Anexa II. Concluzii ştiinţifice şi motivele revocării / modificării termenilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă

Transcription

1 Anexa II Cncluzii ştiinţifice şi mtivele revcării / mdificării termenilr autrizaţiilr de intrducere pe piaţă 36

2 Cncluzii ştiinţifice Rezumat general al evaluării ştiinţifice a medicamentelr care cnţin dar metclpramidă (vezi Anexa I) Infrmaţii generale Metclpramida este benzamidă substituită utilizată pentru prprietăţile sale prkinetice şi antiemetice. Aceasta are activitate parasimpatmimetică, fiind ttdată un antagnist al receptrului dpaminei (D2) cu un efect direct asupra znei trigger chemreceptare. De asemenea, are prprietăţi antagniste la nivelul receptrului sertninei (5-HT3). Metclpramida a fst autrizată în Uniunea Eurpeană începând din anii 60 şi autrizaţiile de intrducere pe piaţă există în prezent în tate statele membre, precum şi în Nrvegia şi Islanda. Aceasta este dispnibilă într- varietate de frme farmaceutice (de exemplu, cmprimat, cmprimat cu eliberare prelungită, sluţie de uz ral, supzitr, sluţie injectabilă). De asemenea, sunt aprbate şi prdusele cmbinate, însă prezenta prcedură s-a cncentrat asupra evaluării prduselr cu singură cmpnentă. Indicaţiile autrizate pentru prdusele vizate prezintă diferenţe, însă, în linii mari, se pt grupa în mdul următr: greaţă şi vărsături induse de chimiterapie sau raditerapie (GVIC sau GVIR) greaţă şi vărsături pstperatrii (GVPO) greaţă şi vărsături asciate cu migrene greaţă şi vărsături de alte cauze tulburări de mtilitate gastrintestinală, inclusiv gastrpareză bală de reflux gastresfagian (BRGE) şi dispepsie ca terapie adjuvantă în prcedurile chirurgicale şi radilgice Fiecare prdus individual este autrizat pentru una sau mai multe dintre aceste indicaţii şi, în unele cazuri, indicaţia este specifică pentru adulţi şi/sau cpii. Nu există nici crelaţie evidentă între frmele farmaceutice şi indicaţii. Metclpramida traversează bariera hemat-encefalică şi este asciată cu tulburări extrapiramidale şi cu alte evenimente adverse neurlgice grave, care reprezintă mtive de îngrijrare, în special la cpii. Pe lângă riscul neurlgic, există, de asemenea, un risc de apariţie a evenimentelr adverse cardivasculare, inclusiv reacţii rare însă ptenţial grave, cum ar fi bradicardie, blc atriventricular, stp cardiac, care au fst raprtate în principal la administrarea frmelr injectabile intravenase. O prcedură de repartizare a sarcinilr în dmeniul pediatric, declanşată în temeiul articlului 45 din Regulamentul (CE) nr. 1901/ pentru evaluarea infrmaţiilr din studiile pediatrice efectuate cu metclpramidă, a fst încheiată în anul 2010, prezentând recmandare cnfrm căreia statele membre trebuie să intrducă următarele mdificări în infrmaţiile referitare la prdus: Cntraindicarea medicamentului la nu-născuţi; 1 Rapprteur s public paediatric assessment reprt fr paediatric studies submitted in accrdance with Article 45 f Regulatin (EC) N. 1901/2006, as amended, n Primperan (and thers) / Metclpramide (DE/W/007/pdWS/001), (2010). Retrieved frm e_45_wrk-sharing/metclpramid_art.45_pdar_update.pdf 37

3 Pentru utilizarea la cpii cu vârsta > 1 an, dar frmele farmaceutice intravenase cntinuă să fie aprbate şi dar în indicaţia de tratament pentru greaţă şi vărsături pstperatrii ; Includerea atenţinărilr şi precauţiilr speciale, mai ales a celr referitare la evenimentele adverse extrapiramidale. În urma încheierii prcedurii în temeiul articlului 45 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006, cmitetul pentru autrizaţii de intrducere pe piaţă din cadrul autrităţii cmpetente franceze a efectuat la nivel naţinal evaluare a raprtului beneficiu-risc al metclpramidei la cpii şi a htărât, în luna ctmbrie 2011, să extindă cntraindicaţia la tţi cpiii cu vârsta sub 18 ani pentru tate frmele farmaceutice. Această decizie s-a bazat pe insuficienţa dvezilr privind eficacitatea la cpii în indicaţiile vizate şi pe prblema legată de siguranţă cu privire la simptmele neurlgice. Pe baza evenimentelr adverse neurlgice şi cardivasculare, precum şi pe baza dvezilr limitate privind eficacitatea în tate indicaţiile aprbate, autritatea cmpetentă franceză a declanşat sesizare în temeiul articlului 31 din Directiva 2001/83/CE şi a slicitat CHMP să evalueze raprtul beneficiu-risc al prduselr care cnţin metclpramidă la tate categriile de pacienţi, în special la cpii şi vârstnici. Autritatea cmpetentă franceză a cnsiderat că este desebit de imprtant ca indicaţiile terapeutice şi infrmaţiile privind siguranţa să cncrde în tate statele membre. Date privind eficacitatea Datele de înaltă calitate care să susţină eficacitatea metclpramidei sunt farte limitate în majritatea indicaţiilr autrizate la nivelul Uniunii Eurpene. Multe din datele dispnibile prvin din studii cncepute pentru a investiga agenţi mai ni, precum antagniştii receptrului 5-HT 3 şi, prin urmare, nu permit înttdeauna stabilirea unei cncluzii clare privind efectul metclpramidei din cauza lipsei unei cmparaţii cu placeb. Dzele, căile de administrare şi periadele de tratament cu metclpramida utilizată în aceste studii nu sunt înttdeauna cncrdante şi a fst identificat dar un singur studiu care a urmărit stabilirea dzelr specifice (în indicaţia GVPO). Greaţă şi vărsături induse de chimiterapie Lipsa datelr dintr-un studiu cntrlat cu placeb împiedică evaluarea eficacităţii abslute a metclpramidei pentru aceste indicaţii. Drept urmare, pe baza datelr evaluate, eficacitatea relativă trebuie analizată prin cmparare cu antagniştii receptrului 5-HT 3. GVIC cu instalare acută Pe baza datelr bţinute atât din metaanaliza Jantunen, cât şi din studiile clinice randmizate evaluate, metclpramida administrată intravens sau pe cale rală are un rl semnificativ inferir faţă de antagniştii receptrului 5-HT 3 în prevenirea GVIC cu instalare acută asciate chimiterapiei mderat emetgene. Pe baza datelr prezentate, atunci când metclpramida se administrează în chimiterapia intens emetgenă, aceasta pare să fie eficace pe cale intravenasă, la dze cuprinse între 6 şi 10 mg/kg/zi. Când este administrată în chimiterapia mderat emetgenă, dzele cuprinse între 30 şi 60 mg/kg/zi par să fie eficace. Trebuie menţinat că evaluarea lui Jantunen et al. descrie dzele mici de metclpramidă utilizate (20-80 mg) ca fiind inadecvate şi cncluzinează că acestea nu pt să reprezinte un cmparatr adecvat pentru antagniştii receptrului 5-HT 3. GVIC cu instalare întârziată Datele prezentate în ceea ce priveşte prevenirea GVIC cu instalare întârziată prvin în md predminant de la pacienţi care primesc chimiterapie mderat emetgenă, cărra li se administrează 38

4 metclpramidă pe cale rală la dze de mg de trei sau de patru ri pe zi. Acest crp de date este mai cerent şi indică eficacitate a acestr dze de metclpramidă administrate ral similară cu eficacitatea antagniştilr receptrului 5-HT 3. Greaţă şi vărsături induse de raditerapie Datele privind utilizarea metclpramidei în prevenirea GVIR sunt limitate. Nu există însă diferenţe unice cunscute în ceea ce priveşte mecanismul GVIR cmparativ cu GVIC şi, prin urmare, extraplarea datelr de la GVIC la GVIR ar putea fi adecvată. Cu tate că în unele cazuri este aprbată schemă de tratament cu dză mare (2-10 mg/kg/zi) pentru prevenirea GVIR cu instalare acută, au fst efectuate studii în care s-au utilizat dze de 10 mg de trei ri pe zi şi eficacitatea acestr dze nu este pusă sub semnul întrebării. Greaţă şi vărsături pstperatrii Datele prezentate în susţinerea efectului metclpramidei în greaţa şi vărsăturile din periada pstperatrie indică eficacitate similară cu cea a altr substanţe active autrizate pentru această indicaţie. Aprape tate datele sunt legate de administrarea intravenasă a metclpramidei şi, în majritatea studiilr evaluate, s-a utilizat dză de 10 mg. Greaţă şi vărsături asciate migrenelr Datele prezentate indică eficacitatea metclpramidei în tratamentul greţurilr şi vărsăturilr induse de migrena acută pe baza prprietăţilr sale antiemetice. În plus, datrită prprietăţilr ei prkinetice, metclpramida pate, de asemenea, să îndeplinească un rl imprtant atunci când este administrată în asciere cu analgezice. Datele privind administrarea dzelr par să indice că dzele individuale de metclpramidă mai mari de 10 mg nu duc la eficacitate crescută. Greaţă şi vărsături de alte cauze Datele prezentate sunt limitate şi au fst bţinute în cntexte diferite în care pt să apară simptmele de greaţă şi vărsături. Deşi este dificil să se ajungă la cncluzie privind eficacitatea abslută a metclpramidei în aceste cntexte individuale, atunci când datele sunt analizate împreună, indică un efect asupra greţurilr şi vărsăturilr de etilgii diferite. Tulburări de mtilitate gastrintestinală Evaluarea efectuată de Lee et al. furnizează imagine de ansamblu cmpletă a dvezilr privind eficacitatea în gastrpareza diabetică. Deşi s-a determinat că metclpramida amelirează simptmele prin glirea gastrică şi relaxarea stmacului în gastrpareza diabetică şi idipatică în tratamentul pe termen scurt cmparativ cu placeb, pe termen lung nu s-a bservat niciun beneficiu adecvat. Deseri, gastrpareza este tulburare crnică care necesită tratament pe termen lung, prin urmare nu se pate cnsidera că datele existente susţin utilizarea medicamentului în această indicaţie. Bală de reflux gastresfagian şi dispepsie Pe baza datelr prezentate, sunt puţine dvezi ale eficacităţii metclpramidei în tratamentul blii de reflux gastresfagian sau al dispepsiei şi datele existente nu cncrdă din punct de vedere al efectului medicamentului. În plus, studiile existente au cuprins un număr farte mic de pacienţi şi s-au cncentrat asupra unei periade scurte de tratament. S-a remarcat, de asemenea, existenţa altr medicamente bine stabilite dispnibile pentru această indicaţie, inclusiv inhibitri ai pmpei de prtni şi antagnişti ai receptrului H2, pentru care a fst clar demnstrat un raprt beneficiu-risc pzitiv pentru utilizarea acută şi crnică. Atât bala de reflux gastresfagian, cât şi dispepsia pt fi bli crnice şi, prin urmare, datele existente nu pt fi cnsiderate suficiente în susţinerea utilizării în aceste indicaţii. 39

5 Ca terapie adjuvantă în prcedurile chirurgicale şi radilgice Datele de susţinere a eficacităţii metclpramidei în această indicaţie sunt farte limitate, iar datele existente nu cncrdă. Studiile evaluate par să indice că metclpramida reduce timpul tranzitului gastric, însă aceasta nu a afectat periada necesară pentru finalizarea examinării. Pe baza unr astfel de date limitate şi cntradictrii, nu este psibil să se frmuleze cncluzie pzitivă privind eficacitatea metclpramidei în această indicaţie. Cpii şi adlescenţi Majritatea datelr privind eficacitatea prezentate pe parcursul prcedurii actuale fuseseră deja evaluate în timpul prcedurii anteriare de repartizare a sarcinilr în dmeniul pediatric, în temeiul articlului 45 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 şi datele ni nu au adăugat elemente ni relevante la evaluarea anteriară. Există dvezi suficiente privind eficacitatea metclpramidei în tratamentul greţurilr şi vărsăturilr pstperatrii la cpii şi adlescenţi. Pentru această indicaţie, dar frma intravenasă are relevanţă, în cnfrmitate cu rezultatul prcedurii în temeiul articlului 45 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006. În ceea ce priveşte GVIC cu instalare întârziată, cmitetul a fst de acrd cu evaluarea anteriară, şi anume că datele sunt limitate şi arată că metclpramida este inferiară faţă de antagniştii receptrului 5-HT 3. Cu tate acestea, cmitetul a ţinut cnt, de asemenea, de recmandările din British Natinal Frmulary fr children (BNFc - Farmacpeea britanică cu medicamente pentru cpii), care au fst validate pe baza dvezilr nu apărute, a ghidurilr de bune practici şi a recmandărilr din partea unei reţele de experţi în dmeniul clinic. În cnfrmitate cu BNFc, la pacienţii cu risc redus de vărsături, cntinuarea pretratamentului cu metclpramidă timp de până la 24 de re după chimiterapie este deseri eficace. În această indicaţie, prfilaxia este iniţiată, în general, cu un antagnist al receptrului 5-HT 3 administrat înainte de chimiterapie şi este urmată prin utilizarea metclpramidei (în general, sub frmă rală) prescrisă pentru periadă suplimentară de de re. Această alternativă terapeutică pate avea imprtanţă desebită datrită ascierii dintre utilizarea prelungită a antagniştilr receptrului 5-HT 3 şi efectele adverse cnstipaţie şi cefalee, care pt fi severe şi greu tlerate. Date fiind alternativele terapeutice limitate pentru cpii şi adlescenţi în acest cntext, pate fi acceptabil ca tratamentul pentru indicaţia de GVIC cu instalare întârziată să fie rezervat ca pţiune de tratament de linia a dua, în pfida lipsei datelr slide privind eficacitatea. Pentru această indicaţie specială la cpii şi adlescenţi, atât frma farmaceutică de uz parenteral, cât şi cea de uz ral, pt fi adecvate. Insuficienţă renală şi hepatică Insuficienţa renală în stadiu terminal se defineşte prin ClCr < 15 ml/min, prin urmare această limită trebuie inclusă în tate recmandările de dzare. La această categrie de pacienţi şi pe baza studiilr prezentate, s-a dvedit că clearance-ul metclpramidei este afectat în md semnificativ. Astfel, ar fi necesară reducere de 75 % a dzei. La pacienţii cu insuficienţă mderată până la severă (ClCr ml/min), este însă adecvată reducere de 50 % a dzei. Dvezile dispnibile din studiile de mică amplare cu dze unice sugerează că clearance-ul metclpramidei este redus substanţial la pacienţii cu cirză hepatică. Se pare că nu există date farmaccinetice privind dzele multiple şi nici date cmparative pentru diversele stadii de insuficienţă hepatică. În lipsă de astfel de date, nu pate fi frmulată nici recmandare specifică pentru stadiile mai reduse de insuficienţă hepatică. În cazul insuficienţei hepatice severe, recmandarea existentă de reducere a dzei cu 50% este adecvată. 40

6 Date privind siguranţa Metclpramida a fst asciată de mult timp cu un risc de reacţii adverse neurlgice grave, cum sunt simptmele extrapiramidale acute şi diskinezia tardivă ireversibilă. Din datele evaluate, rezultă că riscul de distnie acută creşte la utilizarea de dze mari şi este mai mare la cpii decât la adulţi. În urma administrării tratamentului de lungă durată, vârstnicii par să aibă un risc desebit de mare de diskinezie tardive care, în unele cazuri, pate fi ireversibilă. Administrarea dzelr pe cale intravenasă în blus lent timp de cel puţin 3 minute scade riscul tuturr reacţiilr distnice. De asemenea, la cpii există un număr semnificativ de cazuri raprtate de supradzaj. S-a bservat că majritatea cazurilr implică utilizarea frmelr farmaceutice lichide de uz ral cu cncentraţie ridicată, care sunt aprbate în prezent sub diferite frme farmaceutice (picături de uz ral, sluţie de uz ral, sirp) la cncentraţii farte diferite şi cu varietate de dispzitive de administrare. Acest aspect ridică prblemă legată de exactitatea şi reprductibilitatea dzei, în special în cazul frmelr farmaceutice cu cncentraţii mari, şi pate explica cel puţin parţial cauza care a stat la baza raprtărilr de supradzaj accidental la cpii şi adlescenţi. Este psibil să fie utilizare increctă accidentală a frmei farmaceutice lichide de uz ral cu cncentraţie ridicată, ceea ce duce la administrarea inadecvată a unr dze mai mari decât cele intenţinate. Dacă se iau însă măsuri de reducere la minim a riscurilr care să permită stabilirea cu exactitate a dzelr şi care să aibă în vedere riscul de supradzaj, frmele lichide de uz ral rămân alternativă imprtantă şi adecvată pentru cpii şi adlescenţi. Deşi au fst raprtate reacţii cardivasculare grave asciate cu metclpramida (asciate, în principal, cu administrarea pe cale intravenasă), nu a fst identificat niciun semnal semnificativ nu. Cmitetul a analizat prpunerea făcută de un titular al autrizaţiei de intrducere pe piaţă de a restricţina în md explicit administrarea pe cale intravenasă dar la utilizarea în lcurile în care sunt dispnibile echipamente de resuscitare; însă a precizat că majritatea unităţilr în care se administrează medicamente pe cale intravenasă dispun deja de astfel de echipamente. Studiile epidemilgice publicate care au fst efectuate în diverse ţări cu privire la siguranţa utilizării metclpramidei în timpul sarcinii au dvedit în md cnstant lipsa unei ascieri între expunerea la medicament în timpul sarcinii şi riscul de malfrmaţii cngenitale majre. Prin urmare, metclpramida pate fi utilizată în timpul sarcinii, dacă se justifică din punct de vedere clinic. Cu tate acestea, au fst identificate câteva cazuri de reacţii extrapiramidale la nu-născuţi expuşi la metclpramidă înainte de naştere. Prin urmare, riscul la nu-născuţi nu pate fi exclus şi trebuie evitată administrarea metclpramidei spre sfârşitul sarcinii. Metclpramida se excretă în laptele matern şi, deşi datele dispnibile nu ridică mtive de îngrijrare, efectele asupra sugarului alăptat nu pt fi excluse. Prin urmare, se recmandă să nu se utilizeze metclpramidă în timpul alăptării. Dvezile dispnibile în legătură cu plimrfismele CYP2D6, atunci când sunt analizate împreună cu datele privind interacţiunile cu inhibitrii de CYP2D6 sugerează că, deşi metablismul CYP2D4 nu este calea principală de metablizare pentru metclpramidă, este psibil ca inhibarea acestei căi datrită plimrfismelr sau interacţiunilr farmaccinetice cu alte medicamente să fie semnificativă clinic. Deşi semnificaţia clinică este incertă, pacienţii trebuie mnitrizaţi pentru a detecta apariţia de reacţii adverse. Măsuri de reducere la minim a riscurilr În urma evaluării datelr prezentate, CHMP cnsideră că, pe lângă mdificările din infrmaţiile referitare la prdus, care cuprind utilizarea dzei minime eficace şi limitarea duratei de tratament, sunt necesare următarele activităţi de reducere la minim a riscurilr în vederea utilizării sigure şi eficace a medicamentului: 41

7 limitarea cncentraţiei/dzei maxime la anumite frme farmaceutice pentru ca pacienţii să nu fie expuşi accidental la dze mai mari decât dza unică recmandată pentru prdus. frmele lichide de uz ral destinate utilizării la cpii trebuie administrate cu un dispzitiv adecvat de măsurare (de exemplu, seringă gradată pentru administrare rală) pentru a se asigura măsurarea cu exactitate a dzei şi pentru a evita supradzajul accidental. Cncluzie generală Există date limitate privind eficacitatea metclpramidei în diversele indicaţii terapeutice autrizate în Uniunea Eurpeană; cu tate acestea, atunci când sunt analizate împreună, acestea indică eficacitatea prdusului în cntrlul greţurilr şi vărsăturilr de etilgii diferite. Pentru majritatea indicaţiilr, există date clinice care evaluează eficacitatea dzei de 10 mg de trei ri pe zi. Deşi în unele cazuri este psibil să fie autrizate, în prezent, dze mai mari, cu excepţia GVIC cu instalare acută, datele existente nu indică în md evident că dzele mai mari determină eficacitate sprită. În plus, datele indică creştere a incidenţei reacţiilr adverse dată cu creşterea dzei. Prin urmare, pentru a reduce la minim riscul de reacţii adverse neurlgice grave, cum sunt simptmele extrapiramidale acute şi diskinezia tardivă ireversibilă, dza trebuie redusă la dza minimă eficace, care, la adulţi, se cnsideră a fi de 10 mg de trei ri pe zi. Adulţi Pentru indicaţiile terapeutice, cum ar fi GVIC cu instalare întârziată, prevenirea GVIR, prevenirea GVPO şi tratamentul simptmatic pentru greaţă şi vărsături, inclusiv greaţă şi vărsături induse de migrene, datele indică eficacitatea medicamentului la dze mici (de 10 mg, de trei ri pe zi), care reduc la minim riscul de reacţii adverse neurlgice grave. Prin urmare, cmitetul a cnsiderat că raprtul beneficiurisc pentru aceste indicaţii este pzitiv. În cazul indicaţiei de GVIC cu instalare acută, deşi există unele date care indică eficacitatea, aceasta necesită administrarea intravenasă a dzelr mari de metclpramidă care cmprtă riscuri mai mari nu dar de reacţii adverse neurlgice, ci şi cardivasculare (inclusiv stp cardiac). Din acest mtiv, cmitetul a cnsiderat că raprtul beneficiu-risc al metclpramidei pentru această indicaţie este negativ şi a recmandat eliminarea acesteia. Având în vedere dza nu recmandată, frmele farmaceutice de uz parenteral cu cncentraţie mai mare de 5 mg/ml aprbate în prezent în Uniunea Eurpeană (în special pentru cntrlul GVIC cu instalare acută) nu vr fi adecvate pentru a fi administrate la dza de 10 mg şi, prin urmare, se cnsideră că au un raprt beneficiu-risc negativ şi trebuie revcate. Referitr la indicaţiile privind tulburările de mtilitate gastrintestinală inclusiv gastrpareza şi bala de reflux gastresfagian şi dispepsia, cmitetul a precizat că acestea sunt, în esenţă, afecţiuni crnice pentru care este frecvent necesară utilizarea medicamentului pe termen lung. Nu există date prezentate în susţinerea eficacităţii metclpramidei pe durata de tratament specificată, însă există dvezi ale faptului că riscurile sus-menţinate cresc dată cu prelungirea tratamentului. Prin urmare, Cmitetul a cnsiderat că raprtul beneficiu-risc al metclpramidei pentru aceste indicaţii este negativ. Referitr la indicaţia terapie adjuvantă în prcedurile chirurgicale şi radilgice, există date de eficacitate farte limitate, iar datele existente nu cncrdă. Studiile evaluate par să indice că metclpramida reduce periada de tranzit gastric, însă aceasta nu s-a tradus într-un rezultat semnificativ clinic (timpul necesar pentru finalizarea examinării). În lipsa unui beneficiu stabilit şi ţinând cnt de prfilul de siguranţă al metclpramidei, cmitetul a cnsiderat că raprtul beneficiurisc al metclpramidei pentru această indicaţie este negativ. 42

8 Cpii Există infrmaţii farte limitate care să susţină eficacitatea metclpramidei la cpii şi adlescenţi, în majritatea indicaţiilr. Excepţie face indicaţia pentru tratamentul greţurilr şi vărsăturilr pstperatrii farte severe, a cărei menţinere a fst deja recmandată într- prcedură de repartizare a sarcinilr în temeiul articlului 45 din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006. Deşi a aprbat cncluziile evaluării anteriare, CHMP a remarcat, de asemenea, faptul că există tratamente alternative limitate dispnibile pentru cpii şi adlescenţi, în special în tratamentul GVIC cu instalare întârziată, care pate fi afecţiune cmplet invalidantă. Metclpramida a fst inclusă de mult timp în Farmacpeea britanică cu medicamente pentru cpii (BNFc - British Natinal Frmulary fr children), care a fst validată pe baza dvezilr nu apărute, a ghidului de bune practici şi a recmandărilr din partea unei reţele de experţi în dmeniul clinic. Prin urmare, cmitetul a cnsiderat că, pe baza experienţei îndelungate de utilizare şi pe baza necesităţii clinice a pţiunilr de tratament la cpii şi adlescenţi, raprtul beneficiu-risc al metclpramidei pentru prevenirea GVIC cu instalare întârziată la cpii şi adlescenţi pate fi cnsiderat pzitiv. Pentru această indicaţie şi pentru această categrie de pacienţi, se cnsideră că imprtanţă desebită are dispnibilitatea frmelr farmaceutice de uz ral. Cu tate acestea, datele de siguranţă par să indice că methemglbinemia apare aprape exclusiv la cpii şi că aceştia au şi un risc mai mare de reacţii adverse neurlgice grave. Prin urmare, utilizarea metclpramidei trebuie restricţinată dar la situaţiile în care tratamentele alternative nu au fst eficace sau nu pt fi administrate. Astfel, atât pentru tratamentul greţurilr şi vărsăturilr pstperatrii farte severe, cât şi pentru prevenirea GVIC cu instalare întârziată la cpii, utilizarea metclpramidei trebuie păstrată ca pţiune de tratament de linia a dua. Frme farmaceutice lichide de uz ral Majritatea cazurilr de supradzaj accidental au apărut la cpii şi implică utilizarea frmelr farmaceutice lichide de uz ral cu cncentraţii mari. Această situaţie se pate datra unei lipse de exactitate şi reprductibilitate a dzei, infrmaţiilr incerte privind mdul de dzare şi, prbabil, dificultăţilr de măsurare şi administrare a dzei crecte, mai ales în cazul frmelr farmaceutice cu cncentraţii mari şi cu dispzitive de măsurare validate necrespunzătr. Prin urmare, cmitetul a cnsiderat că reducerea cncentraţiei maxime a frmelr lichide de uz ral la 1 mg/ml, asigurarea prezentării instrucţiunilr clare în infrmaţiile referitare la prdus cu privire la dzele utilizate la cpii şi adlescenţi şi furnizarea acestr frme lichide de uz ral împreună cu un dispzitiv adecvat de măsurare, cum ar fi seringă gradată pentru administrare rală, reprezintă măsuri imprtante de reducere la minim a riscurilr. Supzitare Cmitetul a cnsemnat că, în prezent, în unele state membre este aprbată frmă farmaceutică de supzitare cu dza de 20 mg. După cum s-a menţinat anterir, nu există nici dvadă că dzele mai mari de 10 mg duc la eficacitate mai mare. Riscul de reacţii adverse neurlgice grave este însă crescut. Având în vedere recmandarea de stabilire a dzelr la 10 mg de trei ri pe zi şi faptul că această frmă farmaceutică nu permite ajustarea dzei, Cmitetul a cnsiderat că raprtul beneficiurisc al supzitarelr la dza de 20 mg este negativ. CHMP a aprbat un cmunicat, adică un Cmunicat adresat prfesiniştilr în dmeniul sănătăţii (DHPC), pentru a transmite rapid rezultatul acestei evaluări. În urma adptării avizului CHMP din iulie 2013, a fst primită cerere de reexaminare de la un titular al autrizaţiei de intrducere pe piaţă interesat de această prcedură. 43

9 Prcedura de reexaminare Titularul autrizaţiei de intrducere pe piaţă şi-a exprimat dezacrdul faţă de recmandarea CHMP de revcare a frmelr farmaceutice lichide de uz ral cu cncentraţie mai mare de 1 mg/ml. Titularul autrizaţiei de intrducere pe piaţă a cnsiderat că frmele lichide de uz ral cu cncentraţie mai mare de 1 mg/ml cntinuă să fie utile la pacienţii adulţi, în ceea ce priveşte dza (este necesar un număr mai mic de picături pentru a se bţine dza recmandată în cazul unei sluţii cu cncentraţie mai mare) şi uşurinţa de administrare, cmparativ cu medicamentul sub frmă de cmprimate. De asemenea, acţiunea medicamentului sub frmă de sluţie pate avea un debut mai rapid în cmparaţie cu acţiunea cmprimatelr, dearece cmprimatele trebuie întâi să se dizlve în tractul gastrintestinal. Cnsiderând că cncentraţie de 4 mg/ml este adecvată pentru adulţi, titularul autrizaţiei de intrducere pe piaţă a recunscut că, pentru cpii, această dză este prea mare şi, prin urmare, a prpus luarea de măsuri de evitare a riscului de supradzaj la cpii, inclusiv cntraindicarea la această categrie de pacienţi. Titularul autrizaţiei de intrducere pe piaţă nu a prezentat date care să susţină afirmaţiile de mai sus. În cadrul avizului din iulie 2013, CHMP a recmandat utilizarea dzei unice de 10 mg, administrată de maxim trei ri pe zi, în tate indicaţiile terapeutice la adulţi. Această pslgie se aplică în cazul tuturr frmelr rale şi nu depinde de greutatea crprală. În ceea ce priveşte ajustarea dzei la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, deşi este crect că frmele lichide de uz ral prezintă un avantaj faţă de frmele farmaceutice slide, administrarea unr cncentraţii mai mari (precum 4 mg/ml) nu au un avantaj suplimentar faţă de dza prpusă de 1 mg/ml. Reducerea recmandată a dzei cu 50% şi, respectiv, cu 75% în situaţiile de insuficienţă hepatică şi renală se pate realiza cu uşurinţă în privinţa frmelr farmaceutice lichide de 1 mg/ml. În avizul său din iulie 2013, CHMP a mai recmandat ca frmele farmaceutice lichide de uz ral să fie furnizate împreună cu un dispzitiv adecvat de măsurare, cum ar fi seringă gradată pentru administrare pe cale rală. Dacă un dispzitiv adecvat de măsurare este utilizat cnfrm recmandărilr, numărarea picăturilr nu va mai fi necesară. Utilizarea unui dispzitiv cum ar fi seringă gradată pentru administrare pe cale rală pate fi chiar mai cnvenabilă decât numărarea picăturilr şi asigură bţinerea dzelr crecte şi reprductibile în rice situaţie, inclusiv când dzele sunt reduse din mtive de insuficienţă renală sau hepatică. În cadrul mtivelr sale pentru reexaminare, titularul autrizaţiei de intrducere pe piaţă a mai argumentat că în cazul greţurilr, picăturile sunt înghiţite cu mai multă uşurinţă decât cmprimatele. Nu există date clinice dispnibile care să permită discuţie pe acest subiect. CHMP a cnsiderat că frmele farmaceutice cu cncentraţie de 1 mg/ml sunt adecvate pentru pacienţii care ar putea prefera utilizarea unei frme lichide de uz ral în lcul frmei farmaceutice slide. Există date limitate privind debutul acţiunii după administrarea frmelr lichide de uz ral cmparativ cu utilizarea cmprimatelr. Într-un studiu de biechivalenţă privind administrarea pe cale rală a cmprimatelr de metclpramidă cmparativ cu frma farmaceutică lichidă, s-a demnstrat că, pentru cele duă frme farmaceutice de uz ral, C max şi T max nu diferă semnificativ. Prin urmare, cmitetul a cnsiderat că dvezile dispnibile nu susţin ipteza cnfrm căreia frmele lichide de uz ral au un debut al acţiunii mai rapid decât cmprimatele. În mtivele prezentate, titularul autrizaţiei de intrducere pe piaţă a cnsiderat că cncentraţie de 4 mg/ml a sluţiilr lichide de uz ral este prea mare pentru cpii şi că există un risc de supradzaj la această categrie de pacienţi. În scpul reducerii la minim a riscului de supradzaj la cpii, titularul autrizaţiei de intrducere pe piaţă a prpus ca pe eticheta frmelr lichide de uz ral cu cncentraţie > 1 mg/ml să se intrducă frmularea pentru adulţi şi cntraindicaţie la categria de cpii şi adlescenţi. Cmitetul a luat act de această prpunere din partea titularului autrizaţiei de 44

10 intrducere pe piaţă, însă a luat în cnsiderare şi faptul că, deşi frmele lichide de uz ral cu cncentraţie mare nu sunt aprbate în md specific pentru administrarea la cpii şi adlescenţi, acestea sunt asciate cu riscuri la această categrie. Datele ulteriare intrducerii pe piaţă sugerează utilizarea increctă accidentală a acestr frme farmaceutice (picături de uz ral, sluţie de uz ral, sirp), aprbate pentru serie de cncentraţii şi furnizate cu serie dispzitive de administrare care ar putea duce la administrarea accidentală de dze mai mari decât cele intenţinate. În acest scenariu, în care utilizarea increctă accidentală are deja lc, este puţin prbabil ca includerea unei cntraindicaţii în infrmaţiile referitare la prdus împreună cu declaraţie pe etichetă să fie suficiente pentru a schimba biceiurile de administrare. În cncluzie, cmitetul a cnsiderat că frmele farmaceutice lichide de uz ral cu cncentraţie de 1 mg/ml sunt crespunzătare pentru tate situaţiile menţinate şi dispnibilitatea unr cncentraţii mai mari prezintă un risc de supradzaj la cpii şi adlescenţi, care este puţin prbabil să se rezlve prin mdificările prpuse ale infrmaţiilr referitare la prdus. Raprtul beneficiu-risc În cnsecinţă, cmitetul a cncluzinat că raprtul beneficiu-risc al medicamentelr care cnţin metclpramidă rămâne pzitiv, ţinând cnt de mdificările infrmaţiilr referitare la prdus şi de măsurile recmandate de reducere la minim a riscului. 45

11 Mtivele revcării/mdificării termenilr autrizaţiei de intrducere pe piaţă Întrucât Cmitetul a analizat prcedura în temeiul articlului 31 din Directiva 2001/83/CE pentru medicamentele care cnţin metclpramidă. Cmitetul a analizat tate datele prezentate în susţinerea eficacităţii şi siguranţei metclpramidei. Cmitetul a cnsiderat că metclpramida este asciată cu un risc de evenimente adverse grave, inclusiv evenimente adverse neurlgice, precum simptme extrapiramidale şi diskinezie tardivă ireversibilă. Riscurile sunt crescute la utilizarea de dze mari sau în timpul tratamentului pe termen lung şi, în special în ceea ce priveşte simptmele extrapiramidale, riscul este mai mare la cpii decât la adulţi. Cmitetul a cnsiderat că riscul de evenimente adverse neurlgice grave pate fi redus la minim prin utilizarea de dze mai mici de metclpramidă şi prin limitarea duratei de tratament. De asemenea, cmitetul a cnsiderat că riscul de supradzaj accidental şi de evenimente adverse asciate la cpii pate fi redus prin limitarea cncentraţiei maxime a frmelr farmaceutice lichide de uz ral. Cmitetul a bservat că datele dispnibile nu susţin eficacitatea semnificativă din punct de vedere clinic pentru indicaţiile care necesită utilizare pe termen lung ( tulburări de mtilitate gastrintestinală, inclusiv gastrpareză, bala de reflux gastresfagian şi dispepsie ) şi pentru indicaţia de terapie adjuvantă în prcedurile chirurgicale şi radilgice. De asemenea, cmitetul a bservat că datele care susţin indicaţia terapeutică de prevenire a greţurilr şi vărsăturilr induse de chimiterapie indică eficacitatea, însă este necesară utilizarea de dze mari. Având în vedere datele dispnibile şi sub rezerva mdificărilr infrmaţiilr referitare la prdus şi a punerii în aplicare a măsurilr de reducere la minim a riscurilr, cmitetul a cncluzinat că raprtul beneficiu-risc al medicamentelr care cnţin metclpramidă: este favrabil la adulţi pentru prevenirea greţurilr şi vărsăturilr cu instalare întârziată, induse de chimiterapie (administrare pe cale rală sau rectală) este favrabil la adulţi pentru prevenirea greţurilr şi vărsăturilr cu instalare întârziată, induse de raditerapie (administrare pe cale parenterală, rală sau rectală) este favrabil la adulţi pentru prevenirea greţurilr şi vărsăturilr pstperatrii (administrare dar pe cale parenterală) este favrabil la adulţi pentru tratamentul simptmatic al greţurilr şi vărsăturilr, inclusiv al greţurilr şi vărsăturilr induse de migrene (administrare pe cale parenterală) şi pentru tratamentul simptmatic al greţurilr şi vărsăturilr, inclusiv al greţurilr şi vărsăturilr induse de migrene acute. Metclpramida pate fi utilizată în asciere cu analgezice de uz ral pentru a îmbunătăţi absrbţia analgezicelr utilizate pentru tratamentul migrenelr acute (administrare pe cale rală) este favrabil la cpii cu vârsta între 1 şi 18 ani pentru prevenirea greţurilr şi vărsăturilr cu instalare întârziată, induse de chimiterapie, ca pţiune de tratament de linia a dua (administrare pe cale parenterală şi rală) este favrabil la cpii cu vârsta între 1 şi 18 ani pentru tratamentul greţurilr şi vărsăturilr pstperatrii farte severe, ca pţiune de tratament de linia a dua (administrare dar pe cale parenterală) Având în vedere datele dispnibile, cmitetul a cncluzinat, de asemenea, că raprtul beneficiu-risc al prduselr care cnţin metclpramidă: nu este favrabil la cpii cu vârsta sub 1 an pentru nici indicaţie. 46

12 nu este favrabil pentru prevenirea greţurilr şi vărsăturilr acute induse de chimiterapie nu este favrabil pentru tulburările de mtilitate gastrintestinale, inclusiv gastrpareză nu este favrabil pentru bala de reflux gastresfagian şi dispepsie nu este favrabil pentru frmele farmaceutice lichide de uz ral cu cncentraţie mai mare de 1 mg/ml nu este favrabil pentru frmele farmaceutice de uz parenteral cu cncentraţie mai mare de 5 mg/ml nu este favrabil pentru frmele farmaceutice de uz rectal cu dza de 20 mg Prin urmare, în cnfrmitate cu articlul 116 din Directiva 2001/83/CE, CHMP recmandă: Revcarea autrizaţiilr de intrducere pe piaţă pentru: frmele farmaceutice lichide de uz ral cu cncentraţie mai mare de 1 mg/ml frmele farmaceutice de uz parenteral cu cncentraţie mai mare de 5 mg/ml frmele farmaceutice de uz rectal cu dza de 20 mg Mdificarea termenilr autrizaţiei de intrducere pe piaţă pentru restul de medicamente care cnţin metclpramidă menţinate în Anexa I, pentru care punctele relevante din Rezumatul caracteristicilr prdusului şi prspectul sunt prezentate în Anexa III a avizului CHMP. Frmele farmaceutice lichide de uz ral vr fi furnizate cu un dispzitiv de măsurare adecvat, cum ar fi seringă gradată pentru administrare rală. În cnsecinţă, cmitetul a cncluzinat că raprtul beneficiu-risc al medicamentelr care cnţin metclpramidă rămâne pzitiv, ţinând cnt de mdificările infrmaţiilr referitare la prdus şi de măsurile recmandate de reducere la minim a riscurilr. 47