transmitir de xeito indirecto por vía aérea, por gotiñas en aerosol, mais aínda está por defini-la importancia que ten este mecanismo de transmisión na epidemioloxía global da enfermidade. Os doentes transmiten a enfermidade dende o comezo do período prodrómico (10-12 días despois da exposición) ós catro días que seguen ó comezo do exantema (14 días de media despois da exposición, rango: 7-18 días), se ben tralo segundo día de exantema a transmisibilidade faise mínima. Cando os enfermos están inmunodeprimidos, poden seguir a elimina-lo virus ata varias semanas despois de que principiase a enfermidade. A enfermidade amosa unha transmisibilidade elevadísima, producindo unhas taxas de ataque secundario en fogares que van, segundo os estudios, do 76% ó 90%. Este feito tamén o pon de manifesto o valor do número básico de reproducción, que na era prevacinal se estimou en 11-18; é dicir, son o número medio de susceptibles dunha poboación totalmente susceptible ós que lles tansmitiría o sarampelo unha persoa infectada. e x p o s i c i ó n t r a n s m i s i b i l i d a d e c u r a c i ó n e x a n t e m a

14 20 PROGRAMA GALEGO DE ELIMINACIÓN DO SARAMPELO EN GALICIA Dende un punto de vista poboacional, existen dúas características salientables na epidemioloxía do sarampelo: a distribución da idade dos doentes (que expresa tanto a súa gran transmisibilidade como a resistencia de por vida que confire a enfermidade ou a vacina) e o seu comportamento cíclico. Ámbalas dúas se viron drasticamente alteradas pola vacinación masiva das poboacións. E TA PA PREVA C I N A L Idade media dos casos Na etapa prevacinal, a idade media que tiñan os doentes no noso medio era de 4-5 anos, e, xa ó cumpri-los 20, máis do 90% das persoas xa pasaran a enfermidade. Nembargantes, aínda sendo sempre baixa, a idade media dos casos variaba nas diferentes zonas xeográficas, xa que a idade dos casos depende da taxa de perda dos anticorpos maternos e da frecuencia dos contactos entre persoas susceptibles. Deste xeito, nos países menos desenvolvidos a enfermidade ocorría en idades menores, ben pola máis acelerada perda de anticorpos maternos, ben polas maiores taxas de nacemento. Por exemplo, na época prevacinal a enfermidade ocorría a unha idade media de 1,5-2,5 anos nas zonas urbanas de África, de 2,5-5 anos nas zonas rurais de África, e ós 6-10 anos nas zonas rurais dos EEUU. Comportamento cíclico Tamén na época prevacinal era típico o comportamento cíclico da incidencia da enfermidade, debido ás fluctuacións na cantidade de susceptibles e á probabilidade de que entrasen en contacto un infectado e un susceptible. A medida que aumentaba o número de susceptibles ou a frecuencia de contacto entre estes e os infectados, aumentaba tamén a incidencia de sarampelo. A medida que aumentaba a incidencia de sarampelo, dada a súa transmisibilidade, diminuía axiña o número de susceptibles sen que puidesen ser repostos, e tamén diminuían as posibilidades de que estes e os infecciosos entrasen en contacto, co que a incidencia de sarampelo comeza a baixar. Esta baixada da incidencia permitía que se fosen acumulando susceptibles, e o ciclo volvía empezar. A duración do período interepidémico dependía polo tanto da taxa de acumulación de susceptibles que, pola súa vez, dependía da densidade da poboación, da taxa de nacemento e do patrón migratorio. No noso medio as epidemias viñan sendo bi ou tri anuais, con diferencias entre as zonas urbanas e as rurais, de acordo co que en 1957 observou Barlett. Ó estudia-lo comportamento epidémico en 19 cidades inglesas, Barlett chegou ás seguintes conclusións: é necesaria unha poboación de alomenos habitantes para mante-la endemia de sarampelo, que se manifestaría como abrochos estacionais regulares. Por debaixo desa cantidade de habitantes e por riba duns , as epidemias extinguiríanse por completo (é dicir, o virus deixaría de circular ó remata-la epidemia), mais o tamaño poboacional é suficiente para que se presenten epidemias regulares. Por debaixo deses habitantes, ó non haber suficiente cúmulo de susceptibles, a secuencia das epidemias non amosa regularidade ningunha. Outra manifestación do carácter cíclico da enfermidade é a súa marcada estacionalidade, que no noso medio prefire os meses de finais do inverno e principio da primavera.

15 21 A ENFERMIDADE E TA PA VA C I N A L Trala vacinación masiva das poboacións, ademais da brusca e en xeral inmediata caída da incidencia da enfermidade, observáronse cambios importantes tanto na idade á que se produce a enfermidade como nas características dos seus ciclos epidémicos. O descenso na incidencia tamén veu acompañado do descenso parello nas complicacións, na mortalidade, e mesmo na letalidade debidas ó sarampelo. O primeiro efecto que se observa tras acadar unha cobertura vacinal elevada cun programa de vacinación progresivo, como se fixo en Galicia, é un período de baixa incidencia, chamado de lúa de mel. Durante este período os susceptibles que non foron captados pola vacinación, van medrando sen chegar a estar expostos e vanse acumulando ata acada-lo limiar epidémico e, ó acadalo, prodúcense os abrochos que seguen á lúa de mel, caracterizados porque a enfermidade ocorre en rapaces máis vellos. Nembargantes, aínda que aumenta a proporción de casos que teñen idades maiores, a incidencia nestas idades non acada os valores da época prevacinal, debido á reducción global da incidencia. Esta reducción xeral da incidencia que vai máis alá do acadado pola vacinación, expresa a capacidade que teñen os programas de vacinación antisarampelosa para producir inmunidade de grupo. Este efecto, que se debe ás dificultades para a transmisión da enfermidade que causa a vacina facendo máis improbable o contacto entre un susceptible e un infeccioso, queda ben reflectido nos datos da táboa, onde se recollen as taxas de ataque media e mediana observadas en 108 distritos de Milwaukee con diferentes coberturas vacinais. Analizando territorios máis extensos, tense observado en moitas ocasións que coberturas do 90% produciron reduccións na incidencia de preto do 98% D i s t r i t o s Taxas de ataque (por 10 3 ) C o b e rt u r a N º M e d i a n a M e d i a 3 6, 4 5 5, 6 % , 6 1 3, 4 5 5, 7 6 4, 6 % 5 2 5, 0 6, 0 6 4, 7 7 4, 8 % 5 2 1, 7 2, 0 7 4, 9 9 0, 0 % , 0 En ausencia dun programa de eliminación, tralo período de lúa de mel seguirán a producirse abrochos cada vez máis espallados no tempo e de intensidade minguante, implicando ó principio a rapaces con idades elevadas que non se vacinaron. Co paso do tempo, os casos van ocorrendo en nenos vacinados, que representan fallos vacinais primarios. Ó establecer un programa de eliminación, a incidencia ten que descender ata que desapareza por completo a transmisión do virus silvestre. A partir deste momento, os casos de sarampelo que se observen terán que ser importados, xa que de non ser así, estarían a indica-lo restablecemento da transmisión da enfermidade.

16 II. A VACINA

17 25 A VACINA II.1. LEMBRANZA HISTÓRICA Despois do illamento e propagación do virus do sarampelo en cultivos tisulares por Enders e Peebles en 1954, produciuse rapidamente o desenvolvemento da vacina e a súa autorización. A cepa Edmonston, así chamada polo nome do neno do que se illou, tomouse para o desenvolvemento de moitas vacinas no mundo, atenuándoa mediante múltiples pases e obtendo así as cepas Edmonston A e B. A vacina atenuada da cepa Edmonston B, foi autorizada en USA en marzo de Ese mesmo ano autorizouse tamén unha vacina inactivada. A administración desa vacina atenuada asociouse cunha alta taxa de reaccións adversas nos seus receptores, entre as que se encontraban febre superior a 39,5 C en aproximadamente un 25% dos casos é un exantema similar ó do sarampelo en aproximadamente o 50% destes. Por iso, comezou a administrarse simultaneamente inmunoglobulina a doses baixas (0,02 ml/kg) co que se logrou reduci-la incidencia de efectos adversos no 50% dos receptores. A dita reducción non foi suficiente e esta vacina foi retirada en 1975, pola relativamente alta frecuencia destas reaccións adversas. A vacina inactivada por formaldehido tamén derivada da cepa Edmonston, e que fora autorizada en 1963, foi retirada en 1967 tras comprobar que a inmunidade que confería era curta e ademais os receptores desenvolvían unha síndrome de sarampelo atípico se se infectaban co virus salvaxe. Con posterioridade, desenvolvéronse moitas vacinas atenuadas no mundo e a maioría delas derivan da cepa Edmonston. Estas outras vacinas atenuadas difiren na orixe do illamento, número de pases, temperatura dos cultivos, tipos de células utilizadas nel e na súa producción. En 1965 autorizouse outra vacina atenuada, cepa Schwarz e en 1968 foi autorizada a cepa Moraten. Ámbalas dúas derivan da cepa Edmonston e comparadas coa cepa Edmonston B, presentan menos frecuencia de reaccións adversas e menor severidade delas. A administración simultánea de Ig a doses baixas, reducía a incidencia de efectos adversos (febre e exantema), pero comprobouse que a pesar de que estas non interferían coa seroconversión, si producían unha diminución no título de anticorpos (Ac), comparados con aqueles que non recibían Ig, polo que comezou a suprimirse a súa administración simultánea. A vacina que contén a cepa Moraten é agora a única vacina utilizada en USA, mentres que a cepa Schwarz é a que se utiliza noutros países. En Xapón foron desenvolvidas e están sendo utilizadas outras vacinas atenuadas, incluíndo a AIK-C, Schwarz-F88, CAM 70 e a TD97. Nos países do leste de Europa, utilízase a cepa Leningrad 16, que foi introducida en Rusia en Estas vacinas (excepto a CAM70 e TD97) así como as utilizadas en China son das poucas vacinas que non derivan da cepa Edmonston. En 1967 comezouse a utilizar en Iugoslavia a cepa Edmonston-Zagreb. As vacinas derivadas desta cepa utilizáronse en países en vías de desenvolvemento por seren moi inmunóxenas nos nenos menores de 1 ano, pero recentemente o uso desta vacina foi desaconsellado pola OMS debido a un maior risco de morbilidade e mortalidade en vacinados.

18 26 PROGRAMA GALEGO DE ELIMINACIÓN DO SARAMPELO EN GALICIA Na actualidade as vacinas utilizadas son vacinas combinadas de virus atenuados fronte ó sarampelo, á rubéola e á parotidite. A primeira vacina combinada foi autorizada en USA en 1971 e pronto se converteu na modalidade de inmunización preferida. En España a vacina triple vírica (TV) foi introducida en 1981, pero a cobertura vacinal durante os primeiros anos foi baixa e ata 1985 non se conseguiron coberturas por riba do 80%. En Galicia a segunda dose de vacina triple vírica incorporouse ó calendario de vacinación infantil no ano 1995, á idade de 11 anos, admitindo a posibilidade de aplicar esta segunda dose ós 6 anos, se o pediatra o consideraba adecuado. II.2. COMPOSICIÓN E TIPOS A vacina que actualmente se utiliza é unha vacina combinada de virus vivos das cepas máis frecuentes de sarampelo, rubéola e parotidite. Tamén se encontran comercializadas en forma m o n o v a l e n t e. O compoñente rubéola cultívase en células diploides humanas e os compoñentes sarampelo e parotidite cultívanse en diferente medio segundo o laboratorio fabricante: En células diploides humanas: T R I V I R ATEN (laboratorio Berna). En células de embrión de polo: Vacina MSD triple (laboratorio Pasteur Merieux MSD) e PRIORIX (laboratorio Smith Kline Beecham). As vacinas de triple vírica deben conter como mínimo: Sarampelo: TCID50 (Dose infecciosa en cultivo de tecido) Parotidite: TCID50 Rubéola: TCID 50 A composición das vacinas rexistradas e comercializadas en España son: TRIVIRATEN (Berna): Sarampelo: cepa Edmonston-Zagreb 19, TCID50 Parotidite: cepa Rubini, TCID 50 Rubéola: cepa Wistar RA 27/3, TCID50 Excipientes: albumina humana, lactosa... VACINA MSD TRIPLE (Pasteur Merieux MSD): Sarampelo: cepa Edmonston atenuada por Enders, 1000 TCID50 Parotidite: cepa Jeryl-Lynn, TCID50 Rubéola: cepa Wistar RA 27/3, TCID50 Excipientes: neomicina e albumina humana.

19 27 A VACINA PRIORIX (Smith Kline Beecham): Sarampelo: cepa Schwarz, TCID50 Parotidite: cepa RIT 4385 (derivada da cepa Jeryl Lynn), TCID 50 Rubéola: cepa Wistar RA.27/3, TCID50 Excipientes: neomicina, albumina humana. VACINA RIMEVAX (Smith-Kline-Beecham): É a única vacina antisarampelo monovalente comercializada no noso país. Cepa Schwarz, TCID50 e cultivada en células de embrión de polo. II.3. EFICACIA E INMUNOXENICIDADE A resposta inmune que segue á vacinación é moi similar á que se produce trala infección polo virus salvaxe, aínda que no primeiro caso, esta aparece máis precozmente. A vacina produce inmunidade en máis do 96% dos receptores de 15 ou máis meses de idade, pero cando a vacina se administra a idades inferiores a 12 meses, a taxa de seroconversión é menor. A vacinación induce inmunidade celular e humoral. Trala vacinación, os primeiros anticorpos aparecen entre os días e o pico máximo prodúcese ós días. Os Acs IgA e IgM detectables en soro son transitorios, pero os IgG xeralmente persisten durante moitos anos. Os títulos de Acs producidos pola vacinación diminúen co tempo, ó igual que trala infección natural, podendo chegar a ser indetectables. O título de Acs trala vacinación é tipicamente máis baixo có producido pola infección natural. Sen embargo, a inmunización normalmente proporciona unha inmunidade tan sólida como a infección natural, e probablemente para toda a vida do suxeito. A inmunidade refórzase cando se administra unha segunda dose, ou cando a persoa experimenta un contacto co virus salvaxe. Aínda que tódalas vacinas inducen Ac protectores detectables no 96-98% dos vacinados, os TGM (título xeométrico medio) varían dependendo da cepa de vacina administrada. A vacinación suprime a inmunidade celular tal e como sucede na infección natural. Esta supresión ten unha duración de aproximadamente 4 semanas. A presencia de exantema despois da vacinación podería facer pensar nunha fase de viremia, pero a pesar diso non se logrou illa-lo virus vacinal en sangue de animais nin de humanos e tampouco se evidenciou eliminación de virus nos vacinados. (Nunca se documentou transmisión do virus vacinal persoa a persoa).

20 28 PROGRAMA GALEGO DE ELIMINACIÓN DO SARAMPELO EN GALICIA R E S P O S TA Á REVA C I N A C I Ó N Trala revacinación, os Acs protectores aparecen antes e o seu título é maior que trala vacinación inicial. Os Acs xerados son principalmente de tipo IgG detectándose ós 5-6 días, cun pico máximo ós 12 días, o que é característico da resposta anamnésica. Case tódalas persoas que non responden á primeira dose de vacina fano á revacinación. Así a taxa de seroconversión trala segunda dose é de aproximadamente o 99%. A taxa de seroconversión en nenos vacinados á idade de 12 meses é de aproximadamente o 95% e do 98% cando a idade da vacinación é ós 15 meses. Tódolos estudios indican que se a primeira dose é administrada despois do ano de vida, máis do 99% das persoas que reciben 2 doses desenvolven evidencia serolóxica de inmunidade. FACTORES QUE PODEN INFLUÍR NA RESPOSTA INMUNITA R I A A calidade e a duración da inmunidade inducida pola vacina depende tanto dos factores asociados ó hóspede como á vacina. En relación ós factores que afectan a protección, debemos distinguir entre: a) Fallo vacinal primario: aqueles que non seroconverten trala vacinación. b) Fallo vacinal secundario: perda de protección despois de demostrada a seroconversión. I. Factores do hóspede que afectan a protección a) Anticorpos maternos e idade de vacinación Os Acs adquiridos pasivamente poden neutraliza-los virus vacinais antes de que se desenvolva unha resposta inmune completa. A presencia de Acs maternos transplacentarios é particularmente importante cando se avalía a inmunoxenicidade das vacinas vivas do sarampelo na primeira infancia, porque a persistencia dos Acs maternos é o principal determinante á hora de facer recomendacións sobre a idade idónea para administra-la primeira dose de vacina. A determinación desta idade óptima baséase, tanto na idade á que responderán á vacina a maior proporción de nenos, como na epidemioloxía da enfermidade. En USA a idade recomendada cando se autorizou a vacina (1963) foi ós 9 meses. Posteriormente viuse que os Acs maternos persistían en moitos casos ata os 11 meses, e nos estudios levados a cabo describíronse taxas de fallo vacinal moi elevadas nos nenos que recibiran a vacina antes dos 12 meses. En 1965 esta idade aumentouse ós 12 meses o que conseguiu que a taxa de seroconversión pasase do 79%-86% ó 87%-97% demostrándose tamén que o risco de sarampelo en vacinados ós 12 meses era 1,5-5 veces máis frecuente ca nos vacinados ós 15 meses. Estes resultados levaron a recomendar nese momento a revacinación de todos aqueles nenos vacinados antes do ano de idade, dada a existencia dunha gran proporción de susceptibles. Posteriormente en 1976 a idade recomendada de vacinación pasou dos 12 ós 15 meses, co fin de asegurarse de que todos ou case tódolos nenos tiveran perdidos os Acs maternos no momento de seren vacinados.

21 29 A VACINA Os nenos nacidos na década dos 70 procedían de mulleres nas que a inmunidade fronte ó sarampelo era debida á infección natural. Pola contra, na actualidade a maioría das mulleres en idade reproductiva teñen unha inmunidade fronte ó sarampelo inducida pola vacina. Dado que a vacina induce uns títulos de Acs máis baixos cá infección natural, poderíanse esperar concentracións máis baixas de Acs maternos adquiridos de forma pasiva nos nenos de nais con inmunidade derivada da vacina. Este suposto levou a revisa-lo efecto dos Acs pasivos maternos sobre o efecto inmunoxénico da vacina na nova situación e a teor de todo isto, as recomendacións actuais en U S A para a idade de administración da vacina baixaron ós 12 meses e en calquera momento entre os 12 e os 15 meses. Tódolos estudios realizados ata o momento apoian o achado dunha asociación entre unha curta idade da nai, títulos de Acs maternos máis baixos e predominancia de nenos seronegativos fronte ó sarampelo ós 9 e 12 meses de idade. b) Malnutrición e enfermidades intercorrentes Nalgúns estudios viuse que a existencia de infeccións intercorrentes no hóspede poden altera-la resposta á vacinación. No caso das persoas infectadas polo VIH, nas que a gravidade do sarampelo é maior, recoméndase a vacinación a pesar de que a resposta á vacina está diminuída. Non se observaron diferencias nas taxas de seroconversión entre nenos malnutridos e con nutrición correcta. II. Factores da vacina que afectan a protección Cepa da vacina e dose: aínda que a inmunoxenicidade da maioría das vacinas nos nenos maiores é equivalente, atópanse diferencias na inmunoxenicidade das cepas cando se utilizan en nenos máis pequenos. Así, viuse que a cepa Edmonston-Zagreb é moito máis inmunoxénica cá cepa Schwarz en nenos < de 9 meses e menos inmunóxena cá cepa AIK-C. II.4. DOSES, VÍAS E PA U TAS DE ADMINISTRACIÓN EN GALICIA Dose: administrarase unha dose (0,5 ml) de vacina combinada SPR (sarampelo, rubéola e parotidite). Vía de administración: subcutánea. Pauta: 1ª dose: ós 15 meses de idade. 2ª dose: a recomendación actual de cara á eliminación do sarampelo é ós 3 anos. O intervalo mínimo de tempo entre a administración da primeira e a segunda dose é de 1 mes.

22 30 PROGRAMA GALEGO DE ELIMINACIÓN DO SARAMPELO EN GALICIA II.5. INDICACIÓNS O obxectivo dos programas de vacinación do sarampelo é o de protexe-los nenos das severas consecuencias da infección e proporcionar inmunidade de por vida. As recomendacións para a vacinación do sarampelo varían segundo os diferentes países e nestes momentos en moitos xa se iniciou o programa de eliminación da enfermidade. A maioría dos países desesenvolvidos teñen un calendario de vacinación con 2 doses. A primeira delas adminístrase entre os meses de idade; a idade de administración da segunda varía duns países a outros. En áreas con frecuentes abrochos de sarampelo que afectan a nenos de curta idade, recoméndase a vacinación dos nenos ós 12 meses. Desta maneira os beneficios da prevención da enfermidade superan o risco dunha menor inmunoxenicidade da vacina a esa idade. Na nosa comunidade, a vacina triple vírica está indicada para a vacinación sistemática en nenos que non presentan contraindicación médica ningunha para a súa administración ós 15 meses de idade e unha 2ª dose ós 11 anos. Esta idade de administración da segunda dose rebáixase agora ata os 3 anos, como xa se verá máis adiante. No resto do estado español a idade de administración da 1ª dose é ós 15 meses e a idade de administración da 2ª dose practicamente rebaixouse en tódalas comunidades situándose entre os 4-6 anos na gran maioría dos casos. Este menor período entre as 2 doses vén marcado polas evidencias científicas que na actualidade indican que: O principal beneficio da administración da 2ª dose é unha reducción dos fallos vacinais primarios (eficacia da vacina 96-98%). A perda da inmunidade (fallo vacinal secundario) non ten a penas influencia na transmisión do sarampelo. Non se trata, pois, de busca-lo efecto booster da segunda dose, xa que a revacinación dos nenos que teñen baixos títulos de Acs. antisarampelo produce só unha transitoria elevación destes. A indicación actual na nosa Comunidade, é que todos aqueles nenos de máis de 3 anos de idade, que non teñan unha adecuada documentación da recepción de dúas doses de vacina triple vírica ou outra evidencia de inmunidade, deben completa-lo seu calendario vacinal coa maior brevidade, respectando sempre o intervalo mínimo dun mes entre a administración da primeira e segunda dose. VACINACIÓN NOUTROS GRUPOS Certos grupos poderían ter un maior risco de exposición e transmisión destas enfermidades polo que deberá valorarse neles a necesidade de establecer actuacións específicas de vacinación. Entre estes grupos atópanse: Persoas que estudian ou traballan nas institucións educativas: estas institucións constitúen potenciais áreas de alto risco para a transmisión destas enfermidades. Deberá valorarse a situación de inmunidade dos grupos de estudiantes maiores de 15 anos (os de menor idade están incluídos na vacinación rutineira do calendario vacinal infantil que dende o ano 1995 estableceu a vacinación coa